专利名称：一种脉动循环式透皮实验仪的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物实验仪器，尤其是体外测定药物的透皮性质的实验仪器。(二) 背景技术外用药物的发展近年来十分迅速，品种、数量与日俱增，并得到了医生和广 大患者的欢迎。在体外测定药物的透皮性质对外用药物的设计和释放特征的预测 具有一定意义。所以药物透皮实验近年来已被许多医药界的研究者们所关注。在 许多情况下进行药物透皮实验是必要的。特别是在新药的研究中，外用药物特别 是贴膏类药物，只有透过真皮才能被组织吸收，从而起到药效作用。但不同药物 成分的透皮率存在差异，为了更好地掌控药效，有必要对研究中的药物做透皮实 验。卫生部制定的皮肤类新药审批办法中规定必须进行透皮吸收实验。目前业界较流行的透皮实验仪是外水浴恒温磁力搅拌式透皮仪，即在一个充 满透皮液(接受液)并在瓶口盖住动物皮的瓶子中不断搅拌透皮液以图使透过皮 层的药物成分能在透皮液中不断扩散，从而达到一定的透皮效果。但这种透皮实 验方式与人体对外用药物吸收的生理特性差距较大，对于浸膏、贴膏等流动性较 差的药物(供给体)，因透皮液只能浸润到相对下层的实验药物而使透皮效果不 理想。(三) 发明内容本发明要解决现有透皮仪与人体对外用药物吸收的生理特性差距较大、透皮 效果差的缺点，提供一种更接近于人体的生理特性、能够较为客观地反映透皮制 剂的药物释放过程的透皮实验仪。本发明所述的一种脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池、封盖在透皮池上的动物皮，所述的透皮池下方装有恒温热源，所述的透皮池的底板紧 贴在所述的恒温热源上，所述的透皮池上有进液管和出液管，所述的进液管和出 液管通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。进一步，在所述的封盖在透皮池上的动物皮上的实验药物供给体上有一压紧 装置，所述的压紧装置包括用于压紧实验药物供给体的压盖，压盖固接在上盖板 上，上盖板通过螺纹与垂直固定在透皮池的底板上的螺杆连接，螺杆上装有螺帽。再进一步，所述的恒温热源设有温控装置，设在透皮池上的温度传感器连接 所述的温控装置。更进一步，所述的脉动液流源的单次脉动输出量与透皮液的体积比为h 150-1: 3000，最佳比例为l: 200。更进一步，所述的透皮池上有进液管和出液管都分三路等流量的支管，支管设置在透皮池腔体直径四等分点在圆周的投影点上；进液管的支管在透皮池腔体 的高中段处平行开口，出液管的支管的开口略高。为了更高质量地进行研究工作，本发明根据人体组织结构、血流动力学、微 循环交换等原理设计而成一种恒温(直接对透皮液恒温)脉动循环式(对透皮液 循环)透皮实验仪。因脉动循环式透皮更接近于人体的生理特性。因此能够较为 客观地反映透皮制剂的药物释放过程。本发明采用脉动液流源，模拟血液在生物体组织中的徐徐流动和微循环交 换，并不断带走透过皮层向池内透皮液中不断扩散的药物有效成分，恒温可调的 透皮池温度及平行进出液管路是根据人体的生理结构并参照流体动力学中并联 管路模型的有关计算方法设计而成，由于压盖的作用可使浸膏类药物能紧帖于皮 层并凸向透皮池中，由此透皮效果更佳。该发明为药物透皮实验提供了一种全新 可靠的方法。适用于贴剂、栓剂及半固体浸膏等透皮制剂的药物透皮释放度试验，作为一种高新技术产品，可广泛用于药物透皮实验。本发明的优点是更接近于人体的生理特性、能够较为客观地反映透皮制剂的 药物释放过程。(四)
图1是本发明的结构示意2是本发明的进出管路路径3是本发明与现有技术之间的实验结果对比图药物透过率随透皮时间的 变化规律，图中醒-B本仪器实验结果，口-口磁力搅拌式透皮仪实验结果具体实施方式
参照附图l.透皮池2.温度传感器3.压盖4.上盖板5.紧固螺钉、 螺帽6.上密封圈7.下密封圈8.实验药物9.动物皮层10.底板11.进 液通道12.出液通道13.传热铝板14.石棉板15.加热箱16.电热丝17. XMT7110微型温控器本发明所述的脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池l、封盖在 透皮池上的动物皮9，所述的透皮池1下方装有恒温热源。恒温热源包括加热箱 15，加热箱15内有电热丝16，加热箱15外装有石棉板14，还有温度显示装置、 温控装置，温控装置选用市售XMT7110微型温控器17。 XMT7110微型温控器 17设置并控制电热丝16的工作状态，在指定温度下由温度传感器2反馈温度信 号来达到透皮池1内温度恒定的目的。所述的透皮池1的底板10紧贴在所述的加热箱15上的传热板13上，透皮 池1与底板IO之间有下密封圈7。所述的封盖在透皮池1上的动物皮9上的实验药物供给体8上有一压紧装 置，所述的压紧装置包括用于压紧实验药物供给体8的压盖3，压盖3固接在上盖板4上，上盖板4通过螺纹与垂直固定在底板10上的螺杆5连接，螺杆5上 装有用于拧动螺杆5的螺帽。