1.一种由下式表示的化合物或其盐:
其中所述化合物是至少60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%纯的。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
3.根据权利要求1所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物,其中所述化合物是至少60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%光学纯的。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物,其中所述化合物被同位素标记。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物,其中所述化合物被氘化,用碳13(13c)、氧17(17o)、氧18(18o)、硫33(33s)、硫34(34s)或任意其它已知的硫同位素或它们的组合标记。
7.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
8.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
9.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
10.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
其中*指示13c。
11.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
12.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
13.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
14.根据权利要求6所述的化合物,其中由下式表示所述化合物或其盐:
其中*指示13c。
15.一种确定受试者中由下式表示的化合物或其盐的水平的方法:
所述方法包括:
(1)从得自所述受试者的生物样品制备分析样品;
(2)使用色谱法、质谱法、酶联免疫吸附测定(elisa)、抗体连接、免疫印迹法、免疫组织化学(ihc)、其它免疫化学方法或它们的组合,确定所述化合物的水平。
16.一种用于计算受试者中估计的肾小球滤过率(egfr)的方法,所述方法包括下述步骤:
1)使用色谱法、质谱法、酶联免疫吸附测定(elisa)、抗体连接、免疫印迹法、免疫组织化学(ihc)、其它免疫化学方法或它们的组合,在得自所述受试者的生物样品中确定由下式表示的化合物或其盐的水平;
和
2)使用利用所确定的化合物水平的算法计算egfr。
17.根据权利要求16所述的方法,其中将所计算的egfr用于评估受试者的肾功能。
18.根据权利要求16所述的方法,其中将所计算的egfr用于确定在受试者中发生肾功能下降的倾向。
19.根据权利要求16所述的方法,其中将所计算的egfr用于根据肾功能的水平将受试者分类。
20.根据权利要求16所述的方法,其中将所计算的egfr用于监测受试者中的肾功能。
21.根据权利要求16所述的方法,其中将所计算的egfr用于诊断受试者中的慢性肾脏疾病(ckd)或急性肾损伤(aki)。
22.根据权利要求16所述的方法,其中将所计算的egfr用于监测ckd或aki的进展或消退。
23.根据权利要求16-22中任一项所述的方法,其中利用一种或多种另外化合物计算所述egfr,所述另外化合物选自假尿苷、n-乙酰基苏氨酸、2-c-吡喃型甘露糖基色氨酸、n-乙酰基丝氨酸、n-乙酰基丙氨酸、n6-氨甲酰基苏氨酰基腺苷、4-乙酰氨基丁酸酯、赤藓醇、肌-肌醇、赤酮酸盐、尿素、阿糖醇、n2,n2-二甲基鸟苷、n1-甲基腺苷、3-甲基戊二酰基肉碱、s-腺苷基高半胱氨酸、n-乙酰基甲硫氨酸、n6-乙酰基赖氨酸、犬尿氨酸、阿拉伯糖酸盐、琥珀酰肉碱、核糖、木糖酸盐、n-甲酰基甲硫氨酸、o-甲基儿茶酚硫酸盐、2-甲基丁酰基肉碱、苯基乙酰基谷氨酰胺、n2,n5-二乙酰基鸟氨酸、色氨酸、肌酸酐、尿酸盐、3-吲哚氧基硫酸盐、对甲酚硫酸盐和n,n,n-三甲基-l-丙氨酰基-l-脯氨酸甜菜碱(tmap)。
24.根据权利要求16-23中任一项所述的方法,其中所述egfr算法进一步利用血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂c水平。
25.根据权利要求16-24中任一项所述的方法,其中所述egfr算法进一步利用一种或多种选自年龄、性别和种族的人口统计参数。
26.根据权利要求15-25中任一项所述的方法,其中由下式表示所述化合物或其盐:
27.根据权利要求15-25中任一项所述的方法,其中由下式表示所述化合物或其盐:
28.根据权利要求15-27中任一项所述的方法,其中通过串联的液相色谱法-质谱法(lc-ms/ms)确定所述化合物的水平。
29.根据权利要求15-28中任一项所述的方法,其中所述生物样品是血液、血浆、血清、唾液或尿。
30.根据权利要求29所述的方法,其中所述生物样品是血清或血浆。
31.根据权利要求15-30中任一项所述的方法,其中所述受试者是人。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者不具有肾功能受损的症状。
33.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者表现出发生慢性肾脏疾病的风险因素。
34.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者在先前已经被诊断出具有高血压。
35.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者在先前已经被诊断出具有糖尿病。
36.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者具有慢性肾脏疾病的家族史。
37.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者具有肾功能受损的症状。
38.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者是使用常规方法难以评估肾功能的受试者。
