一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法与流程

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法。

背景技术：

富马酸福莫特罗(formoterolfumarate)是长效β受体激动剂，主要原理是直接兴奋支气管β2－受体，达到平喘作用。适应症为治疗和预防可逆性气道阻塞。在维持治疗中，也适用于作为抗炎药治疗时的附加药物。制备富马酸福莫特罗干粉吸入剂能够达到通过装置直接将药物粉末递送至肺部的效果，从而提供生物利用度和作用疗效。在干粉吸入剂中，富马酸福莫特罗常以二水合物的形式存在。

气流粉碎是制备可吸入富马酸福莫特罗二水合物干粉的常用工艺。其原理是利用物料的自磨作用，用压缩空气产生的高速气流或热蒸汽对物料进行冲击。然而，在粉碎过程中，由于外加的能量会产生无定型。无定型的产生会对活性物质的稳定性产生影响，且会直接影响产品的空气动力学表现。因此，对富马酸福莫特罗无定型的控制对产品的质量有关键的作用。目前针对富马酸福莫特罗二水合物工艺过程中的无定型产生过程的系统研究还没有报道，也没有报道其无定型的含量测定方法。

技术实现要素：

本发明提供了一种准确测定富马酸福莫特罗无定型含量的分析方法，有利于更好的进行相关干粉给药产品的质量控制，大大提高了药品质量和安全性。

具体地，发明人首先进行了一系列前期工作，主要包括以下系统适应性实验：(1)粉粹工艺中富马酸福莫特罗无定型的产生机制研究；(2)制备富马酸福莫特罗无定型对照品；(2)对富马酸福莫特罗无定型对照品进行表征；(3)对富马酸福莫特罗无定型以及其晶型对照品的粒径范围控制；(4)对动态蒸汽吸附的方法设定进行优化，直至分析方法能够测定富马酸福莫特罗无定型的转晶结果，且能够测定其转晶后的减重，固定以上设定参数。

此外，在所述动态蒸汽吸附的分析方法建立过程中，选择线性范围优选为2、3、5、7、10以及15(％，w/w)；方法验证分三个水平进行开展，分别为2.5、6以及12(％，w/w)。

因此，本发明提供了一种富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法，其包括以下步骤：

步骤一：采用动态蒸汽吸附仪分别测定富马酸福莫特罗无定型与富马酸福莫特罗二水化合物晶型的动态蒸汽吸附曲线；

步骤二：按照不同质量比混合富马酸福莫特罗无定型与富马酸福莫特罗二水化合物晶型，测定其动态蒸汽吸附曲线；

步骤三：根据步骤二中的混合样品在蒸汽中转晶后的重量增值w，计算富马酸福莫特罗无定型含量c，具体计算公式为：

w＝0.084c–0.072(r²＝0.993)。

优选地，在上述富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法中，所述动态蒸汽吸附仪的控制步骤包括：

s1：在15～40℃且0％rh的条件下，平衡蒸汽4小时；

s2：以10％rh的速率，从0％rh梯度升高至最高相对湿度，并在每一梯度相对湿度下维持质量平衡15～120分钟；

s3：以10％rh的速率，从最高相对湿度梯度降低至0％rh，并在每一梯度相对湿度下维持质量平衡15～120分钟；

s4：仪器自动计算得到重量增值w。

进一步优选地，在上述富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法中，所述最高相对湿度为70～100％rh。

更进一步优选地，在上述富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法中，所述最高相对湿度为90％rh。

进一步优选地，在上述富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法中，所述维持质量平衡的条件为样品质量变化＜0.01％。

综上所述，本发明所提供的富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法，能够用于准确、有效、定量检测富马酸福莫特罗无定型的含量，从而为富马酸福莫特罗干粉吸入剂提供良好的质量保证。

总之，本发明克服了目前富马酸福莫特罗干粉吸入制剂生产工艺过程中无法准确有效测定潜在产生的无定型的含量的缺陷，因此使得富马酸福莫特罗干粉吸入剂的质量控制更加常规和标准化。

