专利名称：一种治疗痤疮湿疹的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和质量控制方法，特别涉及一种治疗痤疮湿疹的药物组合物及其制备方法和质量控制方法。
背景技术：
寻常痤疮(AcneVulgaris)是青春期常见的一种毛囊、皮脂腺慢性炎症性皮肤病，好发于面部，有粉刺、丘疹、脓胞、结节、囊肿及瘢痕等多种损害，并常伴有皮脂溢出，俗称“青春豆”、“暗疮”、“粉刺”等。本病于青春期开始发病，多见于15～30岁的青年男女，中医称“痤”、“粉刺”、“肺风粉刺”，本病发生率较高，病程缠绵，往往此伏彼起，新疮不断继发，有的可迁延数年，是临床疑难病之一，而且可遗留黑褐色的色素沉着斑点和瘢痕，常影响美观。
发明内容
本发明目的在于提供一种治疗痤疮湿疹的中药复方制剂及其制备方法，本发明另一目的在于提供该中药组合物制剂的质量控制方法及用途。本发明目的是通过如下技术方案实现本发明是通过如下十二味原料组成金银花40-60重量份 蒲公英40-60重量份川木通180-220重量份地 黄120-160重量份黄 芩120-160重量份玄 参80-120重量份黄 柏40-60重量份 大 黄80-120重量份猪胆汁10-20重量份 珍珠层粉2-5重量份羚羊角粉0.5-2重量份水牛角浓缩粉8-12重量份上述十二味原料药的最佳配比如下金银花50重量份 蒲公英50重量份 川木通200重量份地 黄150重量份 黄 芩150重量份玄 参100重量份黄 柏50重量份 大黄(酒炒)100重量份猪胆汁15重量份珍珠层粉 3重量份羚羊角粉 1重量份水牛角浓缩粉 10重量份还可以在上述原料药中加入如下三味原料药当归尾 40-60重量份北沙参 40-60重量份赤 芍 40-60重量份还可加入的三味原料药的最佳配比为当归尾 50重量份北沙参 50重量份赤 芍 50重量份上述组合物可以制成片剂、软胶囊剂、胶囊剂、缓释剂、颗粒剂、滴丸剂、口服液体制剂或冻干粉针剂。
本发明十二味原料药的具体制备工艺如下取金银花、蒲公英、川木通、地黄、2/3重量份的黄芩、玄参、黄柏、大黄加总药物组合物重量8-12倍的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将剩余1/3重量份的黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀；加常规辅料制粒或装胶囊。
本发明十五味原料药的具体制备工艺如下取金银花、蒲公英、川木通、当归尾、地黄、2/3重量份的黄芩、玄参、黄柏、大黄加总药物组合物重量8-12倍的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将北沙参、赤芍和剩余1/3重量份的黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀．加常规辅料制粒或装胶囊。
本发明的质量控制方法包括如下鉴别方法和/或含量测定方法鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂，置显微镜下观察纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细；草酸钙簇晶直径7～38μm；分泌道内含黄棕色物，多破碎，呈团块状；不规则碎块无色，半透明，有时可见细密波状纹理；B、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂日服用剂量的5/9，加甲醇20-40ml超声处理10-20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15-25ml使溶解，用盐酸调节pH值为1～2，加醋酸乙酯提取1-3次，每次20-40ml，合并醋酸乙酷液，用水10-20ml洗涤，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以5-8∶2-4∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预平衡20-40分钟，展开，取出，晾干，喷以1-3％三氯化铁乙醇溶液、供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C、取大黄对照药材0.1g，加甲醇15-25ml浸渍0.5-1.5小时，滤过，取滤液3-7ml，蒸干，残渣加水8-12ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热20-40分钟，立即冷却，加乙醚提取1-3次，每次15-25ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；另取大黄素对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别B项下的供试品溶液与上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以5-7∶2∶0.1的正己烷一醋酸乙脂一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光主斑点在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色；D、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的日服用剂量的5/9，加甲醇20-40ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液蒸干．残渣加水15-25ml使溶解，用水饱和的正丁醇20-40ml提取，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加中性氧化铝1g，在水浴上拌匀，干燥，加在100～200目的中性氧化铝柱上，以乙醇40-60ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6-8∶1∶2的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；E、取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，参照C项制备供试品和对照品，吸取供试品溶液与对照品溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以38-43∶5∶9-12∶0.2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。