一种检测度他雄胺软胶囊中元素杂质的方法与流程

本发明涉及药品质量检测领域，具体涉及一种检测度他雄胺软胶囊中元素杂质的方法。
背景技术：
：美国药典(usp)宣布药品中元素杂质的新标准于2018年1月1日实施。通则<232>和<2232>基于给药途径规定了关注元素的列表及其允许的日接触限值(pde)。此次标准更新使usp在关注元素列表和pde方面与人用药品注册技术要求协调会(ich)q3d第四阶段文件相匹配。2016年6月fda发布了药品中涵盖ichq3d的元素杂质的指导原则。而度他雄胺软胶囊按合规性要求分析方法应能准确地检测该药品中元素杂质的含量,以确保其安全性。usp通则<232>中明确说明了口服制剂中必须测定的7种1级和2a级元素，且在度他雄胺软胶囊的原料药生产过程中特定加入了钯元素。目前绝大多数的测定方法每次只能测定一个元素，且有些分析方法检测周期长，方法操作复杂，消耗试剂也较多，已不能完全满足企业快速、准确的分析要求。建立一套科学有效的、能同时测定8种元素杂质含量的分析方法，对于更广泛、更有效的控制产品质量，具有重要的应用价值。技术实现要素：本发明的目的是提供一种icp-ms(电感耦合等离子体质谱)法检测度他雄胺软胶囊中元素杂质的方法，更广泛、更有效的控制产品质量。为达到本发明的目的，本发明使用铂金埃尔默公司的最新型仪器2000icp-ms，开发了一种能同时测定该药品中8种元素杂质的方法，该方法简单，快捷，且能精确定量测定低浓度水平的元素杂质含量，所采取的技术方案是：采用hno3，hcl，h2o2，金溶液对度他雄胺软胶囊样品进行预消解、微波消解、赶酸、定容后得样品溶液，利用icp-ms(电感耦合等离子体质谱仪)采用标准加入法进行元素杂质的检测与分析。具体而言，本发明的方法包括下述步骤：(1)样品溶液的制备：精确称取度他雄胺软胶囊样品，对样品进行预消解、微波消解、赶酸，然后冷却、定容，得到样品溶液；(2)制备空白溶液；(3)制备内标溶液；(4)制备标准溶液和线性溶液；(5)检测与数据分析：利用icp-ms采用标准加入法进行元素杂质的检测与分析。本发明中，所述步骤(1)中样品溶液的制备方法为：精密称取0.114g度他雄胺软胶囊样品，精密移取5mlhno3，1mlhcl，1mlh2o2，1ml金溶液，加入到消解罐中，进行预消解，冷却至室温后进行微波消解，微波消解完成后于110℃条件下赶酸至溶液体积为3ml，冷却至室温，转移溶液至50ml容量瓶中，用超纯水多次冲洗消解罐，定容至50ml，摇匀即得。本发明中，所述步骤(2)中空白溶液的制备方法为：精密移取5mlhno3，1mlhcl，1mlh2o2，1ml金溶液，加入到消解罐中，进行预消解，冷却至室温后进行微波消解，微波消解完成后于110℃条件下赶酸至溶液体积为3ml，冷却至室温，转移溶液至50ml容量瓶中，用超纯水多次冲洗消解罐，定容至50ml，摇匀即得。本发明中，所述步骤(3)中内标溶液的制备方法为：精密移取0.35ml内标混合标准溶液至100ml容量瓶，用稀释剂定容至刻度，其中内标混合溶液是质量分数为5％的硝酸，其中bi、ge、in、sc、tb、y和li的浓度为10μg/ml。本发明中，所述步骤(4)中标准溶液包括标准溶液a、标准溶液b，标准溶液a包含1ppmcd，1ppmpb，3ppmas，6ppmhg，10ppmco，20ppmv，40ppmni，标准溶液b包含10ppmpd。本发明中，所述步骤(4)中线性溶液的制备方法为：0.25j(std-1)线性溶液：精密移取0.25ml标准溶液a，0.5ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；0.5j(std-2)线性溶液：精密移取0.50ml标准溶液a，1.0ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；1.0j(std-3)线性溶液：精密移取1.0ml标准溶液a，2.0ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；1.5j(std-4)线性溶液：精密移取1.5ml标准溶液a，3.0ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；其中，所述j是元素理论最大允许浓度，如下表所示：优选的，本发明中，所述金溶液的制备方法为：精密移取1000μg/ml的标准金溶液1.0ml，加稀释剂定容至100ml，摇匀即得。优选的，本发明中，所述稀释剂的制备方法为：精密移取25.0mlhno3和5.0mlhcl，用超纯水定容至500ml，摇匀即得。