专利名称：多通道微针的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可以用于输送药物，例如用于经皮和/或皮内流体输送这样的药物的微针。
背景技术：
在生物医学应用中，通过人的角质层将少量液体输送到下层组织中或者也从下层组织采样流体变得重要。为此，开发出了微针。由于它们的小尺寸，它们可以被无痛地插入皮肤中并且使组织损伤小于常规皮下针。在经皮和/或皮内应用的领域中，微针具有变为优选药物输送装置的潜力。微针通常被分为两个主要类别实心或空心微针。实心微针原则上不允许诸如药物的物质的主动施予，而是使用针的涂层通过皮肤输送物质。在空心针的情况下，它们具有能够将物质引导通过皮肤的通道或腔。用于经皮和/或皮内应用的不同的空心异平面微针已在过去被描述。它们通常布置在二维阵列中以减小通过装置的流阻。阵列可以用晶片级加工获得。开口在针的顶部，该设计增加堵塞或取芯(coring)的风险。这样的针的例子例如在以下专利中公开US6，132，755和US6，334，856，上述专利的内容通过引用整体合并于本申请中。存在其它不同设计，例如具有在针的尖端开口的横向孔(例如参见D. V. McAllister 等人《Microfabricated needles for transdermal delivery ofmacromolecules and nanoparticles fabrication methods and transport studies)),Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, vol. 100，no. 24，13755-60 页，2003)或在侧面开口的横向孔，如TO02/17985或US2004/0267205和W003/015860中所公开，上述文献通过引用整体合并于本申请中。更具体地，对应于EP1416996的专利公报US2004/0267205和W003/015860 (全部通过引用整体合并于本申请中)公开了微针和制造所述微针的方法。根据这些公报，微针通常从支撑部件突出并且包括微针主体部分、在尖端区域中封闭腔的闭合尖端部分和延伸通过所述支撑部件并且进入所述突出针的圆柱形内腔。针主体部分具有与所述内腔连通的至少一个侧开口，并且针结构的外包络面在至少一个限定区域与针结构内的圆柱形内腔的包络面交叉，从而在所述主体中产生至少一个侧开口。这样的微针和其它已知微针具有用于药物通过的一个单独的内腔和用于自身药物施予的一个或多个开口。即使它们具有多个开口，它们仍然具有一个单独的供应腔。在例如由微粒或皮肤的部分引起的堵塞(考虑到这些针的尺寸，这是常见风险)的情况下，针于是变得无用。单孔也具有小直径，因此流阻高，或具有大直径，使针更易损坏。
具有多个腔的微刀在US2009/0093776A1中公开。然而它们未在它们的远端显示尖端，而显示的是刀。此外相关开口未设计用于(并且可能不用于)尖端。具有多个腔的微针在US2004/0164454A1中公开。然而它们的开口以堵塞风险很高的方式定向。
发明内容
所以本发明的目的是改善已知的微针并且克服已知的装置和方法的缺陷。更具体地，本发明的目的是提供在US2004/0164454中所公开类型的改进微针。本发明的另一个目的是提供具有更好的形状和更好的功能的微针。这些微针由于< I μ m的极尖锐的尖端而允许更好地穿刺到皮肤中。本发明的另一个目的是提供具有多个通道或腔(两个词语在以下描述中无区别地使用)的微针，其提供总体较小的流阻，同时更抗破裂并且由微粒或皮肤部分造成堵塞的风险更小。这些侧开口中的至少一个基本上垂直于腔轴线。
