专利名称：：利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层的制作方法利用新颖标志物CT-proADM进行诊断和危险分层本发明涉及对疾病进行诊断和/或危险分层的新颖诊断标志物CT-proADM(preproADM的C末端片段，SEQIDNo.1)。本发明还涉及对疾病，特别是对心血管疾病、心功能不全、肺及呼吸道感染和/或炎症进行诊断和/或危险分层的方法。在所述方法中，在待测患者中测定CT-proADM(SEQIDNo.1)标志物、或其肽段或片段、或者包含在标志物组合(标志物组、标志物簇)中的该标志物。本发明还涉及用于实施所述方法的诊断设备和试剂盒。现有技术描述了如何在诊断中测定肾上腺髓质素原(proADM)和肾上腺髓质素(EP0622458B1，LewisLK，SmithMW，YandleTG，RichardsAM,NichollsMG.Adrenomedul1in(1-52)measuredinhumanplasmabyradioimmunoassay:plasmaconcentration,adsorption,andstorage.ClinChem1998;44:571-7;UedaS，NishioK，MinaminoN，KuboA，AkaiY，KangawaK等人，Increasedplasmalevelsofadrenomedul1ininpatientswithsystemicinflammatoryresponsesyndrome.AmJRespirCritCareMed1999;160:132-6;KobayashiK，Kita匿aK，EtohT，NagatomoY，TakenagaM，IshikawaT等人，Increasedplasmaadrenomedul1inlevelsinchroniccongestiveheartfailure.AmHeartJ1996;131:994-8;KobayashiK，KitamuraK，HirayamaN，DateH，KashiwagiT，IkushimaI等人，Increasedplasmaadrenomedul1ininacutemyocardialinfarction.AmHeartJ1996;131:676-80.)，特别是用于败血病诊断目的(EP1121600B1)。在EP0622458B1中同样描迷了用于诊断的(前)肾上腺髓质素原的N端片段，例如PAMP(HashidaS，KitamuraK，NagatomoY，ShibataY，IraamuraT，YamadaK等人,Developmentofanultrasensitiveenzymeimraunoassayforhumanproadrenomedul1inN-terminal20peptideanddirectmeasurementoftwomolecularformsofPAMPinplasmafromhealthysubjectsandpatientswithcardiovasculardisease.ClinBiochem2004;37:14-21)。此外，在EP1488209B1中公开了用于诊断目的的肾上腺髓质素原的其他片段，即所谓的肾上腺髓质素原中段(MR-proADM)(StruckJ，TaoC,MorgenthalerNG,BergmannA.IdentificationofanAdrenomedul1inprecursorfragmentinplasmaofsepsispatients.Peptides2004;25:1369-72;MorgenthalerNG,StruckJ，AlonsoC，BergmannA.Measurementofmidregionalproadrenoraedul1ininplasmawithanimmunoluminometricassay.ClinChem2005;51:1823-9;Christ-CrainM，MorgenthalerNG，StolzD，MullerC，BingisserR,HarbarthS等人，Pro-adrenomedul1intopredictseverityandoutcomeincommunityacquiredpneumonia[ISRCT謝176397〗.CritCare2006;10:R96;Christ-CrainM，MorgenthalerNG，StruckJ，HarbarthS，BergmannA，MullerBMid-regionalpro-adrenomedul1inasaprognosticmarkerinsepsis:anobservationalstudy.CritCare2005.,9:R816-24)。但是，非常需要对疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症做出可靠的诊断或进行(危险)分层，尤其是针对进一步临床决策，并且尤其是针对疾病严重度特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症。