质谱检测装置及其光学系统的制作方法

本发明涉及质谱检测仪器领域，尤其是涉及一种质谱检测装置及其光学系统。

背景技术：

基质辅助激光解吸(maldi)离子源的出现为大分子完整分析提供了非常重要的技术手段。maldi技术非常适合与飞行时间质谱(tofms)检测技术进行联合，这也是maldi技术最成功的技术组合。近年来，随着激光技术、高速数据采集、离子探测、基质技术的快速发展，maldi离子化技术的性能也得到了飞速提升，使得现代的maldi仪器已经具备了高分辨率、高灵敏度、高质量范围甚至定量的能力。近年来，maldi-tofms已逐渐成为蛋白质、多肽、核酸等生物大分子分析的重要手段。利用maldi-tofms绘制微生物的蛋白质离子峰图谱，随后将临床微生物的质谱数据与标准蛋白指纹图谱数据库进行比较，就可以达到微生物鉴定的目的。相比于传统的生化法、发光法等微生物鉴定技术，这一方法无论是在鉴定速度、结果准确率、还是技术成本、人员操作要求等方面都具有一定的优势。maldi-tofms具有的高灵敏度、宽质量范围以及适中的分辨率和质量精度等技术特点，加之操作简单、快速、经济等使用特点，使其成为高通量、业务化运行最具潜力的仪器。在微生物鉴定以及核酸检测领域，maldi-tofms已经走向临床应用阶段。

maldi-tofms需要将待分析的样品物质与基质进行混合滴定在不锈钢靶板上，混合物风干或者吹干之后产生共结晶体，通过将聚焦之后的激光点照射到共结晶体表面，基质吸收激光能量之后将能量传递给待分析的样品分子，从而将样品分子进行电离，随后利用飞行时间质谱仪进行检测，并根据不同离子飞行时间的不同识别各个离子对应的物质。在样品分析时，由于产生的共结晶体在靶板表面的分布往往不均匀，有些位置的结晶体状态较好，形成的结晶物质较多，而有些部位则没有形成结晶物质。因此在进行激光样品分析的过程中，操作人员需要能够实时看到样品的结晶状态以及不同靶位处样品的结晶好坏，从而选择最合适的分析点进行实验。由于激光光路系统往往很长，轻微的震动或位移就会导致激光点偏移待分析样品的中心，因此实时观察激光样品点所处的位置能够有效监测仪器的工作状态，从而保证仪器的性能的发挥。此外，对于不同的分析样品，其结晶体的颜色、反光度、形状等都不一致，对于光的敏感程度也不一致，因此成像装置还必须能够适应不同分析物的照明和成像需求。

然而，传统的大部分质谱检测设备仍主要采用氮分子激光器(n2激光器)作为电离源，质谱分辨率和成像质量均有待提高。

技术实现要素：

基于此，有必要提供一种能够提高质谱分辨率和成像质量的质谱检测装置及其光学系统。

本发明解决所述技术问题的技术方案如下。

一种质谱检测装置的光学系统，包括激光单元、照明单元、成像单元以及光学反射机构；所述激光单元、所述照明单元以及所述成像单元设于所述质谱检测装置的离子源腔体的外部，所述光学反射机构设于所述离子源腔体的内部；

所述激光单元的激光器为固体激光器，所述激光单元发出的激光经所述光学反射机构反射后射到样品表面且反射的激光光线与垂直于样品靶板的轴线的夹角大于0°且不大于10°；所述照明单元发出的照明光经所述光学反射机构反射后照射到样品表面且经所述光学反射机构反射后的照明光光线与垂直于样品靶板的轴线的夹角大于0°且不大于10°；所述成像单元用于接收由所述样品反射的照明光以用于样品成像。