更确切地说，本发明涉及一种微针，所述微针包括圆锥形尖锐尖端和包含至少两个平行独立腔的长形主体，所述腔的每一个与所述长形主体的远侧开口连通；所述开口基本上在相对于它的腔主方向垂直的方向上定向并且其中所述腔的远侧顶端至少部分地由所述尖 而闭合。本发明的必要特征是在针中形成多个腔而不是单个腔，因此减小堵塞的风险。另外，如果一个腔被闭合或堵塞，则仍有至少另一个腔可以用于输送药物或其它产品。本发明的另一个优点是能够在相同的注射期间或顺序地通过不同的通道用相同的装置输送不同的药物。另一个优点在于相同的微针可以用于在一个通道(或多个通道)中输送药物并且同时用于通过另一个通道(或由多个通道)去除另一种流体。使用的例子是采样间质液供血糖测量，同时在另一个通道中施予胰岛素。在诊断领域中使用的另一个例子是在多个独立通道中采样间质液，其中在每一个通道中独立测量并且比较测量值或在不同时段在每个通道中顺序测量。另一个优点是具有一个根据所需的流阻产生可变尺寸通道的机会。在不同药物所需的可变输送速度的情况下，取决于所使用的每个通道，相同流体压力将导致可变输送速度。在流体输送和采样将根据注射部位需要不同流速的情况下，这将同样适用。例子将是在低间质液压力情况下，大通道将用于采样，并且在待输送药物的受控的较高压力或规定的较低流速情况下，小通道用于药物输送。如上所述，取决于针中的通道的数量，每个通道或通道的组合可以具有专门用途(注射和/或去除)。
图I示出了根据US2004/0267205或W003/015860的现有技术的针的例子；图2显示了本发明的工艺流程的剖视图；图3示出了本发明的实施例的剖视图；图4示出了根据US2004/0267205或W003/015860的现有技术的尖端和本发明的尖端之间的比较；图5和6示出了根据本发明的一组针的透视图；图7至9在剖视图中示出了多通道微针的不同配置；图10和11是根据本发明的微针的SEM图像；
图12和13示出了用于微针的容器的可能实施例。
具体实施例方式从本发明的实施例和附图的以下描述将更好地理解本发明。在图I中，如上所述，示出了根据现有技术(例如在US2004/0267205中)的微针I的例子。该微针包括用于输送药物的多个侧开口 3和一个单输送通道2。对于该现有技术设计的进一步描述，参考引用的专利公报，为了该目的，通过引用将该专利公报合并于本申请中在下面，我们提出并且论述用于异平面硅多通道微针的晶片级制造工艺(参见图2)。侧开口微针的制造是双侧工艺(前侧和后侧)并且基于蚀刻工艺。我们使用作为干法蚀刻的深度反应离子蚀刻(DRIE)和湿法蚀刻的组合以便获得微针的期望形状。我们开始于硅晶片，所述硅晶片具有足够的厚度以获得期望的微针高度。实现第一光刻以将基准对准标记构型到硅晶片中(图2a)。该第一步骤可以在前侧上或后侧上实现。它允许(一个或多个)前侧掩模和(一个或多个)后侧掩模之间的出色对准，原因是每个掩模与这些基准标记对准。将硬掩模(Si02或其它合适的材料)淀积在后侧上和前侧上(图2c)。该硬掩模必须足够厚以保证后侧硅深度蚀刻。使用第二光刻将通道形状孔构型到该硬掩模中(图2d)。在晶片的后侧中实现深度干法蚀刻(图2e)。该深度干法蚀刻在等离子蚀刻机(ICP、RIE或其它合适的设备)中获得并且由低温法或博世(Bosch)法获得。然后在后侧上淀积保护层(由湿式氧化产生的SiO2或其它合适的材料和方法)以保护后侧孔(图2f)。硬掩模(SiO2或其它合适的材料)淀积在前侧上并且厚度足以保证前侧硅的深度蚀刻。使用新的光刻将圆形构型到该硬掩模中(图2g)。该圆形由于基准标记优选地与后侧圆柱形对准。孔的直径必须一定小于前侧圆形的直径。微针的构型由连续的各向同性蚀刻和各向异性蚀刻获得(图2h-I)。我们需要至少三次各向同性蚀刻和2次各向异性蚀刻来获得这样的微针。