39.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者选自以下各项:肥胖、非常瘦、素食、慢性病和老年人。
40.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者是肾脏供体的候选者。
41.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者已经用或正在考虑用对肾脏有毒性作用的试剂治疗。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述试剂是造影剂。
43.根据权利要求41所述的方法,其中所述试剂是治疗剂。
44.根据权利要求41所述的方法,其中所述试剂是化学治疗剂。
45.根据权利要求41所述的方法,其中所述试剂是抗生素。
46.根据权利要求31所述的方法,其中所述受试者不具有肾功能受损的已知风险因素。
47.根据权利要求15-46中任一项所述的方法,其中在用允许直接测量肾小球滤过率的试剂治疗之前,从受试者获得所述样品。
48.一种试剂盒,其包含由下式表示的化合物或其盐:
和关于测量得自受试者的生物样品中的所述化合物的水平的说明书。
49.根据权利要求48所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
50.根据权利要求48所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
51.根据权利要求48-50中任一项所述的试剂盒,所述试剂盒进一步包含关于基于在所述生物样品中测量的化合物的水平计算所述生物样品中估计的肾小球滤过率(egfr)的说明书。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的试剂盒,其中所述化合物是至少60%、70%、80%、90%、95%、99%、99.5%或99.9%纯的。
53.根据权利要求48-52中任一项所述的试剂盒,其中所述化合物被同位素标记。
54.根据权利要求48-53中任一项所述的试剂盒,其中所述化合物被氘化,用碳13(13c)、氧17(17o)、氧18(18o)、硫33(33s)、硫34(34s)或任意其它已知的硫同位素或它们的组合标记。
55.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
56.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
57.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
58.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
其中*指示13c。
59.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
60.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
61.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
62.根据权利要求54所述的试剂盒,其中由下式表示所述化合物或其盐:
其中*指示13c。
63.根据权利要求48-62中任一项所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含一种或多种与肾功能的评估有关的另外化合物。
64.根据权利要求63所述的试剂盒,其中所述另外化合物选自假尿苷、n-乙酰基苏氨酸、2-c-吡喃型甘露糖基色氨酸、n-乙酰基丝氨酸、n-乙酰基丙氨酸、n6-氨甲酰基苏氨酰基腺苷、4-乙酰氨基丁酸酯、赤藓醇、肌-肌醇、赤酮酸盐、尿素、阿糖醇、n2,n2-二甲基鸟苷、nl-甲基腺苷、3-甲基戊二酰基肉碱、s-腺苷基高半胱氨酸、n-乙酰基甲硫氨酸、n6-乙酰基赖氨酸、犬尿氨酸、阿拉伯糖酸盐、琥珀酰肉碱、核糖、木糖酸盐、n-甲酰基甲硫氨酸、o-甲基儿茶酚硫酸盐、2-甲基丁酰基肉碱、苯基乙酰基谷氨酰胺、n2,n5-二乙酰基鸟氨酸、色氨酸、肌酸酐、尿酸盐、3-吲哚氧基硫酸盐、对甲酚硫酸盐和n,n,n-三甲基-l-丙氨酰基-l-脯氨酸甜菜碱(tmap)。
65.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述另外化合物选自假尿苷、n-乙酰基苏氨酸、色氨酸、苯基乙酰基谷氨酰胺、2-c-吡喃型甘露糖基色氨酸、犬尿氨酸、肌-肌醇、n,n,n-三甲基-l-丙氨酰基-l-脯氨酸甜菜碱(tmap)和肌酸酐。
66.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述另外化合物选自假尿苷、n-乙酰基苏氨酸、色氨酸、苯基乙酰基谷氨酰胺和肌酸酐。
67.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含假尿苷、n-乙酰基苏氨酸、色氨酸和苯基乙酰基谷氨酰胺。
68.根据权利要求64所述的试剂盒,其中所述试剂盒进一步包含假尿苷、n-乙酰基苏氨酸、色氨酸、苯基乙酰基谷氨酰胺和肌酸酐。
69.一种用于制备由下式表示的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使由下式表示的化合物或其盐
与wittig试剂r’3p=ch2sme(其中r’是ph或吸电子基团)反应,以形成式(va)的化合物或其盐:
b)将式(va)的化合物或其盐去保护以形成式(i)的化合物或其盐。
70.根据权利要求69所述的方法,其中所述方法还包括纯化式(i)的化合物或其盐以产生式(ii)的化合物或其盐:
71.根据权利要求69所述的方法,其中由下式表示式(i)的化合物或其盐:
并且其中所述方法包括:
a)使由下式表示的化合物或其盐
与wittig试剂反应以形成式(va)的化合物或其盐:
b)纯化式(va)的化合物或其盐以产生式(vb)的化合物或其盐:
c)将式(vb)的化合物或其盐去保护以形成式(ii)的化合物或其盐。
72.一种制备式(iii)的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使式(vi)的化合物或其盐:
与wittig试剂r’3p=ch2sme反应,其中r’是ph或吸电子基团,以形成式(via)的化合物或其盐:
b)纯化(via)的化合物或其盐以产生式(vib)的化合物或其盐:
