基于多传感器像素阵列的无创血糖检测装置的制作方法

本申请总体上涉及血糖检测领域，更特别地，涉及一种基于多传感器像素阵列的无创血糖检测装置，其能够以简单的结构实现高精确度的无创血糖检测。

背景技术：

糖尿病是世界上最为常见的内分泌代谢病。《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》显示，18岁以上成人糖尿病患病率为9.7％。我国成为无可争议的糖尿病第一大国，且有逐年上升的趋势。

在糖尿病人中，使用传统有创血糖仪的人数已超过5000万人，血糖仪试纸的人均年化使用量约180条，每年需要消耗的血糖仪试纸约为90亿条。目前由于社会生活压力大，吃得好运动少，经常熬夜，过量的吸烟饮酒以及生态环境的污染，致使国人中存在大量的糖尿病潜在患者。因此，正确诊断和治疗糖尿病具有十分重要的意义。

糖尿病病人在诊疗期间经常要进行血糖浓度化验,以便医务人员及时清楚地了解治疗的效果。但频繁地抽血有很多弊端，既增加了感染的危险,又给病人造成痛苦,还给医务人员带来一定压力。

因此，如何实现无创血糖检测成为研究人员为之努力的方向。为了改变这一局面,近年来国外正在积极研究血糖浓度的非损伤性测定方法，包括使用近红外光谱以及拉曼光谱技术进行血糖监测。这些方法光谱信噪比低，因而利用上述方法测定血糖值的准确性低。此外，还有人提出了利用经皮反向离子渗透来提取和检测血糖，其同样存在检测信号信噪比低的问题，而且需要较长的提取时间，检测效率较低。

因此，仍需要一种无创血糖检测技术，其能够高效、准确地检测血糖浓度。

技术实现要素：

为解决本领域上述和其他技术问题中的一个或多个，做出了本发明。

根据一示例性实施例，一种无创血糖检测装置可包括多个传感器像素的阵列，每个传感器像素包括：提取电极，用于通过反向离子渗透经用户皮肤提取葡萄糖；以及检测电极，用于通过电化学方法检测所提取的葡萄糖的浓度，其中，所述多个传感器像素的阵列配置为当贴附在用户皮肤表面上时，至少一个传感器像素覆盖用户皮肤的至少一个毛囊并且通过其提取和检测葡萄糖。

在一些示例中，所述无创血糖检测装置还包括用于支承所述多个传感器像素的阵列的衬底。

在一些示例中，所述衬底是柔性衬底。

在一些示例中，所述提取电极包括阳极和阴极，其用于在用户皮肤中形成反向离子渗透通道以提取葡萄糖。所述检测电极包括参考电极、工作电极和对电极，其通过电化学反应来检测所提取的葡萄糖的浓度。所述阴极和所述对电极可以是同一电极。所述阳极包括ag，所述阴极、所述参考电极和所述对电极每个都包括ag/agcl。

在一些示例中，两个相邻传感器像素的提取电极分别用作阳极和阴极，用于在用户皮肤中形成反向离子渗透通道以提取葡萄糖。所述检测电极包括参考电极、工作电极和对电极，其通过电化学反应来检测所提取的葡萄糖的浓度。所述提取电极和所述对电极可以是同一电极。所述提取电极、所述参考电极和所述对电极每个都包括ag/agcl。

在一些示例中，所述工作电极包括：贵金属层；设置在所述贵金属层上的催化剂层；以及设置在所述催化剂层上的葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层催化所提取的葡萄糖的氧化反应以生成过氧化氢，所述催化剂层催化过氧化氢的分解以产生反应电流。

在一些示例中，所述工作电极包括：具有贵金属纳米颗粒的石墨烯层；以及设置在所述石墨烯层上的葡萄糖氧化酶层，所述葡萄糖氧化酶层催化所提取的葡萄糖的氧化反应以生成过氧化氢，所述贵金属纳米颗粒层催化过氧化氢的分解以产生反应电流。

