用于医疗设备的实时荧光检测系统
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2019年12月27日提交的目前悬而未决且名称为“用于医疗设备的实时荧光检测系统”的美国临时专利申请序列号62/954,404的权益，该申请通过引用以其整体并入本文。
技术领域
3.本公开涉及用于实时检测生物物质以及区分身体组织的系统和方法。
背景技术：
4.用于改进外科手术结果和成本结构的努力(尤其是关于脊柱外科手术)已导致越来越多地使用微创规程。这些规程通常使用图像引导模式，诸如荧光检查、ct、神经刺激器以及最近的多普勒超声。虽然通常涉及比外科手术更低的风险，但微创脊柱规程、疼痛管理规程、神经阻滞、超声引导干预、活检和经皮置入或开放术中置入仍有无效结果和医源性损伤的风险，诸如由于各种结构(包括但不限于器官、软组织、血管结构和神经组织，诸如灾难性的脊髓)的穿透而引起的感染、中风、瘫痪和死亡无论从业者的经验如何，都可能发生伤害，因为外科手术器械必须通过几层身体组织和液体以到达椎管中的期望空间。
5.为了说明，脊髓区域的鞘内(或蛛网膜下)腔(其中施用许多药物)容纳神经根和脑脊液(csf)，并且位于包封中枢神经系统的三个膜中的两个膜之间。中枢神经系统的最外层膜是硬脑膜，第二层膜是蛛网膜，并且第三也即最内层膜是软脑膜。鞘内腔位于蛛网膜和软脑膜之间。为了到达该区域，外科手术器械可能需要首先穿过皮肤层、脂肪层、棘间韧带、黄韧带、硬膜外腔、硬脑膜、硬膜下腔和鞘内腔。此外，在用于施用药物的针的情况下，整个针开口必须在蛛网膜下腔内。由于将外科手术器械插入鞘内腔中涉及的复杂性，脊髓和神经组织的穿透是微创脊柱规程和脊柱外壳手术的已知并发症。另外，一些规程需要使用较大的外科手术器械。例如，脊髓刺激(一种形式的微创脊柱规程，其中小引线可插入在脊柱硬膜外腔中)可能要求将14号针引入到硬膜外腔中以便使刺激器引线穿线。这种规格的针在技术上可能更难控制，从而带来更高的发病风险。并发症可包括硬脑膜撕裂、脊髓液泄漏、硬膜外静脉破裂并随后发生血肿，以及直接穿透脊髓或神经并随后导致瘫痪。当从业者无法检测到针或外科手术装置尖端在关键解剖结构中的位置时，可能发生这些和其他高风险情况，诸如脊柱介入和射频消融。
6.目前，此类结构的检测是依赖于操作者的，其中操作者在图像引导模式下利用触觉、造影剂、解剖标志触诊和可视化。患者的安全可依赖于从业者在触觉和图像解释方面的培训和经验。即使附加的培训和经验可帮助从业者，但医源性损伤可独立于从业者的经验和技能发生，这是因为可自然产生或由疤痕组织形式的重复规程产生的解剖变异性。在一些规程(诸如射频消融)中，研究员培训可能不够严格从而无法确保能力；即使经过培训，规程的结果也可能相差很大。在硬膜外注射和脊柱外科手术的情况下，黄韧带厚度、硬膜外间腔宽度、硬脑膜扩张、硬膜外脂肪瘤病、硬脑膜中隔和疤痕组织的变化性都可能给传统的验
证方法带来挑战，即使对于经验丰富的操作员也是如此。另外，在神经再生时(通常在一年或更长时间后)执行的重复射频规程通常效果较差且更加困难，因为再生后的神经分布产生附加的解剖变化性。
技术实现要素：
7.根据下面的详细描述，本发明的特征和优点将更容易理解。在一个方面，公开了一种生物标记物检测系统，其包括生物系统中的目标生物标记物。所公开的生物标记物检测系统包括实时荧光探针。所公开的用于实时感测目标生物标记物的探针包括具有开口的针、包封在所述针内的荧光探针。荧光探针包括设置在针的开口内并覆盖针的开口的荧光涂层，其中荧光涂层与生物组织接触。在一些实施方式中，生物组织包括血液。所公开的荧光探针还包括在针内且邻近荧光涂层的离子消耗涂层，以及与所述离子消耗涂层接触的光纤波导。
8.在本公开中，术语：
[0009]“光接收器”是指被构造和配置为检测沿着光路从生物发光设备返回到光检测器的光检测设备；
[0010]“光检测器”是指感测并可测量其光路中的光量的设备；
[0011]“光耦合器”是指被构造和配置为在流体通道和至少一个光纤之间耦合光的设备；以及
[0012]“滤光器”是指接收光并且仅允许具有特定特性(诸如波长、极性、强度或其他选择性特性)的光通过其中的设备。
