组织标记系统的制作方法

本发明总体上涉及一种用于诸如标记怀疑包含病理上不规则或异常细胞的区域的标记组织样本的系统和方法。

背景技术：

在检查组织是否包含癌细胞时，从患者的器官中取出包含可疑细胞的组织样本，以用于进行进一步的检查(例如，活检或切缘评估检查)。

例如，可以利用称为冷冻切片的过程实现对在保乳手术(bcs)期间切除的组织进行病理学检查，通过该过程将离体的组织冷冻，使其在物理上适合切片。这些切片是在几个位置切除的并且在常规光学显微镜下检查。还进行了组织的术后组织病理学研究，以研究癌细胞是否仍留在切除的组织表面。

但是，这是对宏观物体(离体的组织块)的微观检查。由于没有在宏观物体中的哪里寻找微观细胞的先验知识，因此这种检查需要很长时间。可替选地，如果调查有时间限制，则通过采样只能检查到表面的一小部分。

磁共振成像(mri)系统可用于提供在宏观物体中的哪里寻找微观细胞的知识。例如，可以使用clearsight系统(可从以色列clearcut医疗有限公司购买)来显示利用像素映射的组织图像，诸如以扩散加权参数图的形式。可以标记可疑像素，使得仅在这些像素上执行进一步的微观研究，从而显着减少检查时间，并提高对表面的临床上最相关的部分被微观检查到的可能性，从而提高检查的诊断准确性。mri系统可以将病理学家引导至离体的块的表面上的可疑区域，以进行术中冷冻切片病理检查，甚至可以进行最终、术后组织病理学检查。

然而，当组织是新鲜的并且尚未被处理时在mri系统中对像素进行标记。问题是，当病理学家将组织块切片时，组织被冷冻(例如，手术室中的冷冻切片)，或者在福尔马林和石蜡中被稳定，以用于最终的组织病理学研究和长期归档。冷冻和稳定过程都使块变形并改变其颜色，使得难以识别在组织新鲜时由mri系统提供的数字图像上已标记(标识、突出显示和着色等)的可疑点(像素)。

技术实现要素：

本发明试图提供用于在组织样本上标记可疑点(例如，像素)的改进的系统和方法，以使得标记在整个组织处理(例如，冷冻或稳定化)中得以保留并且即使在处理以后对于病理学家而言保持可检测(例如，人类可见或机器可检测)，如在下文中详细描述的。

根据本发明的非限制性实施例，提供了一种标记系统，其包括：具有覆盖物的组织保持器，其中覆盖物的内表面涂覆有供体层(donorlayer)；以及被配置成发射激光脉冲的脉冲激光器，激光脉冲借助于激光诱导前向转移(lift)技术足以使材料从供体层转移到组织保持器中保持的组织上，转移到组织中的材料的部分在组织上创建标记。

根据本发明的非限制性实施例，激光脉冲足以使来自供体层的材料气化并且该材料凝结在组织上。可替选地，激光脉冲足以在不气化材料的情况下将材料从供体层转移。

根据本发明的非限制性实施例，供体层包括可见或荧光油墨、糊剂、聚合物、金属、量子点和纳米粒子中的至少一个。这些材料可以嵌入载体材料中，其吸收激光脉冲的能量并熔化或气化，从而在不改变材料本身的情况下将材料转移到基质(substrate)上。这样的载体层可以具有固体或糊状的稠度。

根据本发明的非限制性实施方案，供体层在可见光谱中是透明的，使得可以借助于照相机或由观察者的肉眼透过玻璃覆盖物观察到基质(组织)表面。

根据本发明的非限制性实施例，脉冲激光器被配置成在100-700nm的波长范围内工作，其能量通量为40-100mj/cm²，并且脉冲持续时间为0.001-100μsec。

根据本发明的非限制性实施例，用于标记的方法包括使用该系统发射激光脉冲，该激光脉冲借助于lift足以将材料从供体层转移到组织保持器中保持的组织上。

附图说明

结合附图，从以下详细描述中将更充分地理解和领会本发明，其中：

图1是根据本发明的非限制性实施例构造和操作的组织标记系统的简化图示。

具体实施方式

现在参考图1，其示出了根据本发明的非限制性实施例构造和操作的组织标记系统10。

在一个实施例中，组织样本12被保持在具有透明或半透明的覆盖物16(例如，玻璃覆盖物)的组织保持器14中。合适的组织样本保持器14的一个示例是可从以色列clearcut医疗有限公司购买的clearpack组织保持器。这种组织保持器是由mr惰性材料构造的，并且是透明的。在该实施例中，对clearpack组织保持器进行了修改，其中覆盖物16的内表面涂覆有用于创建位置标记的供体层18，其在成像扫描(诸如mri扫描，但是本发明可以与诸如x射线的其他成像技术一起执行)之后、在组织从组织保持器中移除之前，从覆盖物16转移到组织12上。在一个实施例中，使用激光诱导前向转移(lift)技术制作标记。