在一些示例中，所述工作电极包括过渡金属氧化物层。

在一些示例中，所述过渡金属氧化物层包括过渡金属氧化物的复合物。

在一些示例中，所述过渡金属氧化物包括氧化镍、氧化锡和氧化铟。

在一些示例中，所述过渡金属氧化物层具有多孔结构。

在一些示例中，所述多个传感器像素的阵列配置为当贴附在用户皮肤表面上时，至少一个传感器像素的检测电极覆盖用户皮肤的至少一个毛囊。

在一些示例中，所述多个传感器像素的阵列配置为当贴附在用户皮肤表面上时，至少一个传感器像素的检测电极的工作电极覆盖用户皮肤的至少一个毛囊。

在一些示例中，在每个传感器像素中，所述工作电极的面积大于任一其他电极的面积。

在一些示例中，所述多个传感器像素的阵列配置为其中每个传感器像素的面积在1mm²到80mm²之间，优选地在2mm²到50mm²之间，更优选地在3mm²到20mm²之间，再优选地在4mm²到9mm²之间。

在一些示例中，所述多个传感器像素的阵列配置为矩阵图案、蜂窝图案或同心圆图案。

在一些示例中，所述多个传感器像素的阵列配置为包括至少4个传感器像素，优选地至少16个传感器像素，更优选地至少36个传感器像素，再优选地至少64个传感器像素。

在一些示例中，所述无创血糖检测装置还包括：数据处理单元，用于对每个传感器像素检测所提取的葡萄糖的浓度时产生的检测信号进行处理，以确定所提取的葡萄糖的浓度。

在一些示例中，所述数据处理单元包括存储器，所述存储器中存储有定义葡萄糖浓度与检测电流之间的关系的校准曲线，所述数据处理单元利用所述校准曲线来计算所检测到的葡萄糖浓度。

在一些示例中，所述数据处理单元配置为从每个传感器像素提供的检测信号中确定有效的检测信号，所述有效的检测信号是覆盖至少一个毛囊的传感器像素产生的检测信号。

在一些示例中，所述数据处理单元还配置为选择产生有效的检测信号的传感器像素来重复进行葡萄糖的提取和检测。

在一些示例中，所述多个传感器像素的阵列配置为当贴附在用户皮肤表面上时，至少一个传感器像素覆盖用户皮肤的单个毛囊，所述数据处理单元配置为基于各个传感器像素提供的检测信号确定每个传感器像素覆盖的毛囊个数。

从上述技术方案可以看出，本发明的实施例提供了一种无创血糖检测装置，其利用传感器像素的阵列通过反向离子电渗并且借助于人体毛囊来从人体提取葡萄糖到皮肤表面，并且通过电化学反应在人体皮肤表面检测葡萄糖，得到与血糖浓度相关的电流信号，从而得到血糖浓度。通过上述工作流程可以发现，所述无创血糖检测装置不需要损伤待测对象即可进行待测对象血糖的高效提取和检测，实现了无创血糖检测的目的。

另外，所述无创血糖检测装置利用电化学反应来检测葡萄糖，葡萄糖具有特异性，排除了检测过程中的大量干扰。因此，该无创血糖检测装置实现了精准的无创血糖检测。

附图说明

通过结合附图对本申请实施例进行更详细的描述，本申请的上述以及其他目的、特征和优势将变得更加明显。附图用来提供对本申请实施例的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请实施例一起用于解释本申请，并不构成对本申请的限制。在附图中，相同或相似的参考标号通常代表相同或相似的元件。

图1为根据本申请一实施例的无创血糖检测装置的传感器像素阵列的结构示意图；

图2为根据本申请一实施例的无创血糖检测装置的工作原理示意图；

图3为根据本申请另一实施例的无创血糖检测装置的传感器像素阵列的结构示意图；

图4为根据本申请另一实施例的无创血糖检测装置的传感器像素阵列的布局示意图；

图5为根据本申请一实施例的无创血糖检测装置的佩戴结构示意图；以及

图6为根据本申请另一实施例的无创血糖检测装置的佩戴结构示意图。

具体实施方式

下面，将参考附图详细地描述根据本申请的示例实施例。显然，所描述的实施例仅仅是本申请的一部分实施例，而不是本申请的全部实施例，应理解，本申请不受这里描述的示例实施例的限制。