[0013]
鉴于这些考虑，期望提供系统和方法，所述系统和方法提供实时反馈以帮助将外科手术器械精确放置到患者解剖结构中。
附图说明
[0014]
应参考附图阅读以下描述。不一定按比例绘制的附图描绘了示例并且不旨在限制本公开的范围。结合附图考虑以下关于各种示例的描述，可以更完整地理解本公开，其中：
[0015]
图1是根据本公开的生物标记物检测系统的一部分的说明性示例的示意性准截面图；
[0016]
图2是根据本公开的生物标记物检测系统的一部分的另一个说明性示例的示意性准截面图；
[0017]
图3a是根据本公开的生物标记物检测系统的一部分的部件的又一说明性示例的示意性截面图；
[0018]
图3b是提供了示出图3a的系统的一些部件的细节的放大描绘的示意性截面图；
[0019]
图4是根据本公开的生物标记物检测系统的一部分的部件的又另一说明性示例的示意性截面图；
[0020]
图5a是根据本公开的生物标记物检测系统的一部分的又另一个说明性示例的示意性截面图；
[0021]
图5b是提供了示出图5a的系统的一些部件的细节的放大描绘的示意性截面图；
[0022]
图6a是根据本公开的生物标记物检测系统的一部分的又另一说明性示例的示意
性截面图；
[0023]
图6b是提供了示出图6a的系统的一些部件的细节的放大描绘的示意性截面图；
[0024]
图7a是根据本公开的生物标记物检测针的实施方式的示意性截面图；
[0025]
图7b是从如图7a所描绘的针的左侧的视点来看的图7a的针的示意性平面图；
[0026]
图8a、图8b、图8c和图8d是沿其长度提供光纤和内腔的根据本公开的针的孔下方的示意性截面图；
[0027]
图9是在所提供的公开内容中有用的用于区分空气和液体的光纤传感器的实施方式的示意性截面图；
[0028]
图10是可合并所公开的光纤空气传感器的针系统的说明性示例的孔下方的示意性截面图；
[0029]
图11是可合并声波空气传感器的针系统的实施方式的示意性截面图；
[0030]
图12a是可合并电空气传感器的针系统的实施方式的说明性示例的示意性平面图；
[0031]
图12b是图12a的针系统的示意性侧截面图；
[0032]
图12c是图12a的针系统的孔下方的示意性截面图；
[0033]
图13a是可合并电空气传感器的针系统的另一个实施方式的说明性示例的示意性侧截面图；
[0034]
图13b是图13a的针系统的一个配置的孔下方的示意性截面图；
[0035]
图13c是图13a的针系统的另一个配置的孔下方的示意性截面图；
[0036]
图14是示出了分子的电子态之间的可能跃迁的示意性jablonski图；
[0037]
图15是荧光素的化学结构；以及
[0038]
图16是实时荧光探针的实施方式的平面侧截面图。
[0039]
所公开的生物标记物检测系统和实时荧光探针可改进本技术中的一些缺点。其使用可改进外科手术的结果和成本结构，特别是关于脊柱和其他微创外科手术规程。所公开的生物标记物检测设备可使操作员依赖于寻找目标生物标记物材料，而不是依赖于触觉、造影剂、解剖标志心悸和图像引导模式下的可视化，由此改进需要生物标记物识别的规程的安全性和有效性。
具体实施方式
[0040]
本公开涉及用于检测生物物质(诸如体液和组织，包括血液)以及用于区分身体介质(诸如液体和空气)的系统和方法。将参考附图详细描述系统和方法的各种实施方式，其中相同的附图标记可在多个视图中表示相同的部件和组件。参考各种实施方式并不限制本文所公开的系统和方法的范围。另外，本说明书中阐述的任何示例不旨在限制并且仅阐述系统和方法的许多可能实施方式中的一些。应当理解，当情况可能暗示或提供权宜时，设想对等价物的各种省略和替换，但是这些旨在覆盖应用或实施方式而不背离本公开的精神或范围。而且，应理解的是，在本文中使用的措辞和术语是用于描述的目的，而不应被视为是限制性的。
[0041]
本公开提供了被构造、配置和/或能够经由生物标记物与一种或多种检测材料的相互作用来检测一种或多种生物标记物以及进行所述相互作用的光学检测的系统和方法。