本发明的一个目的是提供新颖的标志物。本发明的另外一个目的是为疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症提供改进的诊断和/或危险分层方法。上述目的一方面通过提供诊断标志物CT-proADM(肾上腺髓质素原的C末段片段，SEQIDNo.1)、或其肽段或片段得以解决，另一方面，通过对疾病的体外诊断和/或危险分层方法得以解决。在所述方法中，在待测患者中测定CT-proADM(SEQIDNo.1)标志物、或其7肽段或片段、或者包含在标志物组合(标志物组、标志物蔟)中的该标志物(下文称为根据本发明的方法)。根据本发明，术语"危险分层"包括发现预后较差的患病患者，以便对疾病进行更强化的诊断和(后续)治疗/处理，目的是获得尽可能有利的病程。因此，尤其有利地，借助于根据本发明的方法可以进行可靠的诊断和/或危险分层。根据本发明的方法使得能够作出导致较快速诊断的临床决策。这种临床决策还包括通过应用药物进一步治疗，所述药物用于疾病的治疗或疗法。因此，本发明也涉及对患者进行危险分层的方法，尤其是对患者进行危险分层以进行临床决策，尤其是在时间紧迫的重症医学或急救医学中，以及用于患者的入院。在根据本发明所述方法的进一步优选实施方式中，进行诊断和/或危险分层用于预后(预测)、用于鉴别诊断性早期诊断和检测、用于严i程度的评价、以及用于伴随治疗的疾病进程评估。在根据本发明所述方法的另一种实施方式中，从待测患者提取体液或者身体组织，优选血液，可选地是全血、血清或可得的血浆，并且在体外/离体，即在人或动物体外部进行诊断。由于在至少一个患者样品中测定标志物CT-proADM(SEQIDNo.1)、或者其肽段或片段、及其存在量，可以进行诊断和/或危险分层。在本发明的范围内，"疾病，，被理解为人或者动物，尤其是哺乳动物的疾病。这些疾病，尤其是人类疾病在Pschyrembel，DeGruyter,Berlin2004中描述。然而，尤其有利的是，在本发明的范围内可以对心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症做出诊断和/或分层。术语"心血管疾病，，才艮据本发明包括所有的心脏和血液循环疾病，尤其是例如高血压、冠心病，特别是急性冠状动脉综合征、(急性)心肌梗塞、心绞痛的这类适应症。术语"急性冠状动脉综合征，，包括对生命有直接威胁的冠心病的不同阶段。尤其涉及急救医学，即，急性心肌梗塞和/或心绞痛以及心源性摔死。除了急性心肌梗塞——根据WHO标准(WHO(1979):Nomenclatureandcriteriafordiagnosisofischemicheartdisease.ReportoftheJointInternationalSocietyandFederationofCardiology/WorldHealthOrganizationtaskforceonstandardizationofclinicalnomenclature,Circulation59(3):607-609)，其被定义为急性胸痛事件持续20分钟以上，伴有ST段抬高和/或心肌酶升高一一之外，该术语包括不稳定型心绞痛(AP)—一其根据本发明可包含在"急性冠状动脉综合征，，中(HammCW:LeitlinieiKAkutesKoronarsyndrom(ACS)-Teil1:ACSohnepersistierendeST-Hebung.ZKardiol(2004)93:72-90)。在本发明范围内，"心功能不全"被理解为指心脏急性或慢性地无力供给组织足够的血液并从而提供足够的氧气，以便确保在静息或负荷(应激)时的组织代谢。在临床上，心功能不全在典型症状(呼吸困难、疲劳、液体潴留)存在时出现，其原因是基于收缩或舒张功能失常意义上的心功能失常。慢性心功能不全(CHF)同样包括在本发明中(Kardiologiecompact,由ChrisianMewis，ReiraerRiessenundIoakimSpyridopoulos出版，2.未修订版，Thieme2006)。心功能不全的原因可以是心脏瓣膜缺陷(例如，风湿热的长期后果)、心肌炎(心肌炎症)、心律失常、除过高的血压(高血压)之外和/或附加冠状血管动脉硬化(钓化)(冠心病)的心脏病发作。本发明还包括下列伴有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病、伴有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病和肾病、原发性右心室功能不全、继发性右心室功能不全、无不适左心室功能不全(NYHA(纽约心脏协会)I级)、增加负荷下有不适的左心室功能不全(NYHAII级)、较轻负荷下有不适的左心室功能不全(NYHAIII级)、在静息状态下有不适的左心室功能不全(NYHAIV级)和心源性休克。