优选的，本发明中，所述步骤(1)和(2)中预消解程序如下：优选的，本发明中，所述步骤(1)和(2)中微波消解程序如下：no.时间/min功率/w温度/℃110160013025160013032016001804201600180530自然冷却低于80本发明中，所述硝酸是指质量分数为67-70％的硝酸，双氧水是指质量分数为30-32％的双氧水。采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明步骤简单，成本低，具有良好测试精度，icp-ms检测限低，干扰少，动态线性范围宽，分析精密度高，可以多元素同时测定，更广泛、更有效的控制产品质量。附图说明图1是as(砷)元素标准曲线；图2是cd(镉)元素标准曲线；图3是co(钴)元素标准曲线；图4是hg(汞)元素标准曲线；图5是ni(镍)元素标准曲线；图6是pb(铅)元素标准曲线；图7是pd(钯)元素标准曲线；图8是v(钒)元素标准曲线；图9是样品中元素杂质浓度的检测结果；图1-8中横坐标为各元素在线性溶液中的浓度(μg/l)，纵坐标为各元素在线性溶液中的响应值与内标元素响应值的比值(cps)。具体实施方式为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。应当理解，以下描述仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。连接词“由…组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由…组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1至5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1至4”、“1至3”、“1至2”、“1至2和4至5”、“1至3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。本发明要素或组分前的不定冠词“一种”和“一个”对要素或组分的数量要求(即出现次数)无限制性。因此“一个”或“一种”应被解读为包括一个或至少一个，并且单数形式的要素或组分也包括复数形式，除非所述数量明显只指单数形式。此外，下面所描述的术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不是必须针对相同的实施例或示例。而且，本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。具体而言，本发明的方法包括下述步骤：(1)样品溶液的制备：精密称取0.114g度他雄胺软胶囊样品，精密移取5mlhno3，1mlhcl，1mlh2o2，1ml金溶液，加入到消解罐中，进行预消解，冷却至室温后进行微波消解，微波消解完成后于110℃条件下赶酸至溶液体积为3ml，冷却至室温，转移溶液至50ml容量瓶中，用超纯水多次冲洗消解罐，定容至50ml，摇匀即得；(2)制备空白溶液：精密移取5mlhno3，1mlhcl，1mlh2o2，1ml金溶液，加入到消解罐中，进行预消解，冷却至室温后进行微波消解，微波消解完成后于110℃条件下赶酸至溶液体积为3ml，冷却至室温，转移溶液至50ml容量瓶中，用超纯水多次冲洗消解罐，定容至50ml，摇匀即得；(3)制备内标溶液：精密移取0.35ml内标混合标准溶液至100ml容量瓶，用稀释剂定容至刻度，其中内标混合溶液是质量分数为5％的硝酸，其中bi、ge、in、sc、tb、y和li的浓度为10μg/ml；(4)制备标准溶液和线性溶液，其中标准溶液包括标准溶液a、标准溶液b，标准溶液a包含1ppmcd，1ppmpb，3ppmas，6ppmhg，10ppmco，20ppmv，40ppmni，标准溶液b包含10ppmpd；(5)检测与数据分析：利用icp-ms采用标准加入法进行元素杂质的检测与分析。优选的，所述步骤(1)和(2)中预消解程序如下：no.时间/min温度/℃11060230110优选的，所述步骤(1)和(2)中微波消解程序如下：no.时间/min功率/w温度/℃110160013025160013032016001804201600180530自然冷却低于80所述硝酸是指质量分数为67-70％的硝酸，双氧水是指质量分数为30-32％的双氧水。优选的，本发明中，所述金溶液的制备方法为精密移取1000μg/ml的标准金溶液1.0ml，加稀释剂定容至100ml，摇匀即得。优选的，本发明中，所述稀释剂的制备方法为：精密移取25.0mlhno3和5.0mlhcl，用超纯水定容至500ml，摇匀。