在一些示例中，生物标记物与检测材料的相互作用可导致可被感测的光的发光发射，其中发光的光的所述感测提供了相互作用的证据并且因此提供了生物标记物的存在。在这些实施方式中的一些中，光的发射可以是生物标记物和检测材料之间的相互作用的固有化学发光产物。在这些实施方式的一些其他实施方式中，当存在生物标记物时，由检测材料的外部光源进行的照明可导致可被感测的光的荧光或磷光发射。本公开提供了可经由化学发光、荧光反应和/或磷光反应的感测来提供生物标记物的检测的系统和方法。
[0042]
虽然在本公开中示出和描述的生物标记物检测系统的多个示例包括针和流体递送系统，或者可与针和流体递送系统结合使用，但所公开的生物标记物检测系统和方法的应用不限于流体递送应用。在本公开中，药用流体可通过所公开的流体递送系统来递送。合并本公开的检测技术的流体递送系统可用于递送线/引线、纳米颗粒和任何合适的药理学或其他治疗剂，包括再生药物和化疗药物。
[0043]
图1示意性地描绘了本公开的生物标记物检测系统100的说明性示例。系统100可包括具有内腔103的针102，其可经由流体通道108(所述流体通道包括内腔103)将流体从注射器104或其他合适的流体分配系统递送到针的尖端106。生物标记物发光材料110可放置在尖端106处或放置在针102的尖端106的内部和附近，诸如经由涂覆过程。
[0044]
系统100可包括光耦合器112，其可被构造和配置为在流体通道108和光纤114之间耦合光。本公开的光耦合器112和任何其他光耦合器可被构造和配置为作为波分复用器执行，该波分复用器可通过例如对到达检测器的光进行滤波的光谱来改进信噪比。光纤114可被选择为具有其折射率基本上接近或基本上等于流体通道108中的流体的折射率的芯材料，使得光可容易地耦合在两者之间，同时最小化反射率损失以及可能由光学失配引起的其他光学问题。另选地或除此之外，通道108中的流体的折射率可被调整为基本上或大体上完全匹配光纤114的芯的折射率，例如，通过选择流体的各种组分的浓度，诸如葡萄糖、醇、糖盐和/或任何其他生物相容性流体。流体通道108可被构造和配置成使得其在存在流体的情况下可用作光波导。
[0045]
光源116诸如二极管激光器或其他合适的光源可光学耦合到光纤114，使得来自光源的光可经由光纤和由流体通道108提供的光波导递送到针102的尖端106，并且更具体地递送到所述尖端处的生物标记物发光材料110。从生物标记物发光材料110发射或以其他方式散射的光可通过由流体通道108和光纤114提供的光路返回到光接收器118，该光接收器可以是光电检测器或被构造和配置为检测从针102的尖端106沿光路返回的光的任何其他合适光检测设备。光耦合器112可被构造、配置和调谐成使得它可有效地耦合流体通道108和光纤114之间的光以用于任何相关光频率，包括光源116的一个或多个发射频率和生物标记物发光材料110的发光频率。
[0046]
经由各种机制，来自光源116的光可能不希望地到达光接收器118，诸如经由来自组织的反向反射和其他反向散射途径，从而添加到由接收器118读取的噪声，因为它测量来自生物标记物发光材料110的发光发射的信号。可以多种方式应对这种测量噪声源。如前所述，光耦合器112可被构造和配置为作为波分复用器执行，该波分复用器可选择性地将入射到光接收器118上的光的频率滤波为从生物标记物发光材料110发射的频率。另选地或除此之外，光接收器118可包括滤波器以选择性地防止除生物标记物发光材料110的发光频率以外的频率到达光接收器，诸如来自光源116的照明光，并且环境中可能存在的其他光，诸如
环境室内照明。可采取其他措施来改进信噪比，诸如对室内照明进行滤波以衰减处于光接收器118的灵敏度频率的发射。此类波长和频率滤波/灵敏度考虑可应用于本公开的任何相关系统。
[0047]