在本发明的范围内，术语"肺和呼吸道感染"特别是指由细菌、病毒、真菌或者寄生虫而导致的这种感染，例如，适应症如深部呼吸道感染(LRTI:下呼吸道感染)、支气管炎、肺炎、结节病、支气管扩张、非心源性肺水肿。而且，根据本发明优选深部呼吸道感染(LRTI:下呼吸道感染)、支气管炎、腐败性支气管炎、肺炎。特别优选肺炎，尤其是社区获得性肺炎(CAP:社区相关肺炎)、深部呼吸道感染(LRTI:下呼吸道感染)。在本发明的范围内，肺炎被理解为急性或者慢性肺组织炎症。其感染由细菌、病毒或者真菌引起，少数情况下通过吸入有毒物质而毒性地引起或免疫引起。对于临床医生而言，肺炎构成多种症状群(发热或低体温、战栗、咳嗽、胸膜炎胸痛、痰量增加、呼吸频率增加、浊音(Klopfschalldampfung)、支气管呼吸音、高频率千罗音(ohrnaheRasselgerausche)、胸膜摩擦音)，联合至少一种胸部X光可视浸润(HarrisonsInnereMedizin，herausgegebenvonManfredDietel，NorbertSuttorpiindMartinZeitz，ABWWissenschaftsverlag2005)。在本发明的范围内，术语"肺和呼吸道感染性疾病"或"肺和呼吸道炎性疾病"指以下适应征例如，间质性肺疾病和肺纤维化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、特别是COPD感染加重，支气管哮喘、特别是支气管哮喘感染加重，支气管癌。根据本发明，COPD指一组慢性疾病，其特征是咳嗽、痰多和负荷下呼吸困难。首先，要提及慢性阻塞性支气管炎和肺气肿。这两种疾病的临床表现尤其通过呼气阻塞来表征。而且，COPD的主要症状被通俗地称为"吸烟者的咳嗽"。本发明在急性加重情况下尤其有利。在本发明的范围内，"CT-proADM"被理解为由33个氨基酸组成的游离人类蛋白质或者多肽，所迷氨基酸具有氨基酸序列SEQIDNo.1:SLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFL;或片段，所述片段具有前肾上腺髓质素原SEQIDNo.2(图1)的氨基酸序列153-185(153位表示Ser,185位表示Leu)(KitamuraK,SakataJ，KangawaK，KojimaM,MatsuoH，EtoT.Cloningandcharacterizationofc廳encodingaprecursorforhumanadrenomedul1inBiochemBiophysResCommun1993;194:720-725);或其肽段和/或其片段。此类片段可以是，例如，SEQIDNo.1的氨基酸序列1-15和/或前肾上腺髓质素原(图1)的153-167或SEQIDNo.1的19-33和/或前肾上腺髓质素原(图1)的171-185(见实施例)。CT-proADM由于其血管收缩效应也被称为肾上腺升压素(adrenotensin)(GumuselB，ChangJK，Hy歸nA，LipptonH.Adrenotensin:anADMgeneproductwiththeoppositeeffectsofADM.LifeSci1995;57:PL87—90)。此外，根据本发明的"CT-proADM"可以具有修饰，例如乙二醇化或糖基化、脂化或者衍生化。在另一种实施方式中，"CT-proADM"(SEQIDNo.1)也可额外连同其它标志物测定，其中"CT-proADM"包含在标志物组合(标志物组，标志物簇)中，即，优选已经指示出疾病的这种标志物组合。然而，优选此类标志物，其进而指示出本发明范围内优选的适应症/疾病，以及可以带来协同效应。由此，本发明涉及根据本发明方法的这样的实施方式，其中额外连同至少一个选自下列的其它标志物对待测患者进行测定炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物或缺血标志物。根据本发明，炎症标志物可以选自下列至少一种标志物C-反应蛋白(CRP)，细胞因子诸如例如TNF-a，白细胞介素诸如例如IL-6，降钙素原(1-116，3-116)，和粘附分子如VCAM(血管细胞粘附分子)或者ICAM(细胞间粘拊分子)；且心血管标志物选自下列至少一种标志物肌酸激酶，髓过氧化物酶，和肽素，肌红蛋白，利钠蛋白——特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在每一情况下其部分序列，心肌钙蛋白，CRP。此外，还包括调节循环的激素(原)，特别是如胃泌素释放肽原(proGRP)、内皮素原(proEnd)、瘦蛋白原、神经肽Y原、生长抑素原、神经肽YY原、阿黑皮素原、和肽素或在每一情况下其部分序列。缺血标志物可以选自下列至少一种标志物肌钙蛋白I和T、CK-MB。