lift是一种直接写入技术，其允许借助于激光脉冲将微量的材料从薄膜(例如，被沉积到透明保持器上)沉积到受体基质上。最初开发该技术以从前驱体固体薄膜转移无机材料。激光脉冲使固体薄膜的一小部分完全气化，并且蒸汽凝结在受体基质上作为标记(例如，实心点)。也已经开发出lift以转移糊状或液体形式的材料。替代被气化，在激光脉冲的作用下，少量糊剂或液体从保持器中直接喷射，并且一旦沉积到受体基质上，材料就保持其糊状或液体性质。

因此，脉冲激光器20可以发射激光脉冲以加热和气化涂层材料(供体层)18，从而将涂层材料18从覆盖物16转移并将转移的材料19在需要标记的精确位置处沉积在组织12上。组织12可以与供体层18直接、机械接触。图1中所示的间隙不是必需的。

适用于印刷的材料包括但不限于可见或荧光油墨、糊剂、聚合物、金属、量子点、纳米粒子或将从组织保持器覆盖物上气化的任何其他材料，在这些材料上，蒸汽将凝结并粘附到组织(通常是湿的，但也可以是干燥的)上，以创建所需要的可以转移而无需气化的标记或糊剂或液体。

可以使用不同的激光器和脉冲参数来执行本发明。在没有限制的情况下，可以使用波长范围为100-700nm、能量通量为40-100mj/cm²并且脉冲持续时间为0.001-100μsec的激光器。

在一个实施例中，即使具有涂层18，覆盖物16仍是透明的或接近透明的，这允许对保持在保持器14中的组织12的目视检查。在这样的实施例中，涂层可以非常薄，这反过来意味着并非很多材料被转移，并且可能很难用肉眼看到标记。在这种情况下，使用在受到特定波长的uv光源或激光激发时发出强光响应的荧光材料、量子点和纳米粒子等可以是有利的，因此，尽管少量的材料被打印到组织上，但是可提供良好的视觉或机器可检测性。

本发明的标记过程和设备可以用于标记组织样本上的可疑点(例如，像素)，其中标记在整个组织处理(例如，冷冻或稳定化)中被保留，并且即使在处理后对病理学家而言也仍保持可检测(例如，人类可见或机器可检测)。

可以诸如借助于致动器、步进电动机、x-y-z移动台等来移动激光设备和/或组织保持器以使激光脉冲与要标记的区域对准。

技术特征：

1.一种标记系统(10)，包括：

组织保持器(14)，所述组织保持器(14)具有覆盖物(16)，其中所述覆盖物(16)的内表面涂覆有供体层(18)；以及

脉冲激光器(20)，所述脉冲激光器(20)被配置成发射激光脉冲，所述激光脉冲借助于激光诱导前向转移(lift)技术足以使材料从所述供体层(18)转移到所述组织保持器(14)中保持的组织(12)上，转移到组织(12)上的所述材料在所述组织(12)上创建标记。

2.根据权利要求1所述的标记系统(10)，其中，所述激光脉冲足以使来自所述供体层(18)的材料气化，并且所述材料凝结在组织(12)上。

3.根据权利要求1所述的标记系统(10)，其中，所述激光脉冲足以在不气化所述材料的情况下将所述材料从供体层(18)转移。

4.根据权利要求1所述的标记系统(10)，其中，所述供体层(18)包括可见或荧光油墨、糊剂、聚合物、金属、量子点和纳米粒子中的至少一个。

5.根据权利要求1所述的标记系统(10)，其中，所述脉冲激光器(20)被配置成在100-700nm的波长范围中操作，能量通量为40-100mj/cm²，并且脉冲持续时间为0.001-100μsec。

6.一种用于标记的方法，所述方法包括使用根据权利要求1所述的系统，所述方法包括发射激光脉冲，所述激光脉冲借助于lift足以将材料从所述供体层(18)转移到所述组织保持器(14)中保持的组织(12)上。

技术总结
一种标记系统(10)包括具有覆盖物(16)的组织保持器(14)。覆盖物(16)的内表面涂覆有供体层(18)。脉冲激光(20)发射激光脉冲，该激光脉冲借助于激光诱导前向转移(LIFT)技术足以使材料从供体层(18)转移到组织保持器(14)中保持的组织(12)上，并且转移到组织(12)的材料在组织(12)上创建标记。

技术研发人员：阿明·舍恩
受保护的技术使用者：明确医疗有限公司
技术研发日：2018.08.02
技术公布日：2020.04.10