可用于改进从生物标记物发光材料110发射的光在光接收器118处的检测信噪比的另一种技术是时分复用。通过暂时将由光源116进行的对生物标记物发光材料110的照明与从该材料的发光发射的检测分开，可避开该噪声源。在说明性示例中，光源116可用完全接通、完全关断的方波来驱动。关于可足够快地切断(即，与从生物标记物发光材料110的发光发射的衰减时间常数相比更快速)的光源116，仅当光源118关断时，来自光接收器116的数据收集可被选通以执行，使得在光接收器118处不记录源自光源116的反向反射/散射光。潜在地，可能不希望地到达光接收器118的其他光源(例如，可能在外科手术套件中使用的)也可用与光源116相同的波形来驱动以防止它们的检测。在足够高的频率下，这种脉冲发射可能是人眼无法察觉的。这些时分复用方法可有利地与本公开的任何兼容的系统和方法一起采用。
[0048]
在使用系统100的示例性方法中，针102可由临床医生推进到患者中，其中光源116被激活以提供生物标记物发光材料110的照明。具有光学上合适的折射率的流体可存在于流体通道108(包括内腔103)中。针102可被推进直到针的尖端106遇到目标生物材料(例如，血液，尽管其他目标生物材料是可能的)，在目标生物材料(例如，血液)与生物标记物发光材料110的相互作用之后，与来自光源116的照明光结合，其可导致从生物标记物发光材料发射光，该光可由光接收器118检测。可操作地耦合到光接收器118的通知系统(未示出)可通知临床医生已经检测到目标生物标记物。然后，临床医生可根据目标生物材料的检测和对患者解剖结构的了解来定位针102的尖端106(例如，进一步推进针、停止推进针或缩回针)。在适当放置针102的尖端106的情况下，可执行通过流体通道108从流体递送系统递送治疗流体。
[0049]
图2示意性地描绘了本公开的另一个生物标记物检测系统200的另一个说明性示例。系统200可包括针202，其可经由流体通道208将流体从注射器204或其他合适的流体分配系统递送到针的尖端206。针202和注射器204可经由一个或多个流体连接器209流体地耦合，该流体连接器可以是任何合适的连接器，诸如(但不限于)鲁尔锁配件。流体通道208可包括针202的内腔210。在图2所示的系统200的配置中，针202的内腔210可至少部分地被光纤212占据。光纤212可包括诸如经由涂覆过程附着在其远侧尖端处的生物标记物发光材料214。如图2所示，具有附着在其远侧尖端处的生物标记物发光材料214的光纤212可定位在针202的内腔210中，使得生物标记物发光材料位于针202的尖端206处或附近。在这种配置的一些实施方式中，光纤212可基本上阻挡流体通过针202的内腔210。在一些其他实施方式中，存在于内腔210中的光纤可允许至少部分流体通过。在系统200中，光纤212可选择性地缩回在内腔210内，使得光纤的远侧尖端可位于诸如位置216的位置处或附近，其中它可基本上不阻碍流体经由内腔210从注射器204流动到针202的尖端206。
[0050]
系统200可包括光源218(诸如二极管激光器或其他合适的光源)，其可光学耦合到光纤212以使得来自光源的光可被递送到光纤的远侧尖端，并且更具体地，递送到所述尖端处的生物标记物发光材料214。从生物标记物发光材料214发射或以其他方式散射的光可通过光纤212返回到光接收器220，该光接收器可以是光电检测器或被构造和配置为检测通过
光纤212从光纤的远侧尖端返回的光的任何其他合适光检测设备。
[0051]
系统200可包括光耦合器222，该光耦合器可被构造和配置为将来自光源218的光传递到光纤212的远侧尖端处的生物标记物发光材料214，并且将从生物标记物发光材料214发射的光传输到光接收器220。光耦合器222可被调谐(例如作为波分复用器)以选择性地最大化从生物标记物发光材料214发射的光到光接收器220的传输，并且最小化此类发射光朝向光源218返回的传输。可以是光电检测器或任何其他合适的光检测设备的第二光接收器224可经由光纤分束器222耦合到系统200的光学系统。在光接收器220处解释信号时，第二光接收器224可用于来自感测来自光源218的发射的驱动信号电平，其可用于产生差分信号以出于补偿光源218的强度变化(例如，由于温度变化引起的漂移)的目的。在一些情况下，该布置还可用于实现在光接收器220处从生物标记物发光材料214接收的信号的相位敏感检测。