在其中一个实施例中，所述激光单元包括光学固定平台和设于所述光学固定平台上的所述固体激光器、光路系统和壳体；

所述光路系统包括第一聚焦透镜、准直透镜和第二聚焦透镜，所述固体激光器发出的激光束经所述第一聚焦透镜产生发散的激光束，所述发散的激光束经所述准直透镜后成为准直的激光束，所述准直的激光束经所述第二聚焦透镜聚焦后能够经所述光学反射机构反射后入射到样品上；

所述第一聚焦透镜、所述准直透镜以及所述第二聚焦透镜设于所述壳体内，且所述第一聚焦透镜与所述准直透镜之间的距离可调。

在其中一个实施例中，所述光路系统还包括滤光片，所述滤光片用于调节激光束的能量。

在其中一个实施例中，所述壳体为模块化结构，包括依次连接的第一透镜壳体模块、第二透镜壳体模块和第三透镜壳体模块；所述第一聚焦透镜、所述准直透镜以及所述第二聚焦透镜分别设于所述第一透镜壳体模块、所述第二透镜壳体模块和所述第三透镜壳体模块中；

所述第一透镜壳体模块与所述第二透镜壳体模块之间可相对运动以调节所述第一聚焦透镜与所述准直透镜之间的距离。

在其中一个实施例中，所述壳体还包括第一反射壳体模块、第二反射壳体模块和/或第三反射壳体模块，相应地，所述光路系统还包括设于所述第一反射壳体模块内的第一反射镜、设于所述第二反射壳体模块内的第二反射镜和/或设于所述第三反射壳体模块内的第三反射镜；

所述第一反射壳体模块连接于所述第一透镜壳体模块与所述第二透镜壳体模块之间，所述第二反射壳体模块连接于所述第二透镜壳体模块与所述第三透镜壳体模块之间，所述第三反射壳体模块连接于所述第三透镜壳体模块之后。

在其中一个实施例中，相邻的壳体模块之间通过螺纹连接结构连接在一起；

所述第一透镜壳体模块与所述第二透镜壳体模块之间相对运动是通过螺旋式调节结构进行调节的。

在其中一个实施例中，所述激光单元还包括滤光调节机构、透镜调节机构和反射调节机构中的至少一个调节机构；

所述滤光调节机构与所述滤光片连接，以用于带动所述滤光片转动；

所述透镜调节机构与所述第一透镜壳体模块和/或所述第二透镜壳体模块连接，以用于调节所述第一透镜壳体模块与所述第二透镜壳体模块的相对位置；

所述反射调节机构与所述第一反射镜、所述第二反射镜和/或所述第三反射镜连接以用于调节相应的反射镜的角度。

在其中一个实施例中，所述光学反射机构具有三个反射面，分别用于将入射的所述激光反射至所述样品、将所述照明单元发出的照明光反射至所述样品以及将所述样品反射的照明光反射至所述成像单元。

在其中一个实施例中，所述成像单元包括光学镜头和拍摄装置，由所述光学反射机构反射出的照明光经由所述光学镜头捕获后摄入所述拍摄装置。

一种质谱检测装置，包括离子源组件以及上述任一实施例所述的光学系统；所述离子源组件包括离子源腔体、样品靶板以及极片组件，所述样品靶板及所述极片组件设于所述离子源腔体内且位于所述光学反射机构的下方；所述激光单元位于所述离子源腔体的一侧。

研究发现，激光电离过程产生的离子的初始特性对于仪器整机性能的影响至关重要，产生的离子的初始飞行方向与激光入射的方向呈现直接的反向关系。因此，理论上来说激光垂直照射样品产生的离子将沿着仪器的中轴发散，最有利于提高分辨率。然而，传统的大部分设备的激光入射角度与轴向之间的角度过大，导致产生的离子发散方向偏离中轴，从而影响质谱分辨率。进一步研究发现，由于传统的maldi-tofms离子源结构非常紧凑，实现对样品点的照明和成像具有一定的难度，整个光学系统需要穿过离子源系统的一系列组件，因此，传统的质谱设备一般采用的大角度照明和成像。这种方法一方面会导致成像的图像产生较为严重的斜影效应，造成成像所得到的图形的变形程度较大，一般需要做图形整形处理，较为复杂；另一方面，由于照明和成像光路系统往往不是同一光路，因此两者的交汇区域面积较小，导致最终成像的面积范围有限。