本发明的无创血糖检测装置包括多个传感器像素的阵列，图1示意性示出根据一实施例的传感器像素阵列的结构。如图1所示，传感器像素的阵列100可包括多个传感器像素110，每个传感器像素110可形成在衬底120上并被其支承。衬底120可以是柔性衬底，例如由诸如pet之类的塑料或树脂形成。每个传感器像素110包括用于通过反向离子渗透经用户皮肤提取葡萄糖的提取电极，以及用于通过电化学方法检测所提取的葡萄糖的浓度的检测电极。在图1所示的实施例中，每个传感器像素110可包括电极111、112、113和114。在提取时，电极111和电极114一起用作提取电极，例如电极111为阴极，电极114为阳极，其在用户皮肤中建立反向离子电渗的通道，从而将葡萄糖提取至皮肤表面。阴极111可以为ag/agcl电极，阳极114可以为ag电极。ag/agcl电极包括ag和agcl的混合物。在检测时，电极111、电极112和电极113可一起用作检测电极，例如电极111可作为对电极，电极112可作为工作电极，电极113可作为参比电极，它们构成电化学反应的三电极系统，从而通过电化学方法对提取至皮肤表面的葡萄糖浓度进行检测。对电极111和参比电极113也可以为ag/agcl电极。应注意，电极111兼用作提取时的阴极和检测时的对电极，即阴极和对电极是同一电极，但是应理解，在另一些实施例中，阴极和对电极也可以是单独的电极。

图2示出了图1的无创血糖检测装置的工作原理示意图。如图2所示，使用时，可以将图1的无创血糖检测装置贴附到用户皮肤上，例如胳膊、手背等处的皮肤上。在一些实施例中，优选地，使电极一侧贴近皮肤，而衬底120一侧为相反侧。在人体内，血管和组织液中的葡萄糖可通过再吸收过程和再过滤过程彼此交换，其浓度是基本相等的。本发明的无创血糖检测装置可以将人体毛囊410作为葡萄糖的主要迁移路径，大量葡萄糖从人体内经毛囊迁移至皮肤表面。然后，利用电极111、电极112和电极113构成的电化学反应三电极系统，通过电化学方法对提取至皮肤表面的葡萄糖浓度进行检测。

本发明人通过研究发现，人体血糖的经皮提取通道包括多种，典型地包括跨细胞通道、细胞间通道、以及毛囊通道，不同通道的提取能力差异很大。毛囊作为穿透皮肤的角质层、表皮和真皮，直达下皮层的天然通道，具有优异的葡萄糖提取能力，远大于跨细胞通道和细胞间通道。而且，各个毛囊基本都具有相似的结构，因此同一区域的毛囊具有基本相同的葡萄糖提取能力。鉴于上述研究发现，本发明的无创血糖检测装置被设计为针对毛囊来无创地提取和检测人体内的血糖。具体而言，多传感器像素阵列100配置为当贴附在用户皮肤表面上时，至少一个传感器像素110覆盖用户皮肤的至少一个毛囊，并且通过其提取和检测葡萄糖。优选地，传感器像素110的检测电极覆盖毛囊，更优选地，传感器像素110的检测电极中的工作电极112覆盖毛囊，从而直接对通过毛囊提取的葡萄糖进行检测。

