一种固体制剂包衣合格性测试模型的检测方法与流程

本发明涉及智能制造领域，具体涉及智能制造在线预测领域，特别是涉及一种检测固体制剂包衣合格性测试模型，并测试固体制剂包衣终点的方法。

背景技术：

固体制剂，因其易吸潮、掩盖不良气味、药物性质不稳定，或为了控制药物释放，通常会在其表面包上一层薄膜，达到增强药物稳定性或改变药物释放曲线的目的。通常，薄膜包衣过程中，主要采用包衣时间、包衣液用量和包衣增重来判别包衣终点，这些方法经验性强、人为因素大，而且会导致不同批次的包衣制剂衣膜功能存在较大差异，如崩解时限、溶出度等释药行为变化。

近红外光谱技术(nir)，因其快速、无损的优点，在药物制剂的定性和定量测定中显示了巨大的潜力。近红外合格性测试(一致性检验)是能够有效区分未知样品光谱是否与所建立的光谱模型一致的一种快捷、直观的比较方法，不同于其他一般的定性鉴别，它是通过比较每个波点的吸光度值来比较图谱是否一致，被定性测定的样品光谱在每个波长点的吸光度必须都处在合格性测试索引范围内才能通过一致性检验，才能达到鉴别及质量筛查的目的。

技术实现要素：

有鉴于此，本发明旨在提供一种利用近红外光谱分析技术对包衣过程进行快速准确地判别的模型，并采用合格性测试(一致性检验)对制剂包衣终点预测的方法，确保包衣过程中包衣质量的均一性，继而使包衣制剂发挥稳定的薄膜衣功能。

为实现上述目的，本发明提出了一种固体制剂包衣合格性测试模型的检测方法，该方法能用于对固体制剂的包衣过程进行在线监控；其特征在于，该方法包括：

步骤一、选取基准固体制剂包衣样品，建立近红外参考图谱；

步骤二、根据所选取的基准固体制剂包衣样品，收集不同包衣时间点的固体制剂包衣样品，建立近红外样本图谱；

步骤三、计算包衣过程的样本图谱误判率，建立合格性测试模型。

具体地，所述基准固体制剂可以是过程样品、终点样品，也可以是固体制剂成品。

进一步地，前述固体制剂包衣合格性测试模型的检测方法还包括：所述步骤三中，建立合格性测试模型前，对所述参考图谱和所述样本图谱进行预处理或不进行预处理，得到不同的合格性测试模型；根据不同的合格性测试模型，计算包衣过程样本图谱误判率，筛选出最优的合格性测试模型。

具体地，所述图谱和样本图谱进行预处理方法包括一阶导数、一阶导数+矢量归一化、二阶导数、二阶导数+矢量归一化或矢量归一化。

优选地，所述最优的合格性测试模型由矢量归一化法对参考图谱和样本图谱预处理而来。

优选地，所述最优的合格性测试模型中，光谱范围为12500～3600cm^-1，一致性指数限度设定为2.8。

进一步地，前述固体制剂选自天舒片固体制剂。

优选地，前述近红外参考图谱和近红外样本图谱的采集条件为：扫描波长频率范围为12500～3600cm^-1，扫描次数64次，分辨率16cm^-1，环境温度23±1℃，相对湿度42±2％。

本发明还提出了一种对制剂包衣进行终点检测的方法，其特征在于，该方法包括：

步骤一、选取基准固体制剂包衣成品，建立近红外参考图谱；

步骤二、收集不同包衣时间点的固体制剂包衣样品，建立近红外样本图谱；

步骤三、选择无光谱预处理、一阶导数、一阶导数+矢量归一化、二阶导数、二阶导数+矢量归一化或矢量归一化对上述参考图谱和样本图谱进行预处理，建立不同的合格性测试模型；