质量控制方法中的含量测定方法如下色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以40-45∶55-60∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算不低于2000；对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的内容物，研细，取0.2-0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60-80％乙醇45-55ml，称定重量，超声处理20-40分钟，放冷，再称定重量，用60-80％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取滤液5ml，至10ml量瓶中，加60-80％乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的按日服用剂量计，含黄芩以黄芩苷C21H18O11不得少于54mg。
本发明制剂，包括胶囊剂或颗粒剂等剂型，每日服用量相当于原生药量8.646-14.148g。
本药物组合物重用黄芩、大黄、川木通为君药；辅以金银花、蒲公英、玄参、黄柏、猪胆汁清热解毒，地黄、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉清热凉血为臣药；组合物中还可以佐以当归尾、赤芍活血通脉，北沙参护胃阴，以防大队苦寒药物伤胃阴。诸药合用，共呈清化湿热，清热解毒，凉血通脉之剂，对于湿疹“湿热证”、痤疮“湿热证”、皮炎“湿热证”用之皆宜。辨证要点是凡具备胃肠实热(见便秘尿赤等症)、血热(皮损处红、肿、痛，舌质红、脉数等见症)者，均属适应症范畴。诸药合用，治疗痤疮疗效好，副作用少，值得临床推广使用。
在质量控制方法中，测定波长的选择取黄芩苷对照品溶液(60μl/ml)，在230～430nm波长范围内扫描，结果在279(±1nm)波长处有最大吸收。
流动相的选择经适当的配比，流动相的比例以甲醇-水-磷酸(42∶58∶0.2)，黄芩苷峰与邻峰分离度更佳。
空白试验取按处方比例及制法制备的缺黄芩阴性样品0.3g，按供试品溶液的制备及测定方法进行处理和测定，结果HPLC图谱未见空白试验有干扰。
精密度试验精密吸取黄芩苷对照品溶液10μl，按含量测定方法重复进样5次，测定吸收峰面积。峰面积的平均值为1413245，RSD％均小于0.74％，表明5次进样相相似度相没有明显的变化，仪器的精密度良好。
重复性试验取同供试品，研细，精密称取5份，按含量测定方法测定。含量平均值为6.60，RSD％为1.33，说明该方法的重现性良好。
稳定性试验精密吸取同一对照品溶液(60.8μg/ml)与供试品溶液，在开机1小时待稳定后，在0、2、4、6及12小时，分别注入高效液相色谱仪，按含量测定方法测定峰面积。对照品峰面积平均值1374948，供试品峰面积平均值1728364，对照品RSD％为0.55，供试品RSD％为1.32，说明对照品和供试品溶液在12小时内是稳定的。
加样回收试验取供试品(批号20031201、含黄芩苷20.73mg/g)研细，取5份各0.3g，精密称定，精密加入黄芩苷对照品溶液(6.04mg/ml)1ml，水浴挥干，按上述拟定的含量测定方法进行测定，平均回收率为98.28，平均RSD％为0.61。
样品含量测定按含量测定项下方法进行测定三批样品，用外标法计算其中黄芩苷的含量，平均含量(mg/粒)为6.26，但考虑样品中的水份及装量差异做成黄芩苷含量的误差，结合上述试验结果，每粒(重0.3g)含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于4.5mg。
下面实验例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1标准曲线的制备实验黄芩苷对照品(715-200111供含量测定用，中国药品生物制品检定所)。甲醇色谱纯；水；超纯水；其他试剂均为分析纯。Hypersil ODS(4.6×200mm，5μm)不锈钢柱；流动相甲醇-水-磷酸(42∶58∶0.2)流速1.0ml/min；检测波长280nm；柱温；室温。
对照品溶液的制备(715-200111(供含量测定用)中国药品生物制品检定所)对照品重(g)0.0152加甲醇稀释至10ml(1)精密吸取1ml→10ml(152.0mg/ml)(2)精密吸取0.8ml→10ml (121.6mg/ml)(3)精密吸取0.6ml→10ml (91.2mg/ml)(4)精密吸取1ml→25ml(60.8mg/ml)(5)精密吸取1ml→10ml(30.4mg/ml)测定分别吸取10μl，按含量测定方法测定峰面积。结果见下表。
表
以对照品浓度W作为横座标，测得的峰面积A作为纵座标，进行线性回归，得线性方程Y＝2E+06×+59787r＝0.9996线性范围30.4～152.0μg实验例2供试品溶液的制备试验“黄芩”含量测定项下的提取方法(一)为取约0.3g，精密称定，加70％乙醇40ml，加热回流3小时，放冷，滤过，滤液置100ml量瓶中，用少量70％乙醇分次洗涤容器和残渣，洗液滤入同一量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀。
照上述制备方法，分别取本品0.3g，精密称定，试验如下样品20粒重(g)5.8281；平均粒重(g)0.2914；对照品浓度59.0mg/ml；制成供试品溶液A。供试品重(g)0.3049提取方法(二)精密加入70％乙醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取滤液5ml，至10ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，滤过，制成供试品溶液B.供试品重(g)0.3062
按提取方法(一)制备，分别超声20分钟、30分钟、60分钟，制成供试品溶液C、D、E。其中，供试品重(g)C 0.3104，D 0.3055，E 0.29914、测定分别吸取上述溶液各10μl，按含量测定方法测定黄芩苷含量
以上方法，试验结果含量基本相同，均可将样品中的黄芩苷提取完全，结合加样回收试验结果，选择操作较为简捷的超声提取，作为供试品溶液的制备方法。
