一种以D2O为氘源电催化高效制备氘代哌嗪的方法

本发明涉及氘代哌嗪合成，特别是涉及一种以d2o为氘源电催化高效制备氘代哌嗪的方法。

背景技术：

1、氘(d)是氢(h)的稳定同位素，并且其在自然界的丰度尚可(0.0156％)。c-d键相比于c-h键更加稳定(c-d键的键能为341.4kj/mol，c-h键的键能为338kj/mol)，因此，当h被d替换后，化合物的稳定性会发生很大的变化。在最近的药物化学研究中，用氘原子部分或者全部替换氢原子是一条改善药性的新途径，当h被d替换后，可以在不改变药物的分子性状、大小等生物物理学性质以及与靶标的结合能力的同时延长药物的半衰期、抑制毒性代谢产物生成。2017年，美国食品药品监督管理局(fda)批准了世界上首个氘代药物—氘代丁苯那嗪上市，通过将氘原子整合到药物分子中的特定位置，延长了药物的半衰期并减少用药剂量和给药频率，更加有效地治疗亨丁顿舞蹈症。

2、哌嗪类化合物是药物合成的重要砌块，目前已有150余个含哌嗪骨架的药物获批准上市，因此合成氘代哌嗪对于药物开发及改善药物活性具有非常重要的意义。以下列出部分含哌嗪骨架的药物结构：

3、(1)imatinib，第一例靶向药物，适应症为慢性粒细胞白血病，其结构式如下所示：

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5、(2)abemaciclib，适应症为乳腺癌，其结构式如下所示：

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7、(3)ponatinib，适应症为急性白血病，其结构式如下所示：

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9、(4)olanzapine，适应症为抑郁症，其结构式如下所示：

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11、(5)delavirdine mesylate，适应症为艾滋病，其结构式如下所示：

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13、目前，合成氘代哌嗪类药物的方法主要是c-h/c-d交换：

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15、在高温条件下对哌嗪进行h/d交换是制备氘代哌嗪的一种普遍策略。该方法通常使用不可回收且昂贵的有机氘代试剂(氘代甲醇或氘代二甲基亚砜)作为氘源，且在高温高压的条件下进行，不仅氘代率较低，而且提高了经济成本、存在安全隐患等问题，极大地限制了此方法的应用。

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17、研究人员为了改善氘代哌嗪的经济效益，开发了以重水为氘源进行h/d交换制备氘代哌嗪的方法，但此类方法合成路线复杂、反应原料受限、反应过程高温，存在安全隐患且最终产物收率较低。因此，急需开发一种新的温和、高效的氘代哌嗪骨架的合成方法。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种以d2o为氘源电催化高效制备氘代哌嗪的方法，室温条件下，在较宽的电位范围内，实现氘代哌嗪的高效、高选择性合成，且该方法以价格便宜的氘水为氘源，采用非贵金属基锰钴合金为催化剂，反应条件温和，无需高温高压，操作简单，催化剂可重复使用，为氘代哌嗪的合成提供了一种绿色、安全、高效的方法。

2、为了解决上述的技术问题，本发明所采用的技术方案是：

3、一种以d2o为氘源电催化高效制备氘代哌嗪的方法，以负载在泡沫镍上的双金属合金纳米针尖电极为工作电极，在标准三电极的双室电解体系中，以氘水为氘源，加入电解质，通过恒电位电解法催化还原吡嗪得到氘代哌嗪；

4、具体操作为：

5、(1)在空气氛围下，以负载在泡沫镍上的双金属合金纳米针尖电极为工作电极，hg/hgo为参比电极，碳棒为对电极，h型双室标准三电极电解池为容器，阴极室和阳极室之间用质子交换膜隔开，质子交换膜隔为nafiontm 117。

6、(2)向阴极电解室中加入电解质、氘水和吡嗪，向阳极电解室加入电解质和氘水。阴极电解室中放入磁子搅拌，目的是保障反应底物与电极充分接触。

7、(3)利用步骤(1)的电极在步骤(2)的电解室中，通过恒电位电解法发生电催化反应得到含有氘代哌嗪的反应液；其收率高达95％，法拉第效率高达80％。

8、(4)向步骤(3)中得到的阴极室反应液中加入氯化氢-二氧六环溶液酸化溶液，用水和乙醇重结晶1～2次得到氘代哌嗪盐酸盐。

9、本发明中利用负载在泡沫镍上的双金属合金纳米针尖电极，在标准三电极的双室电解体系中，以氘水为氘源，加入电解质，通过恒电位电解法催化还原吡嗪中的三个双键，使吡嗪转化为氘代哌嗪。