步骤四、根据不同的合格性测试模型，计算包衣过程样本图谱误判率，筛选出最优的合格性测试模型。

误判率由公式w％＝n/n*100％计算可得，其中，n为过程样本图谱误判为终点图谱的样本数，n为所有过程样本总和。

步骤五、根据最优的合格性测试模型，对不同包衣时间点的固体制剂包衣样品的近红外样本图谱是否满足该合格性测试模型进行判断。

进一步地，所述最优的合格性测试模型由矢量归一化法对参考图谱和样本图谱预处理而来。

优选地，所述最优的合格性测试模型中，光谱范围为12500～3600cm^-1，一致性指数限度设定为2.8。

进一步地，前述固体制剂为天舒片固体制剂。

本发明首先将近红外光谱技术用在制剂过程的包衣控制上，能快速、无损地对包衣终点进行预测；其次，本发明采用合格性测试(一致性检验)建立的制剂包衣模型，能够准确预测包衣终点的同时，确保包衣过程中包衣质量的均一性。该模型属于定性模型，因此无需积累大量数据，便能预测包衣终点，大大节省了工作时间，提高了检测的效率；因而能更好更全面地对天舒片固体制剂进行终点控制。

附图说明

图1为本发明天舒片固体制剂成品的近红外原始图谱；

图2为本发明经矢量归一化处理的天舒片固体制剂成品近红外图谱；

图3为本发明中合格性测试模型校正图；

图4为本发明中参考光谱中ci值的相对位置图；

图5为本发明中验证集样品的模型验证图。

具体实施方式

以下结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式进行更加详细的说明，以便能够更好地理解本发明的方案以及其各个方面的优点。然而，以下描述的具体实施方式和实施例仅是说明的目的，而不是对本发明的限制。

特别需要指出的是，针对本发明所做出的类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明。

实施例1天舒片包衣终点测试

1.合格性测试(一致性检验)

1.1原理

计算参考光谱在每个波长点i处吸光度的平均值和标准偏差σ，将每个波长点的平均值加减一定倍数的标准偏差σ作为该波长点的可信区间，该倍数即为一致性指数(conformityindex，ci)，用测试光谱在该波长点处的吸光度与平均值的差值除以标准偏差σ得到ci；一致性检验是将待测光谱的ci与之前设定的ci限度进行比较，从而快速、简单地判断待测光谱与参考光谱是否具有一致性。

1.2计算公式：ci＝(a待测光谱，i-a参考光谱，i)/σ参考光谱，i

1.3置信区间的计算公式：吸光度平均值±ci限度*标准偏差

2.包衣素片标准

天舒片素片片面呈弧形而棱角小的双凸片，直径为10mm，片心重约0.33g。

3.仪器和材料：

3.1包衣设备：bgb-150c型高效包衣机(宜春万申制药机械有限公司)。

3.2包衣辅料：薄膜包衣剂(批号：f1810328，厂家：济南嘉格生物科技有限公司)。

3.2包衣材料的配制：

准确称取所需量的溶剂，加入到电加热保温罐中，打开洁净空气总阀门，开启搅拌气马达的气阀门，调节搅拌桨转速，将包衣剂匀速投在漩涡液面上，投料完毕，调慢搅拌器。

4.包衣操作过程：

粗调喷枪高度和角度，设定进风温度50-90℃，调节进风风量和出风风量，对包衣药片进行预加热,待温度到达30-70℃后，开启喷枪，调节喷液量和喷嘴的高度角度，设置喷枪流量计为180-300g/min，关闭观察窗，调节喷枪的气压、蠕动泵转速、浆料调节器，使包衣材料达到所需的雾化状态，进行包衣。

5.不同包衣时间样品的收集

收集天舒片(批号：180809、180901、180902，江苏康缘药业股份有限公司)不同包衣时间的样品。每隔20～30min采集一次样品，每次100片。一共收集43个样品。

6.光谱测试条件

6.1仪器：brukermpa型傅立叶变换近红外光谱仪(德国布鲁克光学仪器公司)，配有积分球漫反射检测器。

6.2测定条件：在样品扫描前，开机预热30min并进行峰位校正，测试通过后以空气为参比扣除背景。扫描波长频率范围为12500～3600cm^-1，扫描次数64次，分辨率16cm^-1。