在所有配置中，最后步骤是各向同性蚀刻(图21)。正好当掩模脱落时我们停止该工艺以便保证微针的极尖锐尖端。计算掩模的厚度以便在微针的制造结束时蚀刻该整个掩模。最后实现湿式氧化(图2m)，之后进行SiO2剥离(HF剥离)(图2n)。该最后步骤再次地改善微针的尖端并且改善微针的糙度。侧开口在该最后的各向同性蚀刻期间出现，但是它们也可能在先前的各向同性蚀刻期间出现。该工艺描述用于异平面硅多通道微针的晶片级制造工艺，但是该制造工艺也可应用于不同的异平面侧开口硅微针配置和/或尺寸。为了不同微针长度或横向尺寸，例如我们具有一个或多个微针，我们具有每个微针的一个或多个通道，则该制造工艺适用。图3示出了根据本发明的原理的微针4的实施例的轴向剖视图。微针4包含至少两个独立腔5、6，每个腔在针4的头部36终止于开口 7和8中。在本文中，“尖端31”或“尖锐尖端31”必须被理解为位于微针4的远端35的圆锥形部分并且“长形主体32”和头部36是优选圆柱的竖直元件，位于尖端31和基部17之间。在图4中，如上所述，示出了例如US2004/0267205中的根据现有技术的微针的尖端(图4a具有仅仅一个通道29和四个侧开口 )和本发明的尖端(图4b具有独立通道5、6)之间的比较。图5和6示出了根据本发明的原理制造的一组九个微针9的透视图。根据本发明的原理，这些微针均具有终止于靠近针的尖端的四个相应开口 10中的四个通道。图7至9在剖视图中示意性地示出了腔的不同可能配置。更具体地，图7显示了具有两个腔11的配置，图8显示了具有三个腔12的配置并且图9显示了具有 六个腔13的配置。图10和11是根据本发明的微针的阵列(图10)或单微针(图11)的SEM(扫描电子显微镜)图像。这是每个微针具有三个腔的例子。在图12和13中，每个图示出了用于微针的容器的可能实施例。在现有技术中，这样的容器典型地在分离和/或独立部件中被制造并且然后连接到微针。在本发明中，提出了直接地或部分地在微针的支座中形成容器，如图12和13中所示。更具体地，在图12中，以在部分剖视图中看到具有与腔16相连接的开口 15的微针14。该针的设计类似于先前的图中所示的其它针。该针14形成有基部17(如上述的先前实施例)并且所述基部17包括形成容器的一部分的凹槽18。还有附连到基部17的元件19。该元件由合适的材料(例如硼硅酸玻璃或任何其它合适的材料)制造，并且例如通过结合附连到基部17。该元件19也包括凹槽20，并且两个凹槽18和20 —起形成连接到腔16的容器。图12也示出了容器的入口 21，所述入口用于向所述容器填充药物或待使用的任何其它产品。图13示出了例如基于图12的例子的具有三个容器23、24和25的针22的实施例的透明透视图。也示出了容器23-25的三个入口 26、27和28。优选地，在该实施例中，根据本发明的原理每个容器连接到一个腔，该腔允许该设计输送高达三种不同的产品(即，药物)。当然，这仅仅是示例性实施例并且在本发明的范围内变型是可能的。尽管腔在图中被示出为在横截面上对称，但是它们当然可以不对称并且可以具有代表不同流阻的独立可变直径。例子可以是使用具有多个药物输送系统的微针的情况，其中每种药物需要不同的速度并且类似的压力或扩散特性可应用于连接到不同通道的多个药物的每一种。它们也可以具有不同于所示的形状并且每个针的腔的不同尺寸和数量也不限于这里所示的配置，即，至少两个或以上。而且，它们可以以对称或不对称方式围绕微针的纵轴线分布。例子可以是在糖尿病患者中的间质液采样和药物注射的情况下，通道可以在相反方向上放置以限制胰岛素输送和间质液采样之间的交叉作用。腔在横截面上的形状可以为圆形、三角形、多边形或任何其它合适的形状。侧开口总是垂直于腔的轴线。