专利名称：制备5－氨基水杨酸的方法
技术领域：
本发明涉及通过将磺苯基偶氮苯酚衍生物直接电化学还原而制备对氨基苯酚类，特别是5-氨基水杨酸的新方法。所述方法优选在低温下进行并优选采用特殊的电极。
对氨基苯酚类在技术上是很重要的化合物，特别是下式的5-氨基水杨酸(5-ASA) 具有许多应用，例如，在电子照相术中，用于制备色料和颜料；尤其是在最近，还作为用于治疗多种疾病的药物中的活性物质。长期以来已知多种不同的制备这些化合物特别是5-ASA的方法。
在技术上特别重要的是通过还原下式的水杨酸的5-偶氮芳族衍生物来制备5-ASA EP-A-0 253 788描述了基本上以下列方法制备5-ASA 由此，水杨酸首先与对氨基苯磺酸的重氮盐反应，然后5-(对-磺苯基偶氮)水杨酸通过催化氢化而转化为5-ASA。氢化是在超过50℃的升高的温度下用氢气在催化剂上完成的。
在该反应中，必须利用氢气这一点是最大的缺点。尽管用氢气进行氢化在工业规模上是可能的，这种方法并不理想，因为存在爆炸的危险，并需要采取广泛安全措施，其使得该方法更为昂贵。此外，出于经济方面的原因，在升高的温度下操作是不可取的。而且，氢化过程中的终产物的杂质含量相对较高并且需要更多费用进行纯化。
例如，WO 86/03194描述了用于制备各种对氨基苯酚类及5-ASA的电化学方法。当阐述5-ASA的生产时，该方法基本上根据以下反应方案进行 该方法必须在超过50℃的温度下进行，并且优选的温度范围为70-100℃。
WO 86/03194的方法的缺陷在于被认为对健康有害的苯胺以与对氨基苯酚相同的比例形成。特别是当目标化合物旨在用于医药用途时，形成的苯胺必须被分离出去，其程度达到严格的法定限值。这难于实现并且花费很高。另外，该方法必须在明显超过50℃的温度下进行，出于费用的原因也是不理想的。此外，从该公开出版物的实施例显而易见，该电化学反应是不完全的，并且该电化学反应之后通过加入连二亚硫酸钠来完成反应。连二亚硫酸钠的加入量太高而不能如该公开出版物中所述仅仅作用于使反应脱色。而显而易见的是该添加的另一个原因是通过用连二亚硫酸钠进行化学还原而完成未完全进行的电化学还原。
因此，本发明的目的是提供用于制备对氨基苯酚类特别是5-ASA的方法，所述方法没有现有技术的缺点，并且通过该方法可以有利地价格低廉地制备例如5-ASA。特别是，该反应还将在低温下进行，因为这会减少副产物的形成。
该目的通过权利要求的主题实现。
本发明基于以下惊人的发现，即以下通式的磺酸酯类 其中R1可以是氢、C1-C6烷基、羟基、磺酰基或氨基，或卤原子；残基R2可以是OR5或NHR5，其中R5可以代表氢或C1-C4烷基；而各个R1残基可以相同或不同；残基R3和R4独立地代表氢原子、C1-C4烷基、卤原子、COOH基团、SO3H基团或NO2基团；或者它们的盐，特别是它们的碱金属盐，可以以特别有利的方式被电化学还原，该过程可以在低于50℃的温度下进行。与在WO 86/03194方法中获得的苯胺产物相比，作为副产物获得的磺胺产物未被列为有毒，并且其中某些甚至作为抗菌剂在治疗中应用。因此，在根据本发明的方法中，取决于期望的应用，不需要将副产物分离至当形成苯胺时所需的如此高程度。但是，通常可以说所形成的产物不含苯胺。
根据本发明，在制备式I的化合物的电化学方法中 优选使用式II的化合物，其中至少3个残基R1代表氢原子。最优选所有4个残基R1均代表氢原子。还优选式II的化合物，其中SO2R2基团相对于偶氮基团处于对位。还特别优选残基R2代表OH基团。由此，特别优选的化合物中，所有的残基R1均代表氢原子，并且残基-SO2R2为-SO3H基团相对于偶氮基团处于对位。