[0052]
系统200可在如针对系统100所描述的许多方面中类似地使用。在操作中，系统200的针202可被推进到患者中，其中光纤212在内腔210中被定位成使得在光纤的远侧尖端处的生物标记物发光材料214设置在针202的尖端206处或附近。一旦生物标记物发光材料214接触目标生物材料(例如，血液)，由这种接触产生的光可沿光纤向上传输到光接收器220并且可向系统的用户指示检测。一旦针被适当地定位(例如，在血液中)，光纤212可被缩回(例如，到216)，从而开放内腔210以用于来自注射器204的流体流到针202的尖端206处的递送。
[0053]
图3a示意性地描绘了本公开的另一个生物标记物检测系统300的部件的另一个说明性示例，并且图3b提供了图3a所示的一些部件的细节的放大描绘。系统300可在如针对用于生物标记物检测和治疗递送的系统100所描述的许多方面中类似地使用。图3a、图3b的系统可包括针302，该针可经由流体管线306的流体通道304从流体递送系统(未整体示出)递送流体。图3a、图3b的系统300可包括耦合器308，其可将针302与流体递送系统和光学系统(未整体示出)耦合。包括耦合器308的图3a、图3b的系统300可采用任何合适的流体连接器(不一定示出)，诸如(但不限于)鲁尔锁配件。光学系统可包括由光学支架314保持光学对准的光纤310和耦合光学器件312(其包括一个或多个透镜)。光学支架314可通过支撑腹板318相对于耦合器壳体316保持位置关系。光学支架314、耦合器壳体316和支撑腹板318之间的所描绘的物理布置仅是示例并且不应被认为是限制性的。
[0054]
耦合光学器件312在相对于光纤310适当定位和对准时，可将从光纤发射的照明光耦合或聚焦到针302的内腔320中。围绕针302的内腔320的内壁322可被抛光或以其他方式平滑，诸如通过电化学或其他合适的过程，使得它们可用作如此耦合的照明光的波导。在一些示例中，围绕针302的内腔320的内壁322可涂覆或内衬有其折射率低于内腔内的流体的折射率的介电材料(诸如玻璃或聚合物)的薄层，使得产生类似于光纤的全内反射波导，其中内腔中的较高折射率流体用作“芯”，并且涂覆内腔壁的较低折射率薄介电层用作“包层”。(该波导配置可潜在地用在本公开的任何系统中，其中光通过流体通道传播，包括分别在系统100、400、500和600的针102、402、502和602中)。由诸如二极管激光器的任何合适光源(未示出)提供的照明光可经由沿着针302的内腔320向下的传播而递送到其尖端324，其中生物标记物发光材料326可被定位，诸如经由涂覆过程。从生物标记物发光材料326发射或以其他方式散射的光可通过反向光路(针内腔320的波导，然后通过光学器件312耦合到光纤310)来返回到光接收器(未示出)，该光接收器可以是光电检测器或被构造和配置为检
测通过光纤310从针302的尖端324返回的光的任何其他合适光检测设备。
[0055]
耦合器308可包括一个或多个流体通道328，其可在流体管线306的流体通道304与针302的内腔320之间流体连通。光学支架314可限定或提供空隙330，该空隙流体可对于流体递送系统的流体路径(304、328、320)流体密封，并且其中可保持稳定折射率的真空或气体气氛，使得可减小或消除折射率变化对光耦合的影响。出于同样的原因，透镜312的面向流体的侧面可以是平面的表面。
[0056]
图4示意性地描绘了本公开的另一个生物标记物检测系统400的部件的另一个说明性示例。图4的系统400可包括针402，其可将流体从流体递送系统(未示出)通过内腔404递送到针402的尖端406。图4的系统400可包括流体耦合器408，其可经由流体连接器410将针402与流体递送系统耦合，该流体连接器可以是任何合适的流体耦合器，诸如(但不限于)鲁尔锁配件。耦合器408和/或针402可包括或限定一个或多个流体通道411，其可在针402的连接器侧流体通道413和内腔404之间流体连通。
[0057]