基于此，针对传统的maldi-tofms仪器中存在的激光入射角度、照明以及成像角度过大的问题，本发明提供了一种小角度激光入射、照明以及成像的质谱检测装置及其光学系统。其中，激光单元发出的激光经光学反射机构反射后射到样品表面且反射的激光光线与垂直于样品靶板的轴线的夹角大于0°且不大于10°，这样由于激光的入射方向与离子源腔体的轴线方向所形成的角度非常小，激光电离产生的粒子的初始速度方向基本是沿离子源腔体的中轴方向发散，因此离子的初始动能发散较小，有利于提高质谱检测装置的分辨率及灵敏度。而照明单元发出的照明光经光学反射机构反射后照射到样品表面且经光学反射机构反射后的照明光光线与垂直于样品靶板的轴线的夹角大于0°且不大于10°，成像单元用于接收由样品反射的照明光，这样成像光路的角度也非常小。且照明和成像方向完全对称，因而照明光源在样品靶板表面产生的照射面积与成像单元成像的面积的交叉范围可以达到最大化，既可以避免邪影效应的产生，又能够大大提高成像的范围，进而成像质量大大提高。

进一步，上述质谱检测装置及其光学系统采用了基于固体激光器的质谱离子源设计，相比较于n2激光器具有寿命长，脉冲时间短，体积小巧，高重复频率等优点，有助于提高质谱检测装置分辨率以及降低维护的频次。

尤其是，该光学系统通过将固体激光器、整个光路系统和壳体完全固定在光学固定平台上，光路系统位于壳体内，结构非常稳定，且安装维护方便。在使用时，可以通过调节第一聚焦透镜与准直透镜之间的距离来实现对激光光斑大小的调节，使用方便。

更进一步，为了尽可能降低激光入射方向与质谱飞行管中轴的角度，整个离子源组件的其他极片组件等都安装在光学反射机构的下方，并且极片组件内孔的设计可以保证激光和照明光能够顺利到达样品表面而不会受到极片组件的影响。因此，经反射之后的激光能够以非常小的角度到达样品表面，将样品电离，照明产生的面光源能够通过极片组件中间的孔阵列到达成像单元。

附图说明

图1为本发明一实施例的质谱检测装置的部分结构示意图；

图2为图1中离子源组件与部分光学系统的结构示意图；

图3为图1所示质谱检测装置中激光单元的结构示意图；

图4为图3所示激光单元的剖视图；

图5为图3所示激光单元的光路原理示意图；

图6为第一聚焦透镜的位移量与聚焦点光斑直径的关系曲线；

图7为实际光斑测量结果；

图8为另一实施例的激光单元的结构示意图。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

需要说明的是，当元件被称为“设于”另一个元件，它可以直接在另一个元件上或者也可以存在居中的元件。当一个元件被认为是“连接”另一个元件，它可以是直接连接到另一个元件或者可能同时存在居中元件。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

请参图1，本发明一实施例提供了一种质谱检测装置10，其包括离子源组件100和光学系统200。质谱检测装置10可以是飞行时间质谱仪等各类质谱检测装置。

如图2所示，离子源组件100包括离子源腔体110、样品靶板120以及极片组件130。

离子源腔体110具有一真空腔112。在一个具体的示例中，离子源腔体110的上部呈八面柱体结构，优选为正八面柱体结构。

样品靶板120与极片组件130位于离子源腔体110的真空腔112内。样品靶板120用于放置待分析的样品物质与基质的共结晶体样品。极片组件130用于将样品电离产生的离子导入质量检测装置进行质量分析。极片组件130的引出极片132位于样品靶板120的上方，且开设有供光学系统的光穿过的极片内孔134。