实验例3黄芩薄层色谱鉴别方法仪器与试药KQ-100型超声波清洗器；黄芩苷对照品(715-200111中国生物制品检定所提供)；薄层层析硅胶G(化学纯，青岛海洋化工有限公司制造，批号031215)醋酸乙酯等均为分析纯。
供试品溶液的制备取本品内容物2g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值为1-2，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，用水15ml洗涤，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
对照品溶液的制备取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备按处方比例及制法制成缺黄芩的阴性样品，取2g，按供试品的制备方法，制成缺黄芩的阴性对照溶液。
薄层层析照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(6∶3∶1∶1)为展开剂，预平衡30分钟，室温展开，展距8cm，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。阴性对照色谱在相应位置上无干扰。
实验例4大黄的薄层色谱鉴别方法仪器与试药KQ-100型超声波清洗器；大黄对照药材(902-8901中国生物制品检定所提供)；大黄素对照品(110756-200110中国生物制品检定所提供)薄层层析硅胶G(化学纯，青岛海洋化工有限公司制造，批号031215)甲醇等均为分析纯。
供试品溶液的制备同黄芩鉴别项下供试品溶液的制备方法。
对照药材溶液的制备取大黄对照药材0.1g，加甲醇20ml浸渍1小时，滤过，取滤液5ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，用醋酸乙酯提取2次，每次20ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。
对照品溶液的制备取大黄素对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备按处方比例及制法制成缺大黄的阴性样品，取2g，按供试品的制备方法，制成缺少大黄的阴性对照溶液。
薄层层析，照薄层色谱法试验，吸取上述四种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷一醋酸乙脂一甲酸(6∶2∶0.1)为展开剂，室温展开，展距8cm，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱靠近前沿的3个斑点相应位置上，显相同的橙黄色荧光主斑点；在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色。阴性对照色谱在相应位置上无干扰。
药典收载的展开剂为石油醚(30～60℃)-甲酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)，经比较，以正己烷一醋酸乙脂一甲酸(6∶2∶0.1)为展开剂比前者性质较稳定，色谱重现性更好，展开时相对温度控制在50％以下为好。
实验例5黄柏的薄层色谱鉴别试验仪器与试药KQ--100型超声波清洗器黄柏对照药材(0937-9703中国生物制品检定所提供)；盐酸小檗碱对照品(0713-9906中国生物制品检定所提供)；层析用中性氧化铝(上海五四化学试剂有限公司，批号020402)薄层层析硅胶G(化学纯，青岛海洋化工有限公司制造，批号031215)甲醇等均为分析纯。
供试品溶液的制备取本品内容物2g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇30ml提取，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加中性氧化铝1g，在水浴上拌匀，干燥，加在中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径1cm)上，以乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。
对照药材溶液的制备取黄柏对照药材0.1g，同供试品溶液的制备方法，制成对照药材溶液。
对照品溶液的制备取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备按处方比例及制法制成缺黄柏的阴性样品，取2g，按供试品的制备方法，制成缺黄柏的阴性对照溶液。
薄层层析照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述四种溶液各1μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，室温展开，展距8cm，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；阴性对照色谱在对照品相应位置上，显微弱的橙色荧光斑点，但对图谱的观察无干扰。
药典方法中，取样品加甲醇回流后，直接作为供试品溶液。经试验，展开后的图谱干扰大，故增加氧化铝小柱净化，展开后图谱斑点清晰，干扰小。实验例6赤芍的薄层色谱鉴别试验仪器与试药KQ-100型超声波清洗器芍药苷对照品(0736-98111中国生物制品检定所提供)层析用中性氧化铝(上海五四化学试剂有限公司，批号020402)；薄层层析硅胶G(化学纯，青岛海洋化工有限公司制造，批号031215)；甲醇等均为分析纯。
供试品溶液的制备同黄柏鉴别项下供试品溶液的制备方法。
对照品溶液的制备取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。
阴性对照溶液的制备按处方比例及制法制成缺赤芍的阴性样品，取2g，按供试品的制备方法，制成缺赤芍的阴性对照溶液。
薄层层析照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，室温展开，展距8cm，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。阴性对照色谱在相应位置上无干扰。
实验例7本药物组合物胶囊剂治疗痤疮30例疗效观察所有患者均为门诊患者，均符合《现代皮肤性病学诊疗手册》诊断标准。其中男12例，女18例；年龄最小12岁，最大32岁，平均20.8岁，病程最短1月，最长11年，平均3.8年。所有患者面部未并发其他皮肤病，1个月内未用过任何影响痤疮病程的内服药及外用药，无严重肝、肾功能异常者。