为了实现上述目的，本发明人对多传感器像素阵列100进行了精心的设计。本发明人发现，每个传感器像素110的面积应足够小以在毛囊大小的尺度上进行葡萄糖提取和检测。当传感器像素110的面积很大时，其不仅通过毛囊进行提取，而且在比毛囊更大的面积中通过跨细胞通道和细胞间通道进行提取。跨细胞通道和细胞间通道的提取能力是远低于毛囊的提取能力的，从而通过毛囊提取的葡萄糖浓度被稀释，需要很长的时间来完成提取和检测，导致检测效率低，而且检测精度不高。相反，当传感器像素110的面积足够小以主要针对毛囊来进行提取和检测时，由于毛囊通道的优异的葡萄糖提取能力，能够高效率地完成葡萄糖提取和检测，并且可以减小由其他路径迁移带来的干扰，从而有效提升测量的信噪比，使检测精度得到极大改善，能够与常规的指血检测方式相媲美。当然，传感器像素110的面积也不能太小，否则不能覆盖毛囊，而且也不利于制作。在一些实施方式中，每个传感器像素110的面积可以在1mm²到80mm²之间，优选地在2mm²到50mm²之间，更优选地在3mm²到20mm²之间，再优选地在4mm²到9mm²之间。其中，传感器像素110的面积在3mm²到20mm²之间，优选地在4mm²到9mm²之间，是非常有利的，其可以基本确保至少一个传感器像素110覆盖单个(仅一个)毛囊，这种实施方式的优点将在下面进一步详细说明。

可以理解，多传感器像素阵列100中的传感器像素110的数目越大，也能提高至少一个传感器像素110覆盖至少一个(或仅一个)毛囊的几率。在本发明一些实施例中，多传感器像素阵列100可包括至少4个传感器像素，优选地至少16个传感器像素，更优选地至少36个传感器像素，再优选地至少64个传感器像素。从成本等因素考虑，多传感器像素阵列100中的传感器像素110的数目可以在200个以下，优选地在150个以下，更优选地在100个以下。

还可以理解，传感器像素110之间的距离优选小于毛囊之间的平均距离，例如可以小于8mm，优选地小于5mm，更优选地小于3mm。此外，传感器像素110之间的距离可以大于0.2mm，优选地大于0.5mm，更优选地大于0.8mm。如上所述，

检测时，检测电极中的工作电极112诱使所提取的葡萄糖发生电化学反应，从而生成与葡萄糖浓度对应的检测电流。因此优选地，多传感器像素阵列100配置为至少一个传感器像素110的工作电极112覆盖至少一个(或仅一个)毛囊。为此，在一些实施例中，可以将工作电极112设计为其面积大于任一其他电极的面积，例如可以将工作电极112设计为其面积大于传感器像素内的所有其他电极的面积之和。

计算机模拟结果表明，通过如上所述地配置多传感器像素阵列100，可以确保至少一个传感器像素110，或者优选地其检测电极，或者更优选地检测电极中的工作电极，覆盖用户皮肤的至少一个毛囊，或者优选地单个毛囊。

工作电极112可通过多种方式来对所提取的葡萄糖进行电化学检测。在一些实施例中，工作电极112可包括石墨烯层，其表面可以附着有催化剂的纳米颗粒，例如贵金属纳米颗粒，诸如铂纳米颗粒、金纳米颗粒等。石墨烯层具有优异的导电性和柔性，因此是用作工作电极112的优选材料，可以实现与人体皮肤的完美贴附。工作电极112还包括设置在石墨烯层上的葡萄糖氧化酶层，贴附在人体皮肤上时葡萄糖氧化酶层一侧与人体皮肤直接接触。葡萄糖氧化酶可以催化被提取至皮肤表面的葡萄糖的氧化反应以生成过氧化氢，过氧化氢又可以被催化剂纳米颗粒例如铂纳米颗粒催化分解。上述电化学反应过程中，产生与人体表面的葡萄糖浓度相关的反应电流，从而可以确定人体内的血糖浓度。

在另一些实施例中，工作电极112可包括贵金属层例如金层。金层可以形成得较薄，从而也具有良好的柔性。工作电极112还可包括设置在贵金属层上的催化剂层，以及设置在催化剂层上的葡萄糖氧化酶层。例如，贵金属层可通过特殊处理以具有粗糙化的表面，从而催化剂层例如普鲁士蓝和葡萄糖氧化酶层可以良好地附着到贵金属层的粗糙化表面上。这样的工作电极112的工作原理与上面描述的实施例类似。具体而言，葡萄糖氧化酶可以催化被提取至皮肤表面的葡萄糖的氧化反应以生成过氧化氢，过氧化氢又可以被催化剂层例如普鲁士蓝催化分解。上述电化学反应过程中，产生与人体表面的葡萄糖浓度相关的反应电流，从而可以确定人体内的血糖浓度。