请参图1，光学系统200包括激光单元210、照明单元220、成像单元230以及光学反射机构240。激光单元210、照明单元220以及成像单元230设于离子源腔体110的外部，光学反射机构240设于离子源腔体110的内部。

请结合图3、图4和图5，激光单元210包括光学固定平台211、固体激光器212、光路系统213和壳体214。固体激光器212、光路系统213和壳体214设于光学固定平台211上。光学固定平台211固定在离子源腔体110的一侧。

固体激光器212固定在光学固定平台211上。在一个具体示例中，固体激光器212发射的激光的波长为343nm。固体激光器212相比较传统的n2激光器，具有使用寿命长、激光脉冲宽度小、重复频率高、体积小等优点，可显著改善基质辅助激光解吸飞行时间质谱仪的分辨率，降低维护的频次，并且有利于仪器的体积小型化设计。

光路系统213包括第一聚焦透镜2131、准直透镜2132和第二聚焦透镜2133。固体激光器212发出的激光束经第一聚焦透镜2131产生发散的激光束，发散的激光束经准直透镜2132后成为准直的激光束，准直的激光束经第二聚焦透镜2133聚焦后能够由光学反射机构240反射到样品上。第一聚焦透镜2131、准直透镜2132以及第二聚焦透镜2133设于壳体214内，且第一聚焦透镜2131与准直透镜2132之间的距离可调。

图5所示的是整个光路系统10的原理示意图。固体激光器212与第一聚焦透镜2131(图中f1，其焦距为f1)之间的距离为l1，固体激光器212产生的激光脉冲，通过第一聚焦透镜2131产生发散的光束，这一光束的后方一定距离l2处有准直透镜2132(图中f2，其焦距为f2)用于将发散的激光束进行准直，在准直光束一定距离l3处有第二聚焦透镜2133(图中f3，其焦距为f3)将准直光束进行再次聚焦，根据选择的透镜的焦距参数，可以在一定距离l4处获得想要的光斑大小。通过调节第一聚焦透镜2131与准直透镜2132之间的距离就可以实现在固定位置处激光光斑大小的连续可调。

图6所示为在参数如表1所示下，软件模拟出的不同ω0(固体激光器212出射的光斑直径大小)下ω1(固定位置处激光光斑直径大小)与第一聚焦透镜2131的位移量的关系曲线。

表1

在一个具体示例中，光路系统213还包括滤光片(图未示)。滤光片可以是但不限于中性密度滤光片等，用于调节激光束的能量。更具体地，滤光片可设于第二聚焦透镜2133之后，以用于调节由第二聚焦透镜2133聚焦后的激光束的能量。

进一步，该激光单元210还包括滤光调节机构。滤光调节机构与滤光片连接，以用于带动滤光片转动。滤光调节机构可以是舵机等机构，其转动可以带动滤光片转动，进而实现对激光能力的连续调节。

为尽可能地减小整个激光单元210的体积，本发明对激光单元210的结构进行了创造性的优化设计。在一个具体示例中，壳体214采用模块化结构设计，包括依次连接的第一透镜壳体模块2141、第二透镜壳体模块2142和第三透镜壳体模块2143。第一聚焦透镜2131、准直透镜2132以及第二聚焦透镜2133分别设于第一透镜壳体模块2141、第二透镜壳体模块2142和第三透镜壳体模块2143中。

第一透镜壳体模块2141与第二透镜壳体模块2142之间可相对运动以调节第一聚焦透镜2131与准直透镜2132之间的距离，如可以将第一聚焦透镜2131的位置固定，准直透镜2132的位置可调；或者将第一聚焦透镜2131的位置可调，准直透镜2132的位置固定；或者将第一聚焦透镜2131和准直透镜2132同时设计为位置可调。优选地，该激光单元210还包括透镜调节机构。透镜调节机构与第一透镜壳体模块2141和/或第二透镜壳体模块2142连接，以用于调节第一透镜壳体模块2141与第二透镜壳体模块2142的相对位置。透镜调节机构可以是微小型的步进电机等，可自动控制，调节精度高，操作方便。