用本药物组合物胶囊剂，每次2粒，每日3次；2周为一个疗程，共治疗2个疗程，并进行疗程观察，记录皮损变化情况。治疗前和疗程结束后各检验肝功、血、尿、便常规1次，2个疗程判定疗效。
在服药期间忌食甜、辣、多脂类食物停用化妆品；不吃引起痤疮的食物不接触激发痤疮的因素；保持情绪稳定、乐观。嘱患者不要用手挤压患处皮疹，饮食宜清淡。
参照现代中西医结合杂志2002年第11卷第4期339页关于痤疮疗效判定标准。总有效率为痊愈加显效计。痊愈11例，占36.7％，显效17例，占56.7％；有效1例，占3.3％；无效1例，占3.3％总有效率为93.4％。经查肝功及血尿便常规均无异常；治疗过程中和治疗后未出现不良反应。
具体实施例如下实施例1颗粒剂的制备金银花45g 蒲公英55g 川木通185g地 黄155g 黄 芩125g玄 参115g 黄 柏45g 大 黄115g猪胆汁12g珍珠层粉4g 羚羊角粉1g 水牛角浓缩粉11g取金银花、蒲公英、川木通、地黄、84g的黄芩、玄参、黄柏、大黄加8000g的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将剩余1/3重量份的黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀；加常规辅料制成颗粒剂。
实施例2胶囊的制备金银花55g 蒲公英45g 川木通215g地 黄125g 黄 芩155g玄 参85g 黄 柏55g 大 黄85g 猪胆汁18g 珍珠层粉3g羚羊角粉1.5g 水牛角浓缩粉9g 当归尾55g北沙参45g 赤 芍55g取金银花、蒲公英、川木通、当归尾、地黄、104g黄芩、玄参、黄柏、大黄加总药物组合物重量8-12倍的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将北沙参、赤芍和剩余51g黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀，加常规辅料装胶囊。痤疮湿疹患者口服，一次4粒，一日3次。
实施例3片剂的制备取金银花45g、蒲公英55g、川木通185g、地黄155g、黄芩125g、玄参115g、黄柏45g、大黄115g、猪胆汁12g、珍珠层粉4g、羚羊角粉1g、水牛角浓缩粉11g、当归尾45g、北沙55g、赤芍45g，加常规辅料制成片剂，每片重0.3g，痤疮湿疹患者服用。每次4片，每日3次。
实施例4口服溶液的制备取金银花55g、蒲公英45g、川木通215g、地黄125g、黄芩155g、玄参85g、黄柏55g、大黄85g、猪胆汁18g、珍珠层粉3g、羚羊角粉1.5g、水牛角浓缩粉9g，加常规辅料制成口服溶液，每瓶10毫升，痤疮湿疹患者服用，每次一瓶，每日3次。
实施例5缓释片的制备金银花50g、蒲公英50g、川木通200g、地黄150g、黄芩150g、玄参100g、黄柏50g、大黄(酒炒)100g、猪胆汁15g、珍珠层粉3g、羚羊角粉1g、水牛角浓缩粉10g，加常规辅料制成缓释片，每片1g，痤疮湿疹患者服用，每次1片，每日1次。
实施例6滴丸的制备金银花50g、蒲公英50g、川木通200g、地黄150g、黄芩150g、玄参100g、黄柏50g、大黄(酒炒)100g、猪胆汁15g、珍珠层粉3g、羚羊角粉1g、水牛角浓缩粉10g、当归尾50g、北沙参50g、赤芍50g，加常规辅料制成滴丸。
实施例7质量控制中的鉴别方法(1)取实施例1内容物，置显微镜下观察纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细。草酸钙簇晶直径7～38μm。分泌道内含黄棕色物，多破碎，呈团块状。不规则碎块无色，半透明，有时可见细密波状纹理。
(2)取实施例1内容物2g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值为1～2，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酷液，用水15ml洗涤，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(6∶3∶1∶1)为展开剂，预平衡30分钟，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液、供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取大黄对照药材0.1g，加甲醇20ml浸渍1小时，滤过，取滤液5ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取大黄素对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VI B)试验，吸取；(鉴别)(2)项下的供试品溶液与上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷一醋酸乙脂一甲酸(6∶2∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光主斑点在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色。
(4)取实施例1内容物2g，加甲醇30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干．残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇30ml提取，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加中性氧化铝1g，在水浴上拌匀，干燥，加在中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径1cm)上，以乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄柏对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
(5)取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中困药典2000年版一部附录VIB)试验，取实施例2的胶囊剂，参照[鉴别](2)项制备供试品，[鉴别](3)项制备对照品，吸取供试品溶液与对照品溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