生物标记物发光材料412可位于针402的尖端406处，诸如经由涂覆过程。围绕针402的内腔404的内壁可被抛光或以其他方式平滑，诸如通过电化学或其他合适过程，使得它们可形成波导以有效地将从生物标记物发光材料412发射的光传输到光接收器414，该光接收器可以是光电检测器或被构造和配置为检测从生物标记物发光材料发射的光的任何其他合适光检测设备。针对由生物标记物发光材料412发射的光的一个或多个波长进行调谐的波长区分滤光器416可帮助抑制杂散光并改进信噪比。光接收器414可经由连接418来电连接到检测电子器件。
[0058]
图4的系统400可适用于与生物标记物发光材料412一起使用，该生物标记物发光材料可在与目标生物材料(例如，血液)接触时产生光而无需外部光源的照明。省略照明光源可使生物标记物检测设备和系统相对简单。不一定需要外部照明的生物标记物发光材料的一个示例(其可与图4的系统一起使用)是鲁米诺，其在本文的其他地方进一步讨论。
[0059]
除了省略由外部光源412进行的度生物标记物发光材料的照明之外，系统400可在如针对用于生物标记物检测和治疗递送的系统100所描述的许多方面中类似地使用。
[0060]
图5a示意性地描绘了本公开的“自包含”生物标记物检测针系统500的说明性示例，并且图5b提供了示出系统500的一些部件的细节的放大描绘。系统500可包括具有内腔504和尖端506的针502，生物标记物发光材料508可位于该针处，诸如经由涂覆过程。系统500可包括支架510，针502可安装到该支架上并且经由流体连接器512连接到流体递送系统(未示出)，该流体连接器可以是任何合适的流体连接器，诸如(但不限于)鲁尔锁配件。
[0061]
支架510可容纳光学器件和电子器件以实现有关生物标记物发光材料508的生物检测。在支架510处，系统500可包括光源514，诸如二极管激光器或其他合适的光源，以及光接收器516，其可以是光电检测器或任何其他合适的光检测设备。支架510的光学系统可包括分束器518和镜520。利用这种光学布置，来自光源514的照明光(由图5b中的虚线空心箭头表示)可沿针502的内腔504向下引导到针的尖端506，在那里它可照亮生物标记物发光材料508。从生物标记物发光材料508发射或以其他方式散射的光可通过反向光路(如由实线空心箭头表示)返回到光接收器516。围绕针502的内腔504的内壁522可被抛光或以其他方式平滑，诸如通过电化学或其他合适的过程，使得它们可用作用于针502中传播的光的波导。支架510的光学系统还可包括光学窗口524，其可为针502的内腔504中的流体提供屏障
以免于进入支架510的光学/电子空间526。光学窗口524可被制造成选择性地对波长进行滤波(例如，选择性地使来自光源514的照明光和从生物标记物发光材料508发射的光通过，同时阻挡不期望的波长)。也可在分束器518的一个或多个表面处实现选择性滤波。
[0062]
支架510和/或针502可包括或限定一个或多个流体通道528，其可在针502的连接器侧流体通道530和内腔504之间流体连通，从而提供围绕镜520的流体旁路。
[0063]
光源514和光接收器516可电子耦合到电路板532，该电路板可向设备提供功率和控制信号并且接收和处理来自设备的信号或其他信息。在图5b中，光源514和光接收器516都被示为经由线粘结来电子耦合到电路板532，但这不是限制性的，并且可采用设备和电路板之间的任何合适功能连接(诸如表面安装技术)。与系统500的元件532相关使用的术语“电路板”被通常使用并且不应被认为是限制性的。电路板532可包括具有多个分立部件的印刷电路板、单芯片处理器或“片上系统”、多个子板、混合系统、或能够用系统500的元件供电并执行生物标记物检测系统功能的任何其他合适的布置。支架510可托管或支持任何合适的用户接口元件534，其可包括(但不限于)按钮、诸如发光二极管的可视指示器和音频信号器/扬声器。电路板532可包括一个或多个无线接口(诸如蓝牙接口)，其可合并操作(诸如检测信号、自检、电池状态等)所需或期望的任何蓝牙特征。支架510可容纳能量存储设备522，其可以是电池或任何其他合适的设备，其可为光源514、光接收器516、电路板532和由支架510托管的其他适当部件提供操作功率。系统500可在如针对用于生物标记物检测和治疗递送的系统100所描述的许多方面中类似地使用。