在另一些实施例中，工作电极112可包括过渡金属氧化物电极。过渡金属氧化物电极可包括诸如氧化镍、氧化铜之类的过渡金属氧化物，也可以包括过渡金属氧化物的复合物，例如氧化镍、氧化锡和氧化铟等的混合物。这样的过渡金属氧化物电极具有多孔结构，其具有高比面积，可以直接催化葡萄糖的电化学反应。在该工作电极112中，可以不需要使用葡萄糖氧化酶，因此结构上更简单，并且可以解决葡萄糖氧化酶容易失活的问题，可以长时间保持检测活性，有利于长期持续检测。应理解的是，在本实施例中，工作电极112还可包括用于承载过渡金属氧化物的基底，该基底可以是尚未被氧化的过渡金属材料。在使用时，这样的工作电极112的使用环境优选适合过渡金属氧化物进行催化，例如使用环境可以为包括oh-的碱性环境。

图3为根据本申请另一实施例的无创血糖检测装置的传感器像素阵列的结构示意图。可以看出，图3的传感器像素的电极结构与图2有所不同。为了简单，可以将图2的电极结构称为四电极结构，即每个传感器像素包括四个电极，而将图3的结构称为三电极结构，即每个传感器像素包括三个电极。

如图3所示，本实施例的无创血糖检测装置的多传感器像素阵列100包括多个传感器像素110，每个传感器像素110包括电极111、112和113。工作时，一对相邻的传感器像素110被用于交替循环检测。作为示例，图3中标注了两个相邻的传感器像素110a和110b，其分别包括电极111a、112a、113a和电极111b、112b、113b。工作时，例如首先可以将传感器像素110a的提取电极111a作为阴极，传感器像素110b的提取电极111b作为阳极，将葡萄糖提取至传感器像素110a所覆盖的皮肤表面。传感器像素110a的检测电极(对电极111a、工作电极112a、参比电极113a)可以对所提取的葡萄糖进行检测。然后，可以将传感器像素110b的提取电极111b作为阴极，传感器像素110a的提取电极111a作为阳极，将葡萄糖提取至传感器像素110b所覆盖的皮肤表面。传感器像素110b的检测电极(对电极111b、工作电极112b、参比电极113b)可以对所提取的葡萄糖进行检测。传感器像素110中的阴极、对电极、参比电极(即电极111、113)可以均为ag/agcl电极，阴极和对电极可以为同一电极。上述工作过程为交替循环过程，每个传感器像素110的电极111被交替循环地用作阴极、对电极和阳极，可以避免ag/agcl电极被消耗或失活。

虽然上面示出了传感器像素110内的各个电极的示例性形状和布局，但是应理解，本发明不限于此。例如，电极111、112、113和114每个可采用其他形状和布局，其只要能够或者有利于进行上面描述的提取和检测过程即可。此外，虽然上面在图1和图3中示出了多个传感器像素110布置为矩阵阵列，但是本发明也不限于此，而是可以布置成其他阵列图案。

图4示出根据本申请另一实施例的无创血糖检测装置的传感器像素阵列的布局示意图。如图4所示，多个传感器像素110可以布置为蜂窝状结构。每个传感器像素110中的工作电极112可具有多边形形状，例如图示的正六边形，也可以为其他形状例如正方形、矩形、正五边形等，或者还可以为圆形，其他电极设置为围绕在工作电极112的周边。虽然图4示出了三电极结构，但是也可以是四电极结构等。这种蜂窝形排布的传感器阵列的优势在于：相对于矩阵排列，每个传感器像素具有更多相邻像素。蜂窝形排布的传感器像素的阵列，其中的传感器像素最多可有6个相邻传感器像素，而矩阵排列的传感器像素的阵列，其中的传感器像素最多只有4个相邻传感器像素。因此，蜂窝形排列的传感器像素阵列可以有更大的几率使两个相邻的传感器像素每个都覆盖至少一个毛囊，或者每个都覆盖单个毛囊，从而能够执行上面描述的交替循环检测，提高传感器像素阵列的检测效率。当然，传感器像素阵列100也可以具有其他阵列图案，例如同心圆图案等。