还特别优选的化合物中，残基R3代表氢原子。还优选的化合物中，残基R4代表COOH基团，其依次优选相对于OH基团处于邻位。还优选这些化合物的盐。
由此，作为最优选的式II的化合物，在本发明的方法中采用下式的化合物或其盐。 式II的起始化合物可以通过本身已知的方法制备，原则上如在EP-A-0 253 788中所述。对于制备上述特别优选的式II的化合物，起始化合物为对氨基苯磺酸，而对于制备其它式II的化合物，采用对氨基苯磺酸的相应衍生物或相应的对氨基苯酚类。
式II化合物的电化学反应可以以本身已知的方式进行。优选该电化学反应如EP-A-618 312所述在装置中进行并使用电极，该文献在此引作参考。还特别优选该电化学反应如EP-A-778 360所述在装置中进行并使用电极，该文献在此引作参考。除非明确指出，在本说明书中，优选如EP-A-618 312和EP-A-778 360中所述的装置和操作条件将式II化合物电化学还原成式I化合物。
式II化合物的电化学还原优选在溶液中，特别是在水溶液中进行。优选该溶液的pH值应该大于8，更优选大于9。在如此强碱性溶液中，式II化合物将以离子化形式存在，从而当然也可以直接使用相应的盐，特别是碱金属盐，而不是游离酸。用于进行电化学还原的溶液的pH值优选通过加入碱金属氢氧化物来调节。可选择地，也可以使用给出碱性反应的其它化合物。
特别优选通过使用三维阴极，特别是三维碳阴极，来进行本发明的电化学还原，所述电极具有一个金属收集器。这种阴极在EP-A-618312和EP-A-778 360中有述，并且也可购得。三维电极是一种多孔电极，其结构例如类似于玻璃棉或金属网，因此具有大的活性表面积。
通过使用这种阴极，由于表面积大，真实的电流密度可以保持在低水平，并且对于该电化学反应达到高的电流效率。尽管化学还原剂如连二亚硫酸钠仍优选在反应末加入用于脱色，其量与从WO 86/03194所知的方法相比可以显著减少，因为不再需要通过用连二亚硫酸钠进行化学还原而完成反应。
使用本发明优选的三维阴极，还可以在整个电解期间维持恒定的电流密度。
在本发明的电化学方法中，可以使用常规的场分隔膜(fieldseparator membrane)。更优选地，所述分隔膜是阴离子交换剂，其优选被全氟化。这种场分隔膜可购得。可再次参考EP-A-618 312和EP-A-778 360中公开的场分隔膜。
可以使用的阳极没有特别限制，但应该使用甚至在高pH值也能发挥满意作用的阳极。镍阳极可以作为这些阳极的例子。可再次参考EP-A-618 312和EP-A-778 360中公开的阳极。
根据本发明，电流密度优选在500至2500A/m2之间，并优选在整个反应期间是恒定的。至于其余的，可再次参考EP-A-618 312和EP-A-778 360中公开的电流密度。
本发明方法的一个本质优点是电化学还原可以在低温下进行。WO86/03194的方法必需要求超过50℃的温度，在实践中甚至必需高于70℃，而本发明的方法优选在低于50℃的温度下进行，更优选在40℃或以下的温度，特别是30℃或以下。
反应时间取决于电化学过程的各参数。本领域的技术人员用常规方法可以容易地确定反应结束，所述方法如HPLC。电化学还原完成后，可以用现有技术中已知的常规化学方法分离所得到的式I化合物。
以下实施例举例说明本发明。