所述的透皮池1上有进液管11和出液管12，所述的进液管11和出液管12 通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。脉动液流源选用一台 可调单向柱塞型微量泵。加热箱(15)为一 100X60X120mm3的封闭式巨型体，为使加热箱温度相对恒 定，内壁左右前后及底部铺上10mm厚保温石棉4，并由锡箔固定，上端用一块 2mm厚的铝板13传热，使透皮池1内的流动液体被加温并保持在设定的温度点 上。透皮池底板10为2 mm厚不锈钢板，上装高度为12 mm厚的透明有机玻璃 材料的透皮池1，两者间由一内径为40 mm、线径为2.65 mm的橡胶密封圈7 密封；透皮池左右两端各有3条根据流体动力学原理设计的等流进出液通道11、 12，模拟脉动和微循环交换效应，垂直方向装有温度传感器2用于控制透皮池内 流体的温度；透皮池上铺置用于实验的动物皮9，皮肤的内表面沉浸在透皮溶液 中，由一内径为30mm、线径为2.65rmn的上密封圈6压封在密封凹槽内，上方由 上盖板4压住，由此密封透皮池内液体，使之仅由左右通道进出而不外漏。上盖板4为10 mm厚透明有机玻璃材料，内圈为M28螺纹，压盖3通过该 螺纹把涂在动物皮上的实验药物供给体8徐徐下压，使之与动物皮紧密接触并透 过该皮层浸溶扩散至模拟体液流动的透皮池中，起到仿真的药物透皮效应。由于压盖的作用，使涂在动物皮上的实验药物供给体8可呈弓形被压在透皮 池液面以下，见图2，如此，在流动液体的冲洗下，透皮效果可明显改善。由于 整个液流系统为一封闭系统，透皮池在单向泵的作用下可产生规律性的正负压， 由此可使透皮效果更佳。整个池体组件由4付紧固螺钉、螺杆5及上下密封圈6、 7紧固密封。 透皮池设计 设计的理论依据透皮池体积如图2所示，以心输出量每博70mL计，设主动脉的内径为3 cm， 理想状态下心脏每博输出量在主动脉中可走的距离H应等于1.52X3. 14XH = 70 H = 70 + 1.52 X 3. 14 " 10 cm则流速为10 cm /每博若以常人身躯围度90 cm计，10 cm长度之躯体体积为(90+3.14+2) 2 X 3.14 X 10 = 6449 cm2则每博血液量与其走过的躯体体积比近似为70/6449 " 1/92而在血液流量较少的肢体上这一比值要更大些。假设主动脉的断面积约等于各支 动脉断面积之和，根据流体力学中并联管路的计算方法，主管和各支管之总流量 相等，由于人体血管结构的完美性，可认为主要支管的血流速度可近似等于主管。 设人体上肢围度为30 cm，肱动脉内径为0.3cm，上述比值可测算为(0.3+2) 2X3.14 X 10/ (28 + 3.14+2) 2 X 3.14 X 10 " l細 上述近似测算结果表明人体组织单位体积内所流经的每博血液量与该组织单位 体积的比值约为1/ (100 800)。用于体外检测血液动力状况的阻抗血流理论也可证明这一比值范围的可信 度根据阻抗血流图的并联模型，以Po表示组织的平均电导率，Pb表示血液的 电导率，则两电压电极间所考察区域血流容积增量」V和阻抗增量」Z间满足以下方程<formula>formula see original document page 8</formula>
其中Zo为基础阻抗，」Z为阻抗增量。本实验模型采用循环式模拟体液，所以上式中可认为P0^Pb，则上式可表达为<formula>formula see original document page 8</formula>
通常人体中的基础阻抗范围为30 150Q，』Z的范围为0.2 0.05左右，由上式 可推算<formula>formula see original document page 8</formula>
这一测算结果与上述基于解剖学尺寸所测算的结果近视。考虑到实验动物皮面积 的大小，透皮液中药物浓度的高低，实验药量等因素，」V/Vo的比值选择1/200 比较合适。 腔体体积设计-1. 根据这一比例，设微量泵每次输出量为0.05mL，则图1中透皮池体积为0.05 X 200=10 mL，2. 因外用药物(贴膏) 一般呈圆形贴于表皮，所以腔体上口透皮部位设计成直 径为28mm的圆形，3. 考虑到液体的恒温效应，所以与加热面接触的下腔口面积略大，直径为36 mm，见图l，为防止液流死角，下腔口与加热面呈圆角设计，R为2mm。4. 由此可推算腔体高H约为(1.42+1.82) X3.14 + 2X (H—0.2) + (1.62+1.82) X3.14+2X0.2=10mLH ^ 12 mm输入输出管路设计1.为使透皮液能达到在皮下均衡流动的效果，设计以腔体直径4等分点分3路等流量输入及回抽透皮液。2. 输入3条管路在腔高中段即直径约为32mm处平行开口，回抽输出管略高 0.5mm (模拟动物体动静脉分布规律)。3. 根据流体力学管流计算中并联管路的计算方法设微量泵每次输出量为 0.05mL，即下图中q = 0. 05mL = qi+q2+q3， qi = q2 = q3， d = 32mm。 