一种测试含镁无机抗酸剂体外抗酸性能的方法与流程

本发明涉及医药检测领域，具体涉及一种测试含镁无机抗酸剂体外抗酸性能的方法。
背景技术：
：镁化合物广泛应用于医药领域，尤其是在抗酸剂领域。这些含镁抗酸剂，以在水中不溶的无机化合物为主，多具有一定的碱性，口服后中和或吸附胃酸，因而可以减弱或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用。常见的含镁抗酸剂有重质碳酸镁、氧化镁、铝碳酸镁、铝镁加、氢氧化镁、维u颠茄铝镁片、复方木香铝镁片、复方铝酸铋片、复方氢氧化铝片等。抗酸剂因为具有治疗费用低、效果好、不良反应小等优点，广泛用于治疗胃、十二指肠溃疡和胃酸分泌过多症。一个理想的抗酸剂应该具有如下四个特征：1)具有较快的中和速度，2)具有较高的缓冲能力，可以维持较长的作用时间，3)应控制胃液ph值在3-5之间，4)无腹泻、便秘或其它不良作用。前三项指标都属于抗酸剂最关键的质量属性——抗酸能力，主要体现在升高胃液ph值。第四项指标包括镁离子导致的腹泻等不良作用、铝离子导致的便秘等不良作用以及药物改变ph值对肠道的影响等。为了保证含镁无机抗酸剂在人体内抗酸活性，需要对它们的体外抗酸性能进行测试。人们对抗酸性能中的抗酸能力已经做了深入研究，目前主要有静态制酸力法和动态制酸力法两种测试方法。在我国药品标准中，抗酸剂的抗酸能力表征多使用静态制酸力法进行考察。虽然静态制酸力法操作简单，但因静态制酸力法忽视了胃酸分泌、胃排空等正常生理过程对疗效的影响，所以科技人员又设计了更为复杂的动态制酸力法(如rossett-rice法)。动态制酸力法可以评估不同抗酸剂反应速度(以达到ph值3.0时的时间衡量)、缓冲容量(以ph值从3.0～5.0时剂量药物消耗的量衡量)。动态制酸力法还可以绘制不同药物剂量下ph值随时间的变化曲线，进行曲线对比。因而，该法对抗酸剂的评价与体内抗酸活性有很好的相关性。但是动态制酸力法操作过于复杂繁琐，其应用多局限于科学研究中，很少应用在工业化生产检测中。由于抗酸剂的抗酸性能除了包括上述的抗酸能力，还包括评价腹泻、便秘或其它不良作用等内容，但是上述的静态制酸力法和动态制酸力法都不能对抗酸剂的第四项指标(无腹泻、便秘或其它不良作用)进行体外评价。现代药理学研究已经明确，大剂量长期服用含镁无机抗酸剂会导致腹泻、血清电解质变化等不良反应。这些不良反应均表明，含镁抗酸剂在人体内是有镁离子溶出的，特别是在酸性较强的情况下镁离子的溶出量更多。这是由镁离子的性质决定的。另外，服用过量含镁无机抗酸剂是危险的。危险性来自于人体对镁离子的过量吸收会引起高镁血症；同时镁离子对神经传导有阻滞作用，严重时可引起呼吸抑制、心脏抑制、血压骤降甚至死亡。含镁无机抗酸剂口服后，在胃部仅停留数小时后即进入肠道，然后经过十几甚至几十个小时后排出体外。中国专利cn201711297440对受试人员服用铝碳酸镁蒙脱石前后小肠、大肠的ph水平，使用bravoradiotelemetryphcapsules方法进行了测定，结果表明铝碳酸镁蒙脱石明显升高了肠道的ph值。由此可见，含镁抗酸剂对肠道ph值的影响是明显的，但是该方法是体内检测，操作复杂繁琐、实施困难，不适合应用于工业生产中。综上所述，有必要开发新的体外测试方法，实现对含镁抗酸剂的镁溶出情况、药物对肠道ph值影响情况的检测，赋予其评估含镁无机抗酸剂不良反应发生概率的能力，进而帮助提高药品的安全性和内在质量，促进新药物的研究与开发。迄今为止，研究报道中尚未见到在体外测试含镁无机抗酸剂镁离子溶出情况及其对肠道ph值的影响情况(属于含镁无机抗酸剂的安全性和内在质量)的方法，也尚未见到能够在体外同时测试含镁无机抗酸剂抗酸能力和镁离子溶出情况及对肠道ph值的影响情况等抗酸性能的方法。技术实现要素：本发明的目的是提供一种评价含镁无机抗酸剂体外抗酸性能的方法，可以更全面更快捷地检测含镁无机抗酸剂体外抗酸性能，解决现有技术评价含镁无机抗酸剂体外抗酸性能不够全面、不够充分的缺陷。