此外，神经激素标志物可以是至少一种利钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在每一情况下其部分序列。特别优选的是CT-proADM与激素原，特别是proBNP、NT-proBNP的标志物组合。在本发明的另一个实施方式中，根据本发明的方法可以借助平行或同时测定标志物(例如，96孔或更多孔的多孔滴定板)而实施，其中该测定对至少一个患者样品进行。此外，根据本发明的方法及其测定也可以借助自动分析设备进行，特另'J是Kryptor(http:〃www.kryptor.net/)。在另一实施方式中，根据本发明的方法及其测定可以借助快速检验(例如侧流检验(lateral-flowTest))进行，无论是单参数还是多参数测定。本发明另外涉及CT-proADM(SEQIDNo.1)或其肽段或片段的应用，用于疾病，特别是对心血管循环疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症的体外诊断和/或危险分层。在另一实施方式中，本发明涉及CT-proADM(SEQIDNo.1)或其肽段或片段在心脏诊断中的应用。本发明另外涉及CT-proADM(SEQIDNo.1)或其肽段或片段、或包含在标志物组合(标志物组、标志物簇)中的应用，用于对疾病，特別是对心血管循环疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症进行体外诊断和/或危险分层，以及尤其是考虑到上述实施方式。所述标志物组合可以任选包含额外的合适标志物。另一个目的是提供合适的诊断设备或应用所述设备实施根据本发明的方法。在本发明范围内，这种诊断设备被理解为特别是阵列或分析仪器(例如免疫分析、ELISA等)，在宽泛的意义上，其为用于实施根据本发明方法的设备。本发明还涉及试剂盒或者这种试剂盒的应用，用于对疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症进行体外诊断和/或者危险分层，在所述方法中，特别考虑上迷实施方式，对待测患者测定CT-proADM(SEQIDNo.1)标志物、或其肽段或片段、或包含在标志物组合(标志物组、标志物簇)中的该标志物。这种检测试剂包括例如抗体等。本发明因此涉及抗体，特别是单克隆抗体，用于CT-proADM的检测，所述单克隆抗体优选在SEQIDNo.1的结合点位1-15或19-33彼此独立地分别与CT-proADM单独结合；或在这两个结合位点之一处或在这两个结合位点处结合所述CT-proADM。下列实施例和附图是为了对本发明进行更详细的解释，但本发明不限于这些实施例和附图。实施例免疫分析肽合成从preproADM的已知氨基酸序列选择两个区域(位置153-167、171-185)。各自补充有N末端半胱氨酸残基的所述区域被化学合成、纯化、借助于质谱和反相HPLC检测质量、和根据标准方法以等分试样冻干为可溶肽(FirmaJPT，Berlin,Deutschland)。该肽的氨基酸序列为PSK16CSLPEAGPGRTLVSSK位置153-167PHL16CHGAPAPPSGSAPHFL位置171-185此外，合成包含preproADM的区域位置l"-l85(PSL"SLPEAGPGRTLVSSKPQAHGAPAPPSGSAPHFL)的肽。偶联和免疫借助于MBS(间马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯)，使得多肽PSK16和PHL16与栽体蛋白KLH(匙孔血蓝蛋白)偶联(见操作说明书"NHSEsters-MaleimideCross1inkers(NHS酯-马来酰亚胺13交联剂"PIERCE公司，Rockford，IL，USA)。应用这些偶联物，按照如下步骤对绵羊免疫每只绵羊最初接受lOOjag偶联物(质量数据基于偶联物的肽部分)，并且接下来每四个星期接受50Mg偶联物(质量数据基于偶联物的肽部分)。从开始免疫后四个月开始，每4个星期从每只羊采集700ml血液，并通过离心获得抗血清。偶联、免疫和抗血清的提取由MicroPharm公司,CarmarthenshireUK进行。抗体的纯化在一步法中，从已经从免疫后四个月开始提取的抗血清中制备肽特异性抗体。对此，首先将肽PSK16和PHL16偶联于SulfoLink凝胶(见操作说明书"SulfoLinkKit"，PIERCE公司，Rockford，IL，USA)。在该方法中，对每5mg肽提供5ml凝胶进行偶联。来自羊抗血清的肽特异性抗体针对肽的亲和纯化如下进行首先对肽柱进行三次交替清洗，其中各使用10ml洗脱緩冲液(50mM柠檬酸，pH值为2.2)和结合緩沖液U00mM磷酸钠，0.1%吐温，pH值为6.8)。将lOOml抗血清经0.2ym过滤并与现有的柱材料混合。为此，使用10ml结合緩沖液从柱定量地沖洗凝胶。在室温下过夜震荡进行温育。将沉积物定量地转移到空柱(NAP25，Pharmacia,空的)。弃去通过物。然后用250ml结合緩冲液洗涤以便移去蛋白质(洗脱液蛋白质含量<0,02A280nm)。