c)将式(vib)的化合物或其盐去保护以形成式(iii)的化合物或其盐。
73.一种制备式(iii)的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使式(vi)的化合物或其盐:
与wittig试剂r’3p=ch2sme(其中r’是ph或吸电子基团)反应,以形成式(via)的化合物或其盐:
b)将式(via)的化合物或其盐去保护以形成式(vic)的化合物或其盐:
c)纯化式(vic)的化合物或其盐以产生式(iii)的化合物或其盐。
74.根据权利要求69-73中任一项所述的方法,其中在有酸存在下执行所述去保护步骤。
75.一种制备式(iii)的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使式(vii)的化合物或其盐
与wittig试剂r’3p=ch2sme反应,以形成式(viia)的化合物或其盐,
其中r’是ph或吸电子基团,并且r1和r2各自独立地是甲硅烷基;
b)纯化式(viia)的化合物或其盐,以产生式(viib)的化合物或其盐:
c)将式(viib)的化合物或其盐去保护以形成式(iii)的化合物或其盐。
76.一种制备式(iii)的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使式(vii)的化合物或其盐
与wittig试剂r’3p=ch2sme反应,以形成式(viia)的化合物或其盐,
其中r’是ph或吸电子基团,并且r1和r2各自独立地是甲硅烷基;
b)将式(viia)的化合物或其盐去保护以形成式(viic)的化合物或其盐:
c)纯化式(viic)的化合物或其盐以产生式(iii)的化合物或其盐。
77.根据权利要求75或76所述的方法,其中在有去保护试剂存在下执行所述去保护步骤,所述去保护试剂选自四正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐、氟化氢或其溶剂合物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、三氟乙酸、吡啶鎓对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸(p-tsoh)、甲酸和过碘酸。
78.根据权利要求69-77中任一项所述的方法,其中所述wittig试剂是甲硫基甲基三苯基鏻内鎓盐(ph3p=ch2sme)。
79.根据权利要求69-78中任一项所述的方法,其中在有双(三甲基硅烷基)氨基钠存在下执行所述wittig反应。
80.根据权利要求69-79中任一项所述的方法,其中在四氢呋喃的溶剂中执行所述wittig反应。
81.一种制备式(iii)的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使式(ix)的化合物:
与甲硫醇反应以形成式(viiia)的化合物或其盐:
b)纯化式(viiia)的化合物或其盐以产生式(viiib)的化合物或其盐:
c)将式(viiib)的化合物或其盐去保护以形成式(iii)的化合物或其盐,其中:
r1和r2各自独立地是甲硅烷基并且r3是叔丁基或甲硅烷基。
82.一种制备式(iii)的化合物或其盐的方法,
所述方法包括下述步骤:
a)使式(ix)的化合物:
与甲硫醇反应以形成式(viiia)的化合物或其盐:
b)将式(viiia)的化合物或其盐去保护以形成式(viiib)的化合物或其盐:
c)纯化式(viiib)的化合物或其盐以产生式(iii)的化合物或其盐,其中:
r1和r2各自独立地是甲硅烷基并且r3是叔丁基或甲硅烷基。
83.根据权利要求81或82所述的方法,其中所述甲硅烷基是三甲基甲硅烷基或三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基。
84.根据权利要求81-83中任一项所述的方法,其中在有去保护试剂存在下执行所述去保护反应,所述去保护试剂选自四正丁基氟化铵、三(二甲基氨基)锍二氟三甲基硅酸盐、氟化氢或其溶剂合物、氟化氢吡啶、四氟化硅、六氟硅酸、氟化铯、盐酸、乙酸、三氟乙酸、吡啶鎓对甲苯磺酸盐、对甲苯磺酸(p-tsoh)、甲酸和过碘酸。
85.结合由下式表示的化合物或其盐的抗体或抗体片段:
86.根据权利要求85所述的抗体或抗体片段,其中由下式表示所述化合物或其盐:
87.一种多肽,其包含根据权利要求69或70所述的抗体的vh和vl序列。
88.根据权利要求87所述的多肽,其中所述多肽是融合蛋白。
89.一种细胞,其生产根据权利要求85或86所述的抗体或抗体片段或根据权利要求87或88所述的多肽。
90.一种生产根据权利要求85或86所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求87或88所述的多肽的方法,所述方法包括:
(1)培养根据权利要求89所述的细胞;和
(2)从所述培养的细胞分离所述抗体或其抗原结合片段或多肽。
91.根据权利要求90所述的方法,其中所述细胞是真核细胞。
92.一种试剂盒,其包含根据权利要求85或86所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求87或88所述的多肽以及关于确定在得自所述受试者的生物样品中检测到的所述化合物的水平的说明书。
93.一种试剂盒,其包含根据权利要求85或86所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求87或88所述的多肽以及关于基于在得自所述受试者的生物样品中检测到的化合物的水平来评估或监测受试者中的肾功能的说明书。
94.一种试剂盒,其包含根据权利要求85或86所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求87或88所述的多肽以及关于基于在得自所述受试者的生物样品中检测到的化合物的水平确定在受试者中发生肾功能下降的倾向的说明书。
95.一种试剂盒,其包含根据权利要求85或86所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求87或88所述的多肽以及关于基于在得自所述受试者的生物样品中检测到的化合物的水平根据肾功能水平对受试者分类的说明书。
96.一种试剂盒,其包含根据权利要求85或86所述的抗体或其抗原结合片段或根据权利要求87或88所述的多肽以及关于基于在得自所述受试者的生物样品中检测到的化合物的水平诊断或监测受试者中的慢性肾脏疾病(ckd)的说明书。