专利名称：一种多药物相互作用机理的分析方法
技术领域：
本发明涉及多药物联合用药机理分析领域，具体涉及联合用药高通量数据分析。
背景技术：
最近几年药物研发都集中在单一靶点的药剂上，但单一靶点的药剂效果很有限， 而且在安全性和抗药性上的表现都比较差。同时，由于复杂疾病如风湿病、心血管、哮喘等疾病的患者数量增多，越来越多的病人一天要服用多种药物。而病人和医师越来越关注，这些药物之间在人体内是否会带给病人不可预料的损伤，或者通过合理的药物配伍，服用多种药物来达到不降低药效的同时减少副作用、减少药物计量的效果。药物的相互作用，从药效学上将分为三种相加作用(additive)、协同作用 (synergistic)、拮抗作用(antagonistic)。相加作用是指药物之间的相互作用效应为零， 即两药物联合使用的效应等于他们单独作用之和；当两药物联合作用的效应大于单独作用之和时就称为协同效应；拮抗效应是指联合作用的效应之和效应单独作用之和。从药代学上讲，一种药物可以通过控制另一种药物的吸收、分布、代谢、排出来达加强和减弱该药物的药效。本发明主要讨论的是从药效学上的药物相互作用。多药物联合作用的机理，从靶点的相互关系，可以分为作用于同一靶点和不同靶点，从靶点所在的pattiway，可以分为相关pathway和不相关pattiway，从pattiway调控的靶点或功能，可以分为调控同一靶点的pattway和调控不同靶点的pattway。从不同的角度作用的机理可以分为很多不同类。我们仅按靶点是否受到联合作用，将靶点受到的作用模式分为完全合作型、独立作用型和部分合作型。完全合作型是指靶点基因仅受到两药物的联合作用；独立作用型是指两药物在该基因上的作用效果是可以独立实现的，不需要两药物同时作用；部分合作型是指基因同时受到合作影响和独立作用。现有的研究药物的联合作用的方法有很多，如棋盘法，结合指数，等效坐标图法等，但是研究多药物联合作用机理的方法多利用简单的显著基因挑选的方法，如SAM、fold change、方差分析来选择候选基因作为研究对象，成功率较低，而且不能很好的挖掘多药物联合作用的信息，将药物在体内的作用模式归为单一类型，忽视了人体是一个复杂网络， 药物在每个基因上的作用都是不一样的而且是相互影响的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种多药物联合作用机理的分析方法，应用该方法可以选出药物联合作用在体内作用机理的可能作用模式，更好的解释多药物在体内的作用过程。为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是 一种多药物相互作用机理的分析方法，包括以下具体步骤 a)确定样本、药物组合及药物计量的数量
药物组合数量为药物种类在两个或两个以上；药物计量为单一剂量水平或多剂量水平；样本为对照组样本、单一药物处理样本及药物联合处理样本；
b)获取高通量数据
通过测量仪器，获取高通量数据，测量仪器为芯片扫描仪、测序仪；
c)高通量数据变为可使用的值
对高通量数据进行预处理，去除数据噪音，变为可使用的值G ；
d)构建成分分析模型
将影响每个单元数据值Gi的因子分为两类成分，一类是由一种药物单独引起的成分因子(Ea、&、……)，一类是由多药物联合作用引起的成分因子(EAB、EAC ,EBC、EAB。、……);
⑴、当所述药物使用单一剂量时，即每种药物只使用一种剂量，不考虑药物剂量对单一数据值的影响；
权利要求
1. 一种多药物相互作用机理的分析方法，其特征在于该方法包括以下具体步骤a)确定样本、药物组合及药物计量的数量药物组合数量为药物种类在两个或两个以上；药物计量为单一剂量水平或多剂量水平；样本为对照组样本、单一药物处理样本及药物联合处理样本；b)获取高通量数据通过测量仪器，获取高通量数据，测量仪器为芯片扫描仪、测序仪；c)高通量数据变为可使用的值对高通量数据进行预处理，去除数据噪音，变为可使用的值G ；d)构建成分分析模型将影响每个单元数据值Gi的因子分为两类成分，一类是由一种药物单独引起的成分因子(Ea、&、……)，一类是由多药物联合作用引起的成分因子(EA—B、EA—c ,EBC ,EABC,……);⑴、当所述药物使用单一剂量时，即每种药物只使用一种剂量，不考虑药物剂量对单一数据值的影响；
2.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于所述步骤e)中，基于AIC最小信息化准则的逐步回归方法中，AIC = lc‘g(SSE) + 2g , SSE为残差平方和，q为模型中变量的个数。
3.根据权利要求1所述的分析方法，其特征在于所述步骤f)中，线性回归最小二乘法 % :Q(B) = (Y-X*B)T*(Y-X*B)达到最小的 β 值，β= (XT*X)< *ΧΤ*Υ ；其中回归系数显著性检验H*0 =Emi=O, H*1 =Emi Φ 0，m——A, B, Α_Β，当Η*0成立时，检p验统计量=t( -OT-1)，0_是0= (Xt^X)-1的对角线上第m个元素；其中回归方程显著性检验，HO EAi=EBi =EA Bi=0, Hl :EAi，EBi，Ea m不全为0 ；HO成立时，检验统计量
全文摘要
本发明公开了一种多药物相互作用机理的分析方法，是一种利用高通量数据研究多药物联合用药在体内作用机理的方法。在药物联合使用时，将影响测量指标表达量的因子分为两大类一类是由一种药物单独引起的效应因子，一类是由多药物联合作用引起的效应因子；若每个测量指标的表达量都受到这两类因子的控制。根据测量指标在对照组、单一和药物联合处理的实验中的表达值，筛选出其受到哪些因子的显著性影响。再针对每个测量指标构建回归方程，解出每个的显著因子的值。根据显著因子的值，判断出指标在体内受到的多药物的作用模式是完全合作型、独立作用型或部分合作型。
文档编号G01N33/15GK102269755SQ20111012577
公开日2011年12月7日 申请日期2011年5月16日 优先权日2011年5月16日
发明者呙方淳, 熊元元, 石铁流, 胡鹏展 申请人:华东师范大学