图5为根据本申请一实施例的无创血糖检测装置的佩戴结构示意图，图6为根据本申请另一实施例的无创血糖检测装置的佩戴结构示意图。如图5和6所示，本发明的无创血糖检测装置还包括数据处理单元200，其可以通过线路300连接到多传感器像素阵列100。虽然图5示出了线路300为有线线路，但是其也可以是无线线路，例如多传感器像素阵列100的检测信号经近程通信方式无线发送到数据处理单元200。数据处理单元200可以是用户随身佩戴或携带的便携式电子设备，例如可以集成到用户的手机中。在图6的实施例中，多传感器像素阵列100和数据处理单元200可以集成在一起，多传感器像素阵列100的检测信号被直接提供给数据处理单元200，二者可以一起佩戴在用户的例如胳膊400上。

数据处理单元200用于对每个传感器像素110检测所提取的葡萄糖时产生的检测信号进行处理，以确定所提取的葡萄糖的浓度。具体而言，传感器像素110产生的检测信号，例如检测电流，与葡萄糖的浓度成比例。数据处理单元200中可包括有存储器，例如rom、eeprom、闪存等，其可以存储有一校准曲线，该校准曲线描述葡萄糖浓度与检测电流之间的关系，其一般为线性关系。因此，数据处理单元200可基于每个传感器像素110提供的检测信号来确定相应的葡萄糖浓度，进而确定人体内的血糖浓度。

当多传感器像素阵列100覆盖在人体皮肤上时，虽然如前所述地确保了至少一个传感器像素110覆盖至少一个毛囊，但是也有可能一个或多个传感器像素110未覆盖任何毛囊。如前所述，毛囊的葡萄糖提取能力要远高于其他途径，因此与覆盖至少一个毛囊的传感器像素110相比，未覆盖任何毛囊的传感器像素110产生的检测信号的幅度几乎接近于零。基于该特性，数据处理单元200可以根据检测信号来确定哪些传感器像素110覆盖了至少一个毛囊，哪些传感器像素110不覆盖任何毛囊。覆盖至少一个毛囊的传感器像素110产生的检测信号可以被认为是有效的检测信号，其被用来检测葡萄糖浓度，而未覆盖任何毛囊的传感器像素110产生的检测信号可以被认为是无效的检测信号，其可以被丢弃，从而可以提高检测的准确性。

当确定了哪些传感器像素110不覆盖任何毛囊之后，数据处理单元200可以配置为将这些传感器像素110标记为无效像素，并且在后面的重复抽取和检测时不再使用这些无效像素，从而提高检测效率和准确性。

本发明人还发现，虽然不同人的毛囊的葡萄糖提取能力有所不同，而且因为血糖水平的变化，同一个毛囊在不同时刻的葡萄糖提取能力也会有所变化，但是在相同时刻，相邻毛囊的葡萄糖提取能力是基本相同的。也就是说，覆盖两个毛囊的传感器像素110检测到的葡萄糖浓度可以是覆盖一个毛囊的传感器像素110检测到的葡萄糖浓度的大约两倍左右。利用该特性，当至少一个传感器像素110覆盖单个毛囊时，数据处理单元200可以配置为识别出这样的传感器像素110，并且以其为基础，确定每个传感器像素覆盖的毛囊个数。

可以理解，上面描述的葡萄糖提取和检测过程可以利用多传感器像素阵列110和数据处理单元200来重复地进行，从而实现血糖浓度的持续监视。在一些实施例中，数据处理单元200可以将检测结果存储在存储器中，通过显示器例如液晶显示器来显示测量结果，或者通过有线或无线连接将检测结果发送到其他设备，例如通过因特网发送到医院的信息管理系统或者患者医生的数据系统。当血糖值超过一定水平时，还可以触发各种形式的警报信号。

对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其他实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。