实施例8质量控制中的含量测定方法取实施例2的药物组合物制剂进行含量测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(42∶58∶0.2)为流动相检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取装量差异项下内容物，研细，取0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取滤液5ml，至10ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于4.5mg。
实施例9质量控制方法(1)取实施例2内容物，置显微镜下观察纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细。草酸钙簇晶直径7～38μm。分泌道内含黄棕色物，多破碎，呈团块状。不规则碎块无色，半透明，有时可见细密波状纹理。
(2)取实施例2内容物2g，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值为1～2，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酷液，用水15ml洗涤，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水(6∶3∶1∶1)为展开剂，预平衡30分钟，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液、供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取大黄对照药材0.1g，加甲醇20ml浸渍1小时，滤过，取滤液5ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取大黄素对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取；(鉴别)(2)项下的供试品溶液与上述两种溶液各5μ，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正己烷一醋酸乙脂一甲酸(6∶2∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光主斑点在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色。
(4)取实施例2内容物2g，加甲醇30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干.残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇30ml提取，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加中性氧化铝1g，在水浴上拌匀，干燥，加在中性氧化铝柱(100～200目，3g，内径1cm)上，以乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。另取黄柏对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液。再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(7∶1∶2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点。
(5)取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中困药典2000年版一部附录VIB)试验，吸取[鉴别](3)项下的供试品溶液与对照品溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
取实施例1的药物组合物制剂进行含量测定。
色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-磷酸(42∶58∶0.2)为流动相检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算不低于2000。
对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取装量差异项下内容物，研细，取0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取滤液5ml，至10ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含黄芩以黄芩苷(C21H18O11)计，不得少于4.5mg。
权利要求
1.一种治疗痤疮湿疹的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下原料药按重量份制成金银花 40-60重量份 蒲公英 40-60重量份川木通 180-220重量份 地 黄 120-160重量份黄 芩 120-160重量份 玄 参 80-120重量份黄 柏 40-60重量份 大 黄 80-120重量份猪胆汁 10-20重量份 珍珠层粉 2-5重量份羚羊角粉 0.5-2重量份 水牛角浓缩粉 8-12重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下原料药按重量份制成金银花 50重量份蒲公英 50重量份川木通 200重量份地 黄 150重量份 黄 芩 150重量份 玄 参 100重量份黄 柏 50重量份酒炒大黄 100重量份 猪胆汁 15重量份珍珠层粉 3重量份 羚羊角粉 1重量份 水牛角浓缩粉 10重量份。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于该组合物还可以加入如下三味原料药当归尾 40-60重量份北沙参 40-60重量份赤芍 40-60重量份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物是由如下原料药制成当归尾 50重量份北沙参 50重量份赤芍 50重量份。