为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种用于含镁无机抗酸剂性能体外研究的方法，包括如下步骤：步骤1.取ph值0-8的液体于32-42℃振摇或搅拌，恒温后测量并记录ph值；步骤2.精密称取含镁无机抗酸剂，于振摇或搅拌下加入所述液体中，形成混合体系；步骤3.继续振摇或搅拌所述混合体系，同时测量并记录其ph值随时间的变化情况；步骤4.在设定的时间点，将所述混合体系滤过，取滤液检测镁离子的浓度。上述方法步骤1中所述液体可以为ph值1.0或1.2的溶出介质、ph值3.0-5.0的溶出介质、ph值6.8的溶出介质或水。上述方法步骤1中所述液体优选盐酸水溶液、加有胃蛋白酶的盐酸水溶液、磷酸盐缓冲水溶液、加有胰酶的磷酸盐缓冲水溶液或水。上述方法步骤1中所述液体的体积优选20-1000ml。上述方法步骤1中所述恒温的时间优选10-120min。上述方法步骤1-3中所述振摇的参数为：振荡频率100-500rpm，振幅1-10mm。上述方法步骤1-3中所述搅拌的速率为100-1000rpm。上述方法步骤2中所述称取含镁无机抗酸剂的质量优选0.1-50.0g。上述方法步骤3中所述振摇或搅拌的时间优选0.5-96小时。与现有技术相比，本发明的有益效果包括：本技术方案实现了在体外对含镁无机抗酸剂镁离子溶出情况及其对肠道ph值的影响情况的检测，同时简化了测试含镁无机抗酸剂体外抗酸能力的动态制酸力法，实现了全面、充分、快捷评价含镁无机抗酸剂安全性与内在质量的目的，而且具有操作简单、易于实施的优点，非常适用于工业化生产。附图说明图1是实施例1、2、3的ph值随时间变化的曲线；图2是实施例1、2、3的镁溶出量曲线；图3是实施例4、5、6的ph值随时间变化的曲线；图4是实施例4、5、6的镁溶出量曲线。具体实施方式下面将结合具体实施例对本发明提供的测试含镁无机抗酸剂体外抗酸性能的方法予以进一步说明。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例1、2、3：取rc12ad型溶出试验仪的三个溶出杯，依次编为1号、2号、3号，分别加入ph值为1.0(20℃)的稀盐酸200ml，置于水浴中于400rpm搅拌下用加热，待温度达到36℃-38℃后恒温30min，测量并记录此时的ph值。取三个铝碳酸镁原料药样品，各精密称取4.0g，依次加入上述液体，开始计时，记录ph值随时间的变化情况，相关测试结果见表1和图1。同时，在第5分钟、10分钟、20分钟、40分钟、60分钟、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时时分别用注射器取反应液1ml，经滤膜过滤后，采用edta络合滴定法检测滤液中镁离子浓度，并计算镁离子的溶出量。具体检测结果见表2和图2。表1铝碳酸镁抗酸能力测试结果表2铝碳酸镁中镁溶出情况通过三个实施例的对比，可以清楚地看到，实施例3起效最慢，起效后ph值上升得最快最高、镁溶出量最高，对胃肠道的有一定的刺激作用，发生不良作用的概率较高。由此可见，实施例1和2中的原料药在质量上优于实施例3中的原料药。总之，本方法稳定性较好，可以评价对比各个铝碳酸镁原料药的体外抗酸能力和镁离子溶出情况，有着较好的区分能力。因此，本方法能够很好地评价、对比铝碳酸镁原料药的质量情况，评估不良反应发生的概率，提高铝碳酸镁制剂的安全性和内在质量。实施例4、5、6：取rc12ad型溶出试验仪的三个溶出杯，依次编为4号、5号、6号，分别加入ph值为1.0(20℃)的含有10g/1000ml胃蛋白酶的稀盐酸200ml，置于水浴中于400rpm搅拌下加热，待温度达到36℃-38℃后恒温30min，测量并记录此时的ph值。