实施例1通过电化学还原5-(对-磺苯基偶氮)-水杨酸制备5-ASA 将230kg 5-(对磺苯基偶氮)-水杨酸(其可以按照“GrundlegendeOperationen der Farbenchemie，8，第5版，Vienna 1983，150-151页”制备)和85kg氢氧化钠溶于1500l水中。将该溶液充入与电化学反应器(“REIM 330 of I.D.Electroquimica S.L.，Alicante，Spain)接触的容器中。该溶液可以以恒定速率通过电化学反应器并代表阴极液。
该反应器基本上由市售的具有高特定表面积并含有铅收集器的三维碳阴极组成。不考虑该具体实施例的其它参数，带金属收集器的碳阴极是本发明最优选的阴极。作为金属，可以使用铅，如本实施例，但也可以使用铜、钢或不锈钢。作为阳极，使用可以在pH值为12时采用的阳极，例如可从PERMELEC购得的名为DSA-O2的阳极。该电化学反应器还含有场分隔膜，其工作区域为4m2。该场分隔膜是阳离子的并具有选择性。购自Dupont其名为NFION 450的场分隔膜可以作为一个示例。
作为阳极液，使用900l氢氧化钠溶液，其pH值在10到11之间。将该氢氧化钠溶液引入与电化学反应器相连的容器中。
在整个过程中通过有控制地添加50％氢氧化钠溶液使阳极液的pH值保持恒定在10-11之间。
在整个过程中，确保25℃-40℃的温度。使阴极液和阳极液以5000升/小时的速率通过电化学反应器。激活电源，平均电流密度为1500A/m2。该过程进行14小时。循环了4.4F/mol起始化合物的总电荷，其相当于110％的理论化学计量电荷。
转化14小时后，溶液的颜色明显改变了，其指示转化完成。切断电源，并将溶液转移至常规反应器中，加入32％盐酸水溶液至pH值为3-5；5-ASA沉淀并将其滤出。干燥后，获得90kg纯度大于96％(根据HPLC)的5-ASA。该5-ASA不含苯胺。
阳极液可用于另一轮转化。
权利要求
1.制备式I的对氨基苯酚类的方法， 其中残基R3和R4独立地代表氢原子、C1-C4烷基、卤原子、COOH基团、SO3H基团或NO2基团；该方法通过电化学反应进行，其特征在于式II的化合物或其盐用作所述电化学反应的起始化合物 其中R1可以是氢、C1-C6烷基、羟基、磺酰基或氨基，或卤原子；残基R2可以是OR5或NHR5，其中R5可以代表氢或C1-C4烷基；而各个R1残基可以相同或不同；并且残基R3和R4如上所定义。
2.权利要求1的方法，其特征在于该方法在低于50℃的温度下进行。
3.前述权利要求之一的方法，其特征在于该方法在7或以上，优选9或以上的pH值下进行。
4.前述权利要求之一的方法，其特征在于式II化合物中所有的残基R1均代表氢原子。
5.前述权利要求之一的方法，其特征在于式II化合物中的残基-SO2R2代表相对于偶氮基团处于对位的-SO3H基团。
6.前述权利要求之一的方法，其特征在于式II化合物中和式I化合物中的残基R3代表相对于羟基处于邻位的COOH基团。
7.权利要求6的方法，其特征在于式I的化合物是5-氨基水杨酸 而式II的化合物是以下化合物 或其盐。
8.前述权利要求之一的方法，其特征在于该方法在40℃或以下，优选30℃或以下的温度下进行。
9.前述权利要求之一的方法，其特征在于在所述电化学方法中使用三维阴极。
10.权利要求9的方法，其特征在于所述三维阴极是碳阴极，其包含金属收集器，优选包含铅收集器。
全文摘要
本发明涉及用于电化学制备对氨基苯酚类，特别是5－氨基水杨酸的新方法。该方法可以在低于50℃的低温下进行。
文档编号C25B3/04GK1436165SQ01811119
公开日2003年8月13日 申请日期2001年6月12日 优先权日2000年6月15日
发明者G·桑切斯－卡努 申请人:诺沃恩Ip控股公司