5.如权利要求1、2或4所述的药物组合物，其特征在于该组合物制成胶囊剂、颗粒剂或口服液体制剂。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤取金银花、蒲公英、川木通、地黄、2/3重量份的黄芩、玄参、黄柏、大黄加总药物组合物重量8-12倍的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将剩余1/3重量份的黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀；加常规辅料制粒或装胶囊。
7.如权利要求3所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤取金银花、蒲公英、川木通、当归尾、地黄、2/3重量份的黄芩、玄参、黄柏、大黄加总药物组合物重量8-12倍的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将北沙参、赤芍和剩余1/3重量份的黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀；加常规辅料制粒或装胶囊。
8.如权利要求4所述的药物组合物制剂的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤取金银花、蒲公英、川木通、当归尾、地黄、2/3重量份的黄芩、玄参、黄柏、大黄加总药物组合物重量10倍的水煎煮2-4次，滤过，合并滤液，加入猪胆汁搅匀，浓缩成稠膏，干燥，粉碎成细粉A，备用；将北沙参、赤芍和剩余1/3重量份的黄芩粉碎成细粉B，将细粉A、细粉B、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉混匀；加常规辅料制粒或装胶囊。
9.如权利要求5所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂，置显微镜下观察纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细；草酸钙簇晶直径7～38μm；分泌道内含黄棕色物，多破碎，呈团块状；不规则碎块无色，半透明，有时可见细密波状纹理；B、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的日服用剂量的5/9，加甲醇20-40ml超声处理10-20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15-25ml使溶解，用盐酸调节pH值为1～2，加醋酸乙酯提取1-3次，每次20-40ml，合并醋酸乙酯液，用水10-20ml洗涤，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同—以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以5-8∶2-4∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预平衡20-40分钟，展开，取出，晾干，喷以1-3％三氯化铁乙醇溶液、供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C、取大黄对照药材0.1g，加甲醇15-25ml浸渍0.5-1.5小时，滤过，取滤液3-7ml，蒸干，残渣加水8-12ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热20-40分钟，立即冷却，加乙醚提取1-3次，每次15-25ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；另取大黄素对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别B项下的供试品溶液与上述两种溶液各5μ，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以5-7∶2∶0.1的正己烷一醋酸乙脂一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光主斑点在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色；D、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的日服用剂量的5/9，加甲醇20-40ml，超声处理10-20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水15-25ml使溶解，用水饱和的正丁醇20-40ml提取，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加中性氧化铝1g，在水浴上拌匀，干燥，加在100～200目的中性氧化铝柱上，以乙醇40-60ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6-8∶1∶2的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；E、取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，参照B项制备供试品溶液，参照C项制备对照品溶液，吸取供试品溶液与对照品溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以38-43∶5∶9-12∶0.2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