在沖洗过的柱上加入洗脱緩冲液，收集各为一毫升的级分。用BCA-方法(见操作说明书，PIERCE公司，Rockford,IL，USA)测定每一级分的蛋白质含量。合并蛋白质浓度〉0.8nig/ml的级分。采用BCA方法对合并物进行蛋白质测定后，得到产量为34mg的抗-PSK16抗体和48mg的抗-PHL16抗体。标记按照操作说明，经NAP-5凝胶过滤柱(Pharmacia)，将500"1经过纯化的抗-PSK16抗体(参见上文)在lmllOOmM的磷酸钾緩沖液(pH值为8.0)中进行充分緩冲。用lOOmM的磷酸钾緩冲液(pH值为8.0)将抗体溶液的蛋白质浓度调节为1.5mg/ml。为了进行化学发光标记，将抗体进一步处理如下用lOjiil的MA70-吖啶镜-NHS-酯(lmg/ml;HOECHST/^司Behring)处理67jli1抗体溶液，并在室温下温育15分钟。然后加入423ul1M的甘氨酸并再温育IO分钟。接下来，按照操作说明将标记的沉积物在lml洗脱液A(50mM磷酸钾，100mM氯化钠，pH值为7.4)中通过NAP-5凝胶过滤柱(Pharmacia)进行充分緩冲，在该过程中，脱除低分子量组分。为了分离未连接于抗体的最终标记残余物，进行凝胶过滤HPLC(柱WatersProteinPakSW300)。进行试验，并且用洗脱液A在lml/分钟的流速下进行层析。利用流率光度计对368nm和280nm波长进行测度。作为抗体标记程度的度量的368nm/280nm吸光度比在峰值为0.10+/-0.01。采集包含单体抗体的级分(保留时间为8-10分钟)并收集在3mllOOmM磷酸钠、150rnM氯化钠、5%牛血清白蛋白、0.1%叠氮化钠的液体中、pH值7.4中。偶联用纯化过的抗-PHL16抗体如下涂覆照射过的5ml小聚苯乙烯管(Greiner公司)该抗体在50mM的Tris、100mM氯化钠、pH7.8中稀释为浓度6.6pg/ml。在每个小管中吸入300(i1该溶液。在22摄氏度下对小管进行20小时温育。抽吸溶液。然后对每个小管填充4.2ral10mM磷酸钠、2%KarionFP、0.3D/o牛血清白蛋白、pH值6.5。20小时之后抽吸溶液。最后将小管在真空干燥器中干燥。免疫试验的实施和分析将在正常马血清(SIGMA公司)中连续稀释的肽PSL33用作标准材料。根椐起始肽重量的浓度被指定给以此方式制得的标准品。夹心免疫分析如下述进行将50y1标准品或测试物以及含有100万RLU(相对光单位)的MA70标记抗体的200|a1检测緩沖剂(lOOmM磷酸钠、150mM氯化钠、5%牛血清白蛋白、0.1%非特异性绵羊IgG、0.1%叠氮化钠，pH7,4)吸入各自涂覆有抗体的小测试管中。在22。C在振荡下进行2小时的温育。然后每次用lml的清洗溶液(0.l%Tween20)将各个小管清洗4次，滴尽并在光度计(BERTHOLD公司，LB952T;BasisreagenzienBRAHMSAG)中对粘附于小管的化学发光进行测定。借助MultiCalc软件(SplineFit)在标准曲线上读出测试物的CT-proADM浓度。可用所述检测测定的分析物被称为C末端肾上腺髓质素原(CT-proADM)。临床价值正常范围在健康对照人的测试物(n-200)中对CT-proADM的浓度进行测定。中位数是77.6pmol/L,最低测量值是46.6，最高值是136.2pmol/L，95%百分位数值分别是58.6或113.8pmol/L。心功能不全/严重度测定患有慢性或急性失代偿性心功能不全的患者的CT-proADM浓度。CT-proADM浓度与心功能不全的严重度有关在4个严重度NYHA分类I-IV中，CT-proADM浓度的平均值为85、107、140.4或242.7pmol/L(见图2)。慢性心功能不全/诊断CT-proADM值是对患有慢性心功能不全的316例患者组和200例健康对照組测定的。受者作用特征分析(Receiver-Operator-CharacteristicsAnalyse)示出AUC是0.79。阈值(cut-offWert)是122pmol/ml时，得出灵敏度39.7%和特异性98%。在阈值是113pmol/L下，得到灵敏度46.3%和特异性95%。慢性心功能不全/预测(预后)CT-proADM值是对患有慢性心功能不全的316例患者组测定的。患者在360天的平均时期内被观察。在此期间死亡42例患者，存活274例。通过受者作用特征分析确定预测死亡率的最佳阈值(定义为灵敏度和特异性的最大乘积)119.7pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是73.2%，特异性是62.2%。阈值119.7pg/ml下的死亡似然比是1,9。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>急性心功能不全/诊断CT-proADM值是对患有急性呼吸困难的125例患者组测定的。