应当容易理解，具有一个单腔的现有技术的设计仅仅允许产生一个单独的注射部位。使用本发明，能够产生多个独立注射部位(每个腔一个)。如先前所述，这能够注射不同产品，即药物(每个腔一种)，而且在一个腔中注射一种产品并且通过另一个腔回流另一种产品(例如通过抽吸)，同时限制两种流体之间的相互作用。当使用所有腔输送相同产品(例如药物)时，能够获得比先前用单腔可能获得的情况更好的围绕微针的均匀性。而且，通过使用一个以上的腔输送相同产品，总流阻减小并且在相同的持续时间期间可以注射较大量的产品，因此改善了微针的流量，同时增加了微针的总体抗破裂性。在一个实施例中，当所有腔用于输送流体或其它等效产品时，每个腔可以连接到不同容器。可以计算腔的尺寸和设计以便具有不同的流阻，导致不同的流速。在实施例中，根据本发明的微针用于输送来自贴片容器的至少两种药物。 在实施例中，微针用于将至少一种药物输送到皮肤内部(例如胰岛素)并且从皮肤采样至少一种物质(例如来自间质液的胰岛素)。根据本发明的优选实施例在于在针中存在圆柱。该圆柱是可见的并且在图I和
5-7中被标示为30。可以理解该圆柱典型地存在于针4的中心区域中(例如它轴向地延伸)并且由腔/通道围绕。该圆柱(其在现有技术中不存在)的优点在于它增强针而不改变针的尺寸并且增加它的抗破裂性。显然本申请中所述的所有实施例是非限定性的示例性例子并且在本发明的范围内它们的变型是可能的。
权利要求
1.一种微针(4)，其包括尖锐尖端(31)、包含至少两个平行独立腔(5、6)的头部(36)和长形主体(32)，所述腔(5、6)的每一个与所述头部(36)的远侧开口(7、8)连通；所述开口(7、8)基本上在相对于它的腔(5、6)的主方向垂直的方向上定向并且其中所述腔(5、6)的远侧顶端(33、34)在所述微针的所述头部(36)中。
2.根据权利要求I所述的微针(4)，其中每个腔(5、6)连接到不同容器(23-25)。
3.根据前述权利要求之一所述的微针(4)，其中所述尖端(31)具有小于Ium的直径。
4.根据前述权利要求之一所述的微针(4)，其中所述长形主体(32)和所述头部(36)具有外部圆形横截面。
5.根据前述权利要求I至3之一所述的微针(4)，其中所述长形主体(32)和所述头部(36)具有外部多边形横截面。
6.根据前述权利要求之一所述的微针(4)，其中所述微针(4)的所述头部(36)具有比所述长形主体(32)的外部横截面小的外部横截面。
7.根据前述权利要求之一所述的微针(4)，其属于异平面硅型并且包括基部(17)。
8.一种根据前述权利要求之一所述的微针(4)的组，所述组固定在相同衬底上。
9.一种如前述权利要求之一所述的多通道微针，通过包括一次各向同性蚀刻并且包括一次各向异性蚀刻的工艺获得。
10.根据权利要求9所述的多通道微针，其中所述工艺包括三次各向同性蚀刻和两次各向异性蚀刻。
11.一种用于制造如前述权利要求I至8之一所述的多通道微针的工艺，包括三次各向同性蚀刻和两次各向异性蚀刻。
12.一种根据权利要求11所述的工艺，其中最后步骤是各向同性蚀刻。
全文摘要
一种微针(4)，其包括尖锐尖端(31)、包含至少两个平行独立腔(5、6)的头部(36)和长形主体(32)，所述腔(5、6)的每一个与所述头部(36)的远侧开口(7、8)连通；所述开口(7、8)基本上在相对于它的腔(5、6)的主方向垂直的方向上定向并且其中所述腔(5、6)的远侧顶端(33、34)在所述微针的所述头部(36)中。
文档编号B81C1/00GK102625721SQ201080031706
公开日2012年8月1日 申请日期2010年5月19日 优先权日2009年7月15日
发明者弗朗索瓦·卡尼翰, 阿斯特丽德·卡赫迈勒 申请人:生物技术公司