壳体214采用模块化的结构设计，极大的降低了安装和调试的难度，且便于实现调节第一聚焦透镜2131与准直透镜2132之间的距离，如可以将第一透镜壳体模块2141与第二透镜壳体模块2142螺纹连接，通过透镜调节机构带动第一透镜壳体模块2141和/或第二透镜壳体模块2142转动进行位置微调，实现最终光斑大小的连续可调。

进一步，如在图3和图4所示的具体示例中，壳体214还包括第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146，相应地，光路系统213还包括设于第一反射壳体模块2144内的第一反射镜2134、设于第二反射壳体模块2145内的第二反射镜2145和设于第三反射壳体模块2146内的第三反射镜2136。第一反射壳体模块2144连接于第一透镜壳体模块2141与第二透镜壳体模块2142之间，第二反射壳体模块2145连接于第二透镜壳体模块2142与第三透镜壳体模块2143之间，第三反射壳体模块2146连接于第三透镜壳体模块2143之后。通过设置第一反射镜2134、第二反射镜2135以及第三反射镜2136，可以实现对激光束的入射角度调节，并且有利于实现对整个光路系统10的长度和体积的优化设计。

更进一步，在图示的具体示例中，第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146通过螺钉固定在光学固定平台211上。第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146的两端均具有设有内螺纹的外筒，第一透镜壳体模块2141、第二透镜壳体模块2142与第三透镜壳体模块2143为具有外螺纹的圆筒状结构，作为内筒分别与第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146螺纹连接，也即相邻的壳体模块之间通过螺纹连接结构连接在一起，第一透镜壳体模块2141与第二透镜壳体模块2142之间相对运动是通过螺旋式调节结构进行调节。壳体214的各壳体模块按照套管式的安装方式连接固定，安装和调试非常方便。

在一个具体示例中，激光单元210还包括反射调节机构。反射调节机构与第一反射镜2134、第二反射镜2135和/或第三反射镜2136连接以用于调节相应的反射镜的角度，可轻松实现对激光出射方向的调节和聚焦点位置的调节。

模块化的壳体214可以根据需求将不同壳体模块放置于不同位置，灵活多变，此外，还可以根据需要增加用于对激光光斑进行平顶处理，使高斯分布的激光能变成平顶能量均匀分布的激光光束的光学整形镜片、和/或用于对质谱仪电控脉冲系统进行零抖动触发的光电触发模块等。

该壳体214也可以不含有第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146，或者含有第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146中的一个或两个，且第一反射壳体模块2144、第二反射壳体模块2145和第三反射壳体模块2146中的反射镜朝向也可以根据需要设置。图8所示的光学系统20即不含有第二反射壳体模块，且第三发射壳体模块21中的第三反射镜朝下设置，将固体激光器22发出的激光最终沿垂直于光学固定平台23的方向导出。此外，图8所示的光学系统20还包括光电触发模块24和滤光片25。

在本实施例中，激光单元210发出的激光经光学反射机构240反射后射到样品表面且反射的激光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角大于0°且不大于10°(反射的激光光线与样品靶板120所成的夹角小于90°且不小于80°)，也即入射的激光以非常小的角度入射到样本靶板120上。优选地，反射的激光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角不大于6°，如可以是3°、4°、5°或6°等，进一步优选为4°～5°。

进一步，本实施例的照明单元220发出的照明光经光学反射机构240反射后照射到样品表面且经光学反射机构240反射后的照明光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角大于0°且不大于10°(经光学反射机构240反射的照明光光线与样品靶板120所成的夹角小于90°且不小于80°)，也即入射的照明光以非常小的角度照射到样本靶板120上。优选地，经光学反射机构240反射后的照明光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角不大于6°，如可以是3°、4°、5°或6°等，进一步优选为4°～5°。