在这125例患者中有69例患者患有心功能不全。用于心功能不全的鉴别诊断的受者作用特征分析示出AUC是O."。在阈值是"Qpmol/L下，得到灵敏度12.4%和特异性98%。在阈值是315pmol/L下，得到灵敏度18.3%和特异性95%。急性心功能不全/预测(预后)CT-proADM值是对患有急性失代偿性心功能不全的69例患者组测定的。患者在360天的时期内被观察。在此期间死亡n例患者，存活48例。通过受者作用特征分析确定预测死亡率的最佳阈值(定义为灵敏度和特异性的的最大乘积)192pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是66.6%,特异性是75%。阈值192pmol/L下的死亡率似然比是2.5。<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>心肌梗塞/预测(预后)样本在患有急性心脏病发作的287例患者在发生心脏病发作后三天后获得，测定CT-proADM。患者在360天的时期内被观察。在此期间，220例患者不经历不利事件，67例死亡或者因心功能不全再次入院。通过受者作用特征分析确定预测死亡或者因心功能不全再次入院率的最佳阈值(定义为灵敏度和特异性的最大乘积)161.9pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是67.2%，特异性是79.1%。阈值161.9pmol/L下的不利事件似然比是3.2。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>肺炎/严重度和预测(预后)样本在患有社区获得性肺炎的142例患者入院时获得，测定CT-proADM。患者在70天的时期内被观察。在此期间死亡10例患者。CT-proADM浓度随PSI(肺炎严重度指数)——用于疾病严重度的评分(图3)—一而增大，并且相对于健康对照组(77pmol/L)以中位数135pinol/L增加。用于预测死亡率的受者作用特征分析得到的AUC是0.89。通过受者作用特征分析确定预测死亡率的最佳阈值(定义为灵敏度和特异性的最大乘积)194.5pmol/L。在这个阈值下，预测的灵敏度是100%，特异性是81.2%。阈值194.5pmol/L下的死亡似然比是5.5。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>加重的C0PD测定患有慢性阻塞性肺疾病伴随下呼吸道感染的53例患者的CT-proADM。这些患者的CT-proADM以中位数106pmol/L，高于健康对照組(77pmol/L)，但是低于肺炎患者(见上，135pmol/L)。权利要求1.诊断标志物，其由CT-proADM(SEQIDNo.1)或其肽段或片段组成。2.对疾病进行诊断和/或危险分层的方法，其特征在于，测定待测病人的CT-proADM(SEQIDNo.1)或其片段或肽段。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法是体外诊断。4.根据权利要求2或3的方法，其特征在于，疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症的诊断和/或危险分层在体外进行。5.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述心血管疾病包括高血压、冠心病，尤其是急性冠状动脉综合征、(急性)心肌梗塞、心绞痛。6.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述心功能不全包括慢性心功能不全、伴有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病、伴有(充血性)心功能不全的高血压性心脏病和肾病、原发性右心室功能不全、继发性右心室功能不全、无不适左心室功能不全(NYHA(纽约心脏协会)I级)、增加应力下有不适的左心室功能不全(NYHAII级)、较轻应力下有不适的左心室功能不全(NYHAIII级)、在休息状态下有不适的左心室功能不全(NYHAIV级)、心源性休克、心肌炎、心律不齐和/或高血压。7.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述肺和呼吸道感染和/或炎症包括a)由细菌、病毒、真菌或寄生虫导致的感染、深部呼吸道感染(LRTI:下呼吸道感染)、支气管炎、肺炎、结节病、支气管扩张、非心性肺水肺和/或b.)间质性肺疾病和肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病(C0PD)特别是COPD感染加重、支气管哞喘特别是支气管哞喘感染加重、支气管癌。8.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，至少一个选自下列的其他标志物在待测患者中被额外测定炎症标志物、心血管标志物、神经激素标志物或缺血标志物。