10、进一步地，所述双金属合金为锰钴合金；

11、进一步地，所述锰钴合金中，金属锰和钴的比值为1:2。

12、所制备的负载在泡沫镍上的纳米针尖电极材料首先筛选了镍、铜、铂、钴、钯、钌、铑几种金属单质，优选钴；进一步，筛选出锰钴合金对于本发明的电催化反应效果更优，且以金属锰和钴的比值为1:2时效果最优。

13、进一步地，电解质为碱和/或碱盐；电解质为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或多种；

14、更进一步地，电解质为碳酸钾。

15、进一步地，电解质的浓度为0.1～1.5mol/l。

16、进一步地，所述恒电位电解法的电压值为-1.2～-1.5v vs.hg/hgo。

17、进一步地，电催化反应的反应温度为15～30℃，反应时间为1～3h；

18、进一步地，反应温度为20～25℃，反应时间为1.5h。

19、进一步地，所述工作电极为mnco2 nts/nf电极。

20、进一步地，所述mnco2 nts/nf电极的制备方法包括以下内容：

21、(1)清洗泡沫镍，除去表面杂质；

22、(2)将步骤1)中的泡沫镍放入含有co(no3)2、mncl2、氟化铵和尿素的混合溶液的高压反应釜中，在100～140℃的条件下反应4～8h，冷却后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥；

23、(3)将干燥完成后的材料在氩气氛围中，200～400℃煅烧2～4h小时，冷却至室温后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥，制得mnco2o4/nf；

24、(4)将负载在泡沫镍上的钴酸锰(mnco2o4/nf)在氢气氛围中，400～500℃还原2～4h，冷却至室温后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥，即得mnco2 nts/nf电极。

25、进一步地，所述混合溶液中，co(no3)2、mncl2、氟化铵和尿素的摩尔比值为1:0.4～0.6:2～4:5～7。

26、进一步地，所述混合溶液中，co(no3)2、mncl2、氟化铵和尿素的摩尔比值为1:0.5:3:6。

27、氢气还原mnco2o4/nf制备负载在泡沫镍上的mnco合金纳米针尖(mnco2nts/nf)的方法，按以下步骤进行：将负载在泡沫镍上的钴酸锰(mnco2o4/nf)在氢气氛围中，450℃还原3h，冷却至室温后，用乙醇和去离子水冲洗干净，干燥，制得mnco2 nts/nf电极。

28、本发明以泡沫镍为负载，将泡沫镍置于装有co(no3)2、mncl2、氟化铵和尿素的混合溶液的高压反应釜中，120℃反应6小时后，干燥后高温煅烧，制得mnco2o4/nf电极，利用氢气还原mnco2o4，制得mnco2 nts/nf纳米针尖电极，即本发明的锰钴合金工作电极。本发明锰钴合金电极的制备方法与本发明对比例1中的以碳纸为负载的fe nps/cp纳米颗粒电极的制备方法完全不同，且以碳纸为负载的fe nps/cp纳米颗粒为工作电极在吡嗪电催化还原制备氘代哌嗪的反应中，选择性较差，反应收率低。与本发明的锰钴合金纳米针尖电极相比，本发明的锰钴合金电极对于电催化反应制备氘代哌嗪氘代选择性更高，反应收率更高，氘代率可达49％，法拉第效率可达80％，且对合成反应的析氘副反应有抑制作用。

29、d2o：氘水；

30、h/d：氢/氘；

31、hg/hgo：汞/氧化汞；

32、co(no3)2：硝酸钴；

33、mncl2：氯化锰。

34、本发明的有益效果是：

35、1.本发明首次实现了室温条件下电催化还原吡嗪制备氘代哌嗪，在较宽的电位内，实现了氘代哌嗪的高效、高选择性合成，在电位为-1.2～-1.5v范围内，反应收率可达95％，法拉第效率可达80％。

36、2.本发明以非贵金属基锰钴合金作为催化剂，廉价的氘水为氘源，无需高温高压，反应条件温和，操作简便，催化剂易回收，有效避免了其他合成方法中存在的过程复杂、安全性差，反应原料受限等问题。