10.如权利要求9所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的鉴别方法包括如下鉴别中的一种或几种A、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂，置显微镜下观察纤维淡黄色，梭形，壁厚，孔沟细；草酸钙簇晶直径7～38μm；分泌道内含黄棕色物，多破碎，呈团块状；不规则碎块无色，半透明，有时可见细密波状纹理；B、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的日服用剂量的5/9，加甲醇30ml超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加水20ml使溶解，用盐酸调节pH值为1～2，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，用水15ml洗涤，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同—以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6∶3∶1∶1的醋酸乙酯-丁酮-甲酸-水为展开剂，预平衡30分钟，展开，取出，晾干，喷以2％三氯化铁乙醇溶液、供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；C、取大黄对照药材0.1g，加甲醇20ml浸渍1小时，滤过，取滤液5ml，蒸干，残渣加水10ml使溶解，再加盐酸1ml，置水浴上加热30分钟，立即冷却，加乙醚提取2次，每次20ml，合并乙醚液，蒸干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；另取大黄素对照品，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取鉴别B项下的供试品溶液与上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以6∶2∶0.1的正己烷一醋酸乙脂一甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光主斑点在与对照品色谱相应的位置上，显相同的橙黄色荧光斑点，置氨气中熏后，日光下检视，斑点变为红色；D、取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的日服用剂量的5/9，加甲醇30ml，超声处理15分钟，滤过，滤液蒸干。残渣加水20ml使溶解，用水饱和的正丁醇30ml提取，提取液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，加中性氧化铝1g，在水浴上拌匀，干燥，加在100～200目，3g，内径1cm的中性氧化铝柱上，以乙醇50ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取黄柏对照药材0.1g，同法制成对照药材溶液；再取盐酸小檗碱对照品，加甲醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各1μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以7∶1∶2的正丁醇-冰醋酸-水为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材及对照品色谱相应的位置上，显相同的黄色荧光斑点；E、取芍药苷对照品，加甲醇制成每1ml含2mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，参照B项制备供试品溶液，参照C项制备对照品溶液，吸取供试品溶液与对照品溶液各4μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以40∶5∶10∶0.2的氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点。
11.如权利要求5所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定包括如下方法色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以40-45∶55-60∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算不低于2000；对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂的内容物，研细，取0.2-0.4g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入60-80％乙醇45-55ml，称定重量，超声处理20-40分钟，放冷，再称定重量，用60-80％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取滤液5ml，至10ml量瓶中，加60-80％乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本药物组合物胶囊剂或颗粒剂按日服用剂量计，含黄芩以黄芩苷C21H18O11不得少于54mg。
12.如权利要求11所述的药物组合物的质量控制方法，其特征在于该方法中的含量测定为色谱条件与系统适应性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以42∶58∶0.2的甲醇-水-磷酸为流动相检测波长为280nm，理论板数按黄芩苷峰计算不低于2000；对照品溶液的制备精密称取黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml含60μg的溶液，即得；供试品溶液的制备取本药物组合物胶囊剂或颗粒剂内容物，研细，取0.3g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70％乙醇50ml，称定重量，超声处理30分钟，放冷，再称定重量，用70％乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密吸取滤液5ml，至10ml量瓶中，加70％乙醇至刻度，摇匀，滤过，即得；测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；本药物组合物胶囊剂或颗粒剂按日服用剂量计，含黄芩以黄芩苷C21H18O11不得少于54mg。
13.如权利要求1、2或4所述的药物组合物在制备治疗痤疮湿疹的药物中的应用。
14.如权利要求3所述的药物组合物在制备治疗痤疮湿疹的药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种治疗痤疮湿疹的中药复方制剂及其制备方法，该药物组合物主要由金银花、蒲公英、川木通、地黄、黄芩、玄参、黄柏、大黄、猪胆汁、珍珠层粉、羚羊角粉、水牛角浓缩粉，组合物还可以再加入其它原料药。本发明另一目的在于提供该中药组合物制剂的质量控制方法及其治疗痤疮湿疹用途。
文档编号G01N30/00GK1899444SQ20051008700
公开日2007年1月24日 申请日期2005年7月22日 优先权日2005年7月22日
发明者张友生, 张思宁 申请人:张友生