实施例1计算最大日服浓度(μg/g)，即元素允许最大日服计量(μg)/度他雄胺软胶囊最大日服计量(g)，结果如表1所示。表1最大日服浓度计算元素理论最大允许浓度(j)值，单位为ppb，计算公式如下所示：即最大日服浓度(μg/g)/稀释因(ml/g)，由此得到各元素j值，如表2所示。表2各元素j值注：稀释因子＝定容体积/样品重量，若按本发明的一个实施例，称取样品0.114g稀释至50ml，则稀释因子为439。实施例2线性溶液的制备与元素标准曲线的绘制：0.25j(std-1)线性溶液：精密移取0.25ml标准溶液a，0.5ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；0.5j(std-2)线性溶液：精密移取0.50ml标准溶液a，1.0ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；1.0j(std-3)线性溶液：精密移取1.0ml标准溶液a，2.0ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；1.5j(std-4)线性溶液：精密移取1.5ml标准溶液a，3.0ml标准溶液b至50ml容量瓶，稀释剂稀释至刻度，摇匀即得；具体如表3所示。表3线性溶液各元素标准曲线如下，分别如图1-8所示。as(砷)元素标准曲线：y＝0.008x+0.000(r＝0.999920)cd(镉)元素标准曲线：y＝0.045x+0.000(r＝0.999922)co(钴)元素标准曲线：y＝0.325x+0.000(r＝0.999723)hg(汞)元素标准曲线：y＝0.018x+0.000(r＝0.999923)ni(镍)元素标准曲线：y＝0.094x+0.000(r＝0.999892)pb(铅)元素标准曲线：y＝0.120x+0.000(r＝0.999665)pd(钯)元素标准曲线：y＝0.247x+0.000(r＝0.997179)v(钒)元素标准曲线：y＝0.096x+0.000(r＝0.999715)实施例3精密称取0.114g度他雄胺软胶囊样品，精密移取5mlhno3，1mlhcl，1mlh2o2，1ml金溶液，加入到消解罐中，进行预消解，冷却至室温后进行微波消解，微波消解完成后于110℃条件下赶酸至溶液体积为3ml，冷却至室温，转移溶液至50ml容量瓶中，用超纯水多次冲洗消解罐，定容至50ml，摇匀即得样品溶液，使用本发明的icp-ms(电感耦合等离子体质谱)法检测度他雄胺软胶囊中的元素杂质。样品中元素杂质浓度(μg/g)＝c*dilutionfactor*10-3，其中，c为元素浓度(μg/l)，dilutionfactor为稀释因子，即定容体积/样品重量，单位为ml/g，检测结果如图9所示。其中，conc.表示仪器检测所得浓度，由该样品检测典型图谱可知，8种元素杂质的浓度均较低，结果如表4所示。表4样品中元素浓度元素名称仪器检测浓度样品中元素浓度pb(铅)0.1111ppb＝0.1111μg/l0.1111μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0.049μg/ghg(汞)0.0346ppb＝0.0346μg/l0.0346μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0.015μg/gcd(镉)-0.0011ppb＝0μg/l0μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0μg/gas(砷)-0.0228ppb＝0μg/l0μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0μg/gco(钴)0.0117ppb＝0.0117μg/l0.0117μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0.005μg/gv(钒)-0.0351ppb＝0μg/l0μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0μg/gni(镍)0.2295ppb＝0.2295μg/l0.2295μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0.101μg/gpd(钯)0.0125ppb＝0.0125μg/l0.0125μg/l*50ml/0.114g*10-3＝0.005μg/g本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12