9.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述炎症标志物选自下列至少一种标志物C-反应蛋白(CRP)，细胞因子诸如TNF-oc，白细胞介素诸如例如IL-6，降钓素原(1-116，3-116),和粘附分子如VCAM或ICAM。10.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述心血管标志物选自下列至少一种标志物肌酸激酶，髓过氧化物酶，和肽素，肌红蛋白，利钠蛋白，特别是ANP(或ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或在每一情况下其部分序列，心肌钙蛋白，CRP，以及调节循环的激素(原)，如胃泌素释放肽原(proGRP)、内皮素1原、瘦蛋白原、神经肽Y原、生长抑素原、神经肽YY原、阿黑皮素原、和肽素或在每一情况下其部分序列。11.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述缺血标志物选自下列至少一种标志物肌钩蛋白I和T、CK-MB。12.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述神经激素标志物是至少一种利钠蛋白，特别是ANP(或者说ANF)、proANP、NT-proANP、BNP、proBNP、NT-proBNP或者在每一情况下其部分序列。13.根据前述权利要求之一所迷的方法，其特征在于，进行标志物的平行或者同时测定。14.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述测定针对至少一个病人样本进行。15.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所述测定针对自动分析设备，特別是借助于Kryptor进行。16.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，所迷测定借助于快速检验，特别是在单参数或多参数测定中进行。17.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，对患者进行分层的诊断，用于临床决策，尤其是借助疾病的处理或治疗的药物的进一步治疗，尤其是在重症医学或急救医学中，并且用于患者的入院。18.根据前述权利要求之一所述的方法，其特征在于，进行所述诊断和/或危险分层，用于预后、用于鉴别诊断性早期诊断和检测、用于严重程度的评价、以及用于伴随治疗评估疾病过程，特别是对心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症。19.CT-proADM(SEQIDNo.1)或其片段或肽段的应用，用于疾病，特别是对心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症的体外诊断和/或危险分层。20.CT-proADM(SEQIDNo.1)或其片段或肽段在心脏诊断中的应用。21.CT-proADM(SEQIDNo.1)或其肽段或片段或者包含在标志物组合中的CT-proADM的应用，用于疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症的体外诊断和/或危险分层，所述标志物组合包括根据权利要求8至12之一所述的其他标志物、或者必要时包括另外的适合的标志物。22.实施根据权利要求2至18之一所述方法的诊断装置。23.试剂盒，用于疾病，特别是心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症的体外诊断和/或危险分层，所述试剂盒包含用于测定标志物CT-proADM(SEQIDNo.1)或其肽段或片段或者包含在标志物组合中的CT-proADM的检测试剂，所述标志物組合包括根据权利要求8至12之一所述的其他标志物；和助剂。24.抗体，用于检测CT-proADM(SEQIDNo.1)。全文摘要本发明涉及用于对疾病进行诊断和/或危险分层的新颖的诊断标志物CT-proADM(preproADM的C末端片段，SEQIDNo.1)。本发明还公开了对疾病，尤其是对心血管疾病、心功能不全、肺和呼吸道感染和/或炎症进行诊断和/或危险分层的方法。在所述方法中，对待测患者进行标志物CT-proADM、或其片段或肽段、或包含在标志物组合(标志物组、标志物簇)中的该标志物进行测定。本发明还涉及用于实施所述方法的诊断设备和试剂盒。文档编号G01N33/50GK101611314SQ200780047509公开日2009年12月23日申请日期2007年12月20日优先权日2006年12月20日发明者A·博格曼,J·斯塔克申请人:布拉姆斯股份公司