当qi 二q2^q3时，则有L!X (D2) 5 =L2X (D。 5 , L!X (D3) 5 =L3X (D!) 5 ............①②两式成立，其中D,、 D2、 D3分别代表三管道L^ L2、 L3的直径，取D^D^ 1. 5 mm， D2 = 1.4 mm，则有L!/L2: (0.55) 5/(0.50) 5=1.61，................................................③由三角定理可算得"2 + (L2+2.1) 2 =82 .......................................... 由③④二式可算得Li = L3= 15.09 mm， L2= 10.70腿 输出管路尺寸与输入管路近视。 恒温及温控传感系统设计1. 选用C50型微型热传感器(2)并直接封装在透皮池内。2. 选用XX型微型温控器(17)来设置并控制热丝(16)的工作状态，在指定温度下由 温度传感器(2)反馈温度信号来达到透皮池(1)内温度恒定的目的。3. 加热箱C15)为一 100X60X120mmS的封闭式巨型体，为使加热箱温度相对恒定， 内壁左右前后及底部铺上10咖厚保温石棉(14)，并由锡箔固定，上端用一块2mm 厚的铝板(13)传热，使透皮池U)内的流动液体被加温并保持在设定的温度点上。4.选用功率为200W的电热丝加热棒作为热源。 本实施例的技术指标温度控制室温 50。C 稳定度±o.rc透皮口径2.8mm 体积10ml最大功耗350瓦 本实施例的使用步骤及实验对比取小鼠皮一块，面积为40X40m2，除去皮毛及内层脂肪、血管及结蒂组织， 平铺在透皮池上，压上密封圈和上盖板，旋紧密封螺帽，用生理盐水作为接受液 注满透皮池并定量，接通并开启微量泵，在皮上加上透皮药物(本实验用大黄素 +糊精+乙醇)，并用压盖徐徐下压，使透皮药物和皮紧密接触。于2小时、4小 时、6小时、8小时、IO小时在外接的液流观察腔内分别抽取接受液并用生理盐 水定量补足总溶液量。图4是用同一小鼠背上的对称两块皮分别在本仪器和通用 磁搅拌式药物透皮扩散仪中所做的透皮实验结果(温度及接受液等条件相同，药 物浓度检测方法用荧光检测法，检测激发波长为440nm，发射波长为515nm)， 图表显示本仪器透皮效果比后者更佳。
权利要求
1. 一种脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池、封盖在透皮池上的动物皮，其特征在于所述的透皮池下方装有恒温热源，所述的透皮池的底板紧贴在所述的恒温热源上，所述的透皮池上有进液管和出液管，所述的进液管和出液管通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。
2. 如权利要求1所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的封 盖在透皮池上的动物皮上的实验药物供给体上有一压紧装置，所述的压紧装置包 括用于压紧实验药物供给体的压盖，压盖固接在上盖板上，上盖板通过螺纹与垂 直固定在透皮池的底板上的螺杆连接，螺杆上装有螺帽。
3. 如权利要求1或2所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的恒温热源设有温控装置，设在透皮池上的温度传感器连接所述的温控装置。
4. 如权利要求3所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的脉 动液流源的单次脉动输出量与透皮液的体积比为1: 150~1: 3000。
5. 如权利要求4所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的脉 动液流源的单次脉动输出量与透皮液的体积比为h 200。
6. 如权利要求4或5所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的 透皮池上有进液管和出液管都分三路等流量的支管，支管设置在透皮池腔体直径 四等分点在圆周的投影点上；进液管的支管在透皮池腔体的高中段处平行开口， 出液管的支管的开口略高。
7. 如权利要求6所述的一种脉动循环式透皮实验仪，其特征在于所述的进 液管的上、中、下三条支管的直径分别为1.5毫米、1.4毫米、1.5毫米，其长度 分别为15.09毫米、10.70毫米、15.09毫米。
全文摘要
脉动循环式透皮实验仪，包括装有透皮液的透皮池、封盖在透皮池上的动物皮，所述的透皮池下方装有恒温热源，所述的透皮池的底板紧贴在所述的恒温热源上，所述的透皮池上有进液管和出液管，所述的进液管和出液管通过脉动液流源组成模拟血液在生物体组织中的循环回路。
文档编号G01N33/15GK101221160SQ20071006664
公开日2008年7月16日 申请日期2007年1月9日 优先权日2007年1月9日
发明者葛尔宁 申请人:浙江中医药大学