附图说明

图1为富马酸福莫特罗样品球磨1小时后的xrpd图谱；

图2为富马酸福莫特罗样品球磨前的tga图谱；

图3为富马酸福莫特罗样品球磨1小时后的tga图谱；

图4为富马酸福莫特罗样品球磨前的ftir图谱；

图5为富马酸福莫特罗样品球磨1小时后的ftir图谱；

图6为forc和fora的xrpd图谱；

图7为喷雾干燥后的富马酸福莫特罗样品的ftir图谱；

图8为1.95％含量fora的dvs图谱；

图9为3.12％含量fora的dvs图谱；

图10为5.90％含量fora的dvs图谱；

图11为10.27％含量fora的dvs图谱；

图12为14.68％含量fora的dvs图谱；

图13为2.62％含量fora的dvs图谱；

图14为8.51％含量fora的dvs图谱；

图15为12.30％含量fora的dvs图谱。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。

实施例1

球磨样品的制备与表征

取富马酸福莫特罗适量于球磨机中，球磨1小时后，样品分别用xrpd，tga和ftir进行表征。

图1为xrpd图谱，表明球磨后样品为无定型和晶型的混合物；

图2和图3为球磨前后的tga对比图谱，结果显示球磨1小时后样品在150co之前的重量减少为2.26％，低于球磨前的质量减少量(3.92％)；这说明球磨后无定型的产生伴随着二水化合物的消失。

图4和图5为球磨前后的ftir对比图谱，结果显示球磨1小时后，结晶水的吸收峰变弱，球磨的过程中伴随结晶水的消失。

实施例2

富马酸福莫特罗无定型的制备及表征

称取forc(福莫特罗富马酸盐二水合物)0.30±0.01g，溶解于150ml甲醇，震荡后，超声3分钟，完全溶解，得澄清的液体。采用喷雾干燥法制备无定形样品。样品制备完毕，待温度降到室温，收集样品。

fora(福莫特罗富马酸盐无定型)和forc的xrpd图谱分别如图6所示。fora的xrpd图谱中观察到明显的宽衍射峰，且未发现型特征峰。forc的xrpd图谱出现forc特征吸收峰，与文献报道相符合。

图7为喷雾干燥后样品ftir图谱，结果显示喷雾干燥后，结晶水完全消失，这证明喷雾干燥后能够制备纯度较高的富马酸福莫特罗无定型。

实施例3

富马酸福莫特罗无定型含量检测方法的建立与方法验证

采用动态蒸汽吸附仪(dvs)开发福莫特罗富马酸盐无定型含量测定的方法。

所述动态蒸汽吸附仪的控制步骤包括：

s1：在25℃且0％rh的条件下，平衡蒸汽4小时；

s2：以10％rh的速率，从0％rh梯度升高至90％rh，并在每一梯度相对湿度下维持质量平衡15分钟(维持质量平衡的条件为样品质量变化＜0.01％)；

s3：以10％rh的速率，从90％rh梯度降低至0％rh，并在每一梯度相对湿度下维持质量平衡15分钟(维持质量平衡的条件为样品质量变化＜0.01％)；

s4：仪器自动计算得到重量增值w。

依次制备含1.95、3.12、5.9、10.27以及14.68(％)fora的样品，样品测定一次，作为线性建立样品；并且，制备含低(2.5％)、中(8.0％)、高(12.0％)fora含量的样品，对方法准确度进行验证。

采用动态蒸汽吸附测定fora含量的方法建立中，fora含量(c)与吸水量(w)线性关系为：w＝0.084c–0.072(r²＝0.993)。验证结果显示，fora低水平含量测定准确度为101.27(％)，中水平含量测定准确度为103.17(％)，高水平含量测定准确度为101.71(％)。

具体地，在富马酸福莫特罗干粉吸入制剂生产工艺过程中，用气流粉碎机粉碎福莫特罗富马酸盐二水合物原料，参数：粉碎压力9bar，进样压力8bar，制备福莫特罗吸入细粉。按照本发明所述的富马酸福莫特罗无定型含量的动态蒸汽吸附分析方法，测得样品增重w为0.2687mg，根据所方法所建立的线性关系，计算粉碎工艺后的富马酸福莫特罗无定型的含量c为4.06％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。