取3组铝碳酸镁片，每组8片(规格0.5g，粉碎，过80目筛)，依次加入上述液体，开始计时，记录ph值随时间的变化情况，相关测试结果如表3和图3所示。同时，在第5分钟、10分钟、20分钟、40分钟、60分钟、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时时分别用注射器取反应液1ml，经滤膜过滤后，采用edta络合滴定法检测滤液中镁离子浓度，并计算镁离子的溶出量。具体检测结果如表4和图4所示。表3铝碳酸镁抗酸能力测试结果表4铝碳酸镁中镁溶出情况通过上述三个实施例，可以清楚地看到实施例6的起效最慢，起效后ph值上升得最高，对胃肠道的刺激作用最大，镁溶出量最高，发生不良作用的概率较高。由此可见，实施例4和5中的制剂在安全性和质量上优于实施例6中的制剂。总之，本方法稳定性较好，可以评价对比各个铝碳酸镁制剂的体外抗酸能力和镁离子溶出情况，有着较好的区分能力。因此，本方法能够很好地评价、对比铝碳酸镁制剂的质量情况，评估不良反应发生的概率，提高铝碳酸镁制剂的安全性和内在质量。实施例7、8、9：取3个100ml锥形瓶依次编为7号、8号、9号，依次加入ph值为1.0(20℃)的稀盐酸25ml、ph值为1.0(20℃)的稀盐酸25ml、ph值为3.0(20℃)的稀盐酸25ml，置于水浴中于100rpm搅拌下加热，待温度达到36℃-38℃后恒温15min，测量并记录此时的ph值。依次精密称取0.5g、1.0g、0.5g铝镁加原料药，依次加入上述液体，开始计时，记录ph值随时间的变化情况，具体检测结果如表5所示。继续搅拌24小时后，滤过，取滤液依次检查镁离子的溶出情况，采用的检测方法为edta络合滴定法。具体检测结果如表6所示。表5铝镁加原料药抗酸能力测试结果表6铝镁加原料药在24小时时镁溶出情况编号镁浓度(mg/l)镁溶出量(mg)7935.323.48923.023.0952.271.31通过实施例7、8、9可以清楚的看到，铝镁加原料药的抗酸能力与剂量相关，与镁溶出量存在正相关性。在0.5g剂量以上时，铝镁加中镁溶出与原料药加入量无关。所以为了增加药效而增加铝镁加剂量的时候，发生腹泻的概率并无明显增加。但是，过量的铝镁加将会形成一个较强的碱性环境，对胃肠道产生一定的刺激作用。所以临床上应用本药物时，应注意适量、合理用药。总之，本方法能够很好地评价铝镁加抗酸能力及其与镁溶出的关系，预判铝镁加对胃肠道产生刺激作用的情况，评估不良反应发生的概率，提高铝镁加的安全性，指导合理用药。另外，这些数据也可用于评价、对比不同厂家铝镁加原料药的质量情况。实施例10、11、12：取3个1000ml锥形瓶，依次编为10号、11号、12号，分别加入ph值为7.0(20℃)的蒸馏水1000ml、ph值为1.0(20℃)的稀硝酸1000ml、ph值为3.0(20℃)的稀乙酸1000ml，置于水浴中于1000rpm搅拌下加热，待温度达到34℃～39℃后恒温100min，测量并记录此时的ph值。精密称取20.0g氢氧化镁原料药3份，依次加入上述液体，开始计时，记录ph值随时间的变化情况，相关测试结果如表7所示。继续搅拌48小时后，滤过，取滤液依次检查镁离子的溶出情况，采用edta络合滴定法进行检测。具体检测结果如8所示。表7不同介质中加入氢氧化镁原料药后ph值变化用时表表8氢氧化镁原料药在不同介质中镁溶出情况表编号镁浓度(mg/l)镁溶出量(mg)1039.7339.7311103610361288.9788.97从表7和8中可以看到，本方法可以获得氢氧化镁原料药在不同介质中对ph值的影响情况、镁离子的溶出情况。由此可见，氢氧化镁几乎没有控制胃液ph值在3-5之间的能力，腹泻作用较明显，不符合理想抗酸剂的特征。另外，这些数据也可用于评价、对比不同厂家氢氧化镁原料药的质量情况。以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12