成像单元230用于接收由样品反射的照明光。样品反射的照明光光线与经光学反射机构240反射的照明光光线以垂直于样品靶板120的垂线对称设置。在一个具体的示例中，样品反射的照明光经由光学反射机构240反射后射入成像单元230。

更具体地，成像单元230包括光学镜头232和拍摄装置234。由光学反射机构240反射出的照明光经由光学镜头232捕获后摄入拍摄装置234进行成像。拍摄装置234可以是ccd成像装置，且还可以与外接显示装置连接，进行拍摄图像的显示。

以图2所示的具体示例为例，激光单元210、照明单元220以及成像单元230围绕离子源腔体110的设置。离子源腔体110上对应激光单元210、照明单元220以及成像单元230开设有三个透明窗口。

优选地，照明单元220的光源与成像单元230的光学镜头232相对设置。

更优选地，激光单元210发出的激光的入射方向垂直于经光学反射机构240反射后的照明光光线与由样品反射的照明光光线所确定的平面。

在一个具体的示例中，光学反射机构240具有三个反射面242，分别用于将入射的激光反射至样品、将照明单元220发出的照明光反射至样品以及将样品反射的照明光反射至成像单元230。如图2所示，以经光学反射机构240反射的照明光光线与垂直样品靶板120的轴线呈5°夹角为例，用于反射照明光的反射面242与入射的照明光光线呈42.5°的夹角，同理，用于反射由样品反射的照明光的反射面242与出射至成像单元230的照明光线也呈42.5°的夹角。同样，当经光学反射机构240反射的激光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角也为5°时，用于反射激光的反射面242与入射的激光光线也呈42.5°的夹角。

进一步，以上部为正八面柱体结构的离子源腔体110为例，优选地，照明单元220与成像单元230分别对应于离子源腔体110的八面柱体结构部分的两个相对的侧壁，激光单元210对应于离子源腔体110的八面柱体结构部分的另一侧壁且该侧壁与照明单元220或成像单元230对应的侧壁之间间隔有一侧壁。图2所示的示意图中未示出激光光路，激光光路垂直于经光学反射机构240反射后的照明光光线与由样品反射的照明光光线所确定的平面。

更进一步，在一个具体示例中，光学反射机构240位于离子源腔体110的中部，经光学反射机构240反射后的照明光光线与由样品反射的照明光光线以离子源腔体110的中轴线对称。

为了尽可能降低激光入射方向与质谱飞行管中轴的角度，整个离子源组件100的极片组件130等都安装在光学反射机构240的下方，并且引出极片132的极片内孔134的设计可以保证激光和照明光能够顺利到达样品表面而不会受到极片组件130的影响。因此，经反射之后的激光能够以非常小的角度到达样品表面，将样品电离，照明产生的面光源能够通过极片组件130中间的孔阵列到达成像单元230。

图7为采用图3和图4所示激光单元210对聚焦点进行实际光斑测量结果，结果表明该激光单元210最小可实现16*14μm的聚焦效果。

上述质谱检测装置10以小角度激光入射、照明以及成像，可以显著提高质谱分析的分辨率和成像质量。具体地，激光单元210发出的激光经光学反射机构240反射后射到样品表面且反射的激光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角大于0°且不大于10°，这样由于激光的入射方向与离子源腔体110的轴线方向所形成的角度非常小，激光电离产生的粒子的初始速度方向基本是沿离子源腔体110的中轴方向发散，因此离子的初始动能发散较小，有利于提高质谱检测装置10的分辨率及灵敏度。而照明单元220发出的照明光经光学反射机构240反射后照射到样品表面且经光学反射机构240反射后的照明光光线与垂直于样品靶板120的轴线的夹角大于0°且不大于10°，成像单元230用于接收由样品反射的照明光，这样成像光路的角度也非常小。且照明和成像方向完全对称，因而照明光源在样品靶板120表面产生的照射面积与成像单元230成像的面积的交叉范围可以达到最大化，既可以避免邪影效应的产生，又能够大大提高成像的范围，进而成像质量大大提高。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。