6.3光谱测定：每个待测样品正反面重复扫描2-5次。一共采集了638条近红外光谱。环境条件：温度23±1℃，相对湿度42±2％。原始光谱见图1。

7.模型建立

7.1光谱预处理

由于包衣过程样本的近红外图谱与参考光谱仅存在微小差异，很难直接从原始光谱进行包衣终点的判别，为了提高模型预测的准确率，在近红外全谱段中，选择无光谱预处理、一阶导数、一阶导数+矢量归一化、二阶导数、二阶导数+矢量归一化或矢量归一化进行光谱预处理。导数化可消除基线漂移因素带来的影响，矢量归一化可消除光程和样品厚度带来的影响。原始光谱经过预处理可以很好地滤除各种因素产生的高频噪声，消除倾斜变化噪声，并矫正光谱的离散影响。数据处理均在opus7.5化学计量学分析软件上进行。

7.2.模型建立

7.2.1建模参数

经过无光谱预处理、一阶导数(平滑点数为9)、一阶导数+矢量归一化、二阶导数、二阶导数+矢量归一化、矢量归一化对原始光谱进行预处理，尝试建立不同的合格性测试(一致性检验)模型，筛选出最优的合格性测试模型。

根据不同的合格性测试(一致性检验)模型中包衣过程光谱的误判率可知，当选择预处理方法为矢量归一化，过程样品的误判率最低为2.32％，光谱范围为12500～3600cm^-1，ci限度设定为2.8。

误判率由公式w％＝n/n*100％计算可得，其中，n为过程样本图谱误判为终点图谱的样本数，n为所有过程样本总和。

7.2.2合格性测试

参考图谱和测试图谱经矢量归一化预处理，12500～3600cm^-1光谱范围，ci限度设定为2.8的测试条件下进行合格性测试。

7.2.3包衣终点判断依据

出现连续8条以上的过程光谱的最大ci小于2.8。

7.2.4模型校正结果

选择120min-180min的样品(编号说明：如tsp180901-4-120-1.2表示：天舒片，批次180901的第4包衣锅的第120min的第一个样品的第2张图谱)进行校正的结果见表1(以180901批次样品为例)，矢量归一化处理的成品光谱见图2，合格性测试模型校正图，见图3，参考光谱中ci限度的相对位置，见图4。

校正结果表明120min～180min的待测光谱在该模型中未出现连续8条以上光谱的最大ci小于2.8，模型判断其为包衣过程光谱。

以矢量归一化为图谱预处理方法，12500～3600cm^-1光谱范围条件下所建立的合格性测试模型适用于天舒片包衣过程终点的判别。

表1校正结果

实施例2天舒片包衣终点验证

1.不同包衣时间样品的收集

收集天舒片(批号：180903，江苏康缘药业股份有限公司)不同包衣时间的样品。每隔20～30min采集一次样品，每次100片。一共收集16个样品。

2.光谱测定条件

2.1仪器：

brukermpa型傅立叶变换近红外光谱仪(德国布鲁克光学仪器公司)，配有积分球漫反射检测器。

2.2测定条件：

在样品扫描前，开机预热30min并进行峰位校正，测试通过后以空气为参比扣除背景。扫描波长频率范围为12500～3600cm^-1，扫描次数64次，分辨率16cm^-1。

2.3光谱测定：

每个待测样品正反面重复扫描2-5次。一共采集了185条近红外光谱。环境条件：温度23±1℃，相对湿度42±2％。

3.模型验证

对参考图谱和待测过程图谱进行矢量归一化预处理，12500～3600cm^-1光谱范围条件下进行合格性测试。模型验证图，见图5。测试结果表明包衣过程光谱在所建立的模型中未出现连续8条以上光谱的最大ci小于2.8，模型判断该批测试光谱为过程光谱，误判率为0。

以矢量归一化为图谱预处理方法，12500～3600cm^-1光谱范围条件下所建立的合格性测试模型适用于天舒片包衣过程终点的判别。

可见，采用近红外光谱技术结合合格性测试(一致性检验)模型对药物制剂包衣终点进行判别，属于定性分析，相比较于建立化学计量学定量模型而言，一方面，对仪器的精密度和准确度要求不高，而且简单，易于操作，更适用于制剂包衣的在线监控；另一方面，合格性测试模型能够在判别包衣终点的同时，确保包衣过程中包衣质量的均一性，使得包衣制剂能够具备稳定的衣膜功能。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。