[0064]
图6a和图6b示意性地描绘了本公开的另一个生物标记物检测系统600的部件的另一个说明性示例。图6a总体上描绘了系统600的检测配置，并且图6b总体上描绘了检测后流体递送配置。系统600可包括具有内腔604的针602。在图6a的配置中，设置在针602的尖端608处或附近的半渗透屏障606可防止存在于内腔604中的生物标记物发光材料流体在其尖端处离开针并潜在地进入患者身体。在系统600中使用半渗透屏障606可使得能够在针602的内腔604中提供生物标记物发光材料流体的大储存器，从而与缺乏这种储存器的其他布置相比，提供更大的照明和更长的灵敏度持续时间。
[0065]
半渗透屏障606可对于目标生物材料610至少是半渗透的，使得目标生物材料可与存在于内腔604中的生物标记物发光材料流体接触并与其反应。在一些示例中，半渗透屏障606可被构造和配置成使得其选择性地允许铁离子或含铁化合物(如发现的，例如，作为血液的组分)通过。存在于内腔604中的生物标记物发光材料流体可以是与此类铁离子或含铁化合物反应的材料。在一些实施方式中，血液无限期地保持活性。一旦血液中存在的以任何形式的铁与生物标记物发光材料接触并且发出辐射，铁通常不会在反应中消耗。
[0066]
在一些实施方式中，目标生物材料和生物标记物发光材料流体可发生反应以使得通过所述反应产生光子612。如图所示，此类光子612可在内腔604内的各种位置中生成，这取决于目标生物材料穿过屏障606并到内腔的体积中的渗透。在一些实施方式中，半渗透屏障606可以是半透明的或至少部分透明的，以允许由屏障内的反应生成的光子612离开屏障以用于检测。
[0067]
由于目标生物材料610和生物标记物发光材料流体之间的接触而产生的光子612可在针602的内腔604内传播到光接收器614，该光接收器可以是光电检测器或被构造和配置为检测此类光的任何其他合适光检测设备。围绕针602的内腔604的内壁616可被抛光或
以其他方式平滑，诸如通过电化学或其他合适的过程，使得它们可用作用于针中传播的光的波导。
[0068]
在图6a中，生物标记物检测系统600被描绘为处于检测配置，在图6b中，系统被描绘为处于流体递送配置。在目标生物材料的成功检测之后，系统600可从图6a的检测配置重新配置为图6b的流体递送配置，但这不是限制性的，并且这种重新配置不一定依赖于成功的生物材料检测。
[0069]
参考图6b，可通过经由流体提取端口618从针602的内腔604抽取生物标记物发光材料流体来进行重新配置，该流体提取端口可经由提取孔620与针的内腔流体连通。提取孔620可通过任何合适的过程(常规机加工、激光钻孔、蚀刻等)形成。生物标记物发光材料流体的抽取由箭头622指示，该箭头指示在抽取期间的生物标记物发光材料流体流的方向。半渗透屏障606可以可滑动地配置在针602的内腔604中。当生物标记物发光材料流体从内腔604抽取时，可滑动的半渗透屏障606可从其先前的远侧位置(在针602的尖端608处)沿近侧方向(朝向图6a和图6b的右侧)拉动。在从内腔基本上完全抽取生物标记物发光材料流体之后，半渗透屏障606被示为在内腔604的近侧端部处。在一些另选示例中，半渗透屏障606可采用不可滑动的爆裂屏障的形式。通常可能期望此类爆裂屏障在爆裂时不生成任何颗粒。
[0070]
利用从针602的内腔604抽取的生物标记物发光材料流体，系统600可用于经由流体输入端口624从流体递送系统(未示出)递送流体，该流体输入端口可经由递送孔626与针的内腔流体连通。递送孔626可通过任何合适的过程(常规机加工、激光钻孔、蚀刻等)形成。流体从流体递送系统的递送由箭头628指示。
[0071]
应当注意，图6a和图6b的截面图中的空间630可例如经由围绕针624的环形空间与流体输入端口602流体连通。类似地，空间632可与流体提取端口618流体连通。
[0072]
经由感测由于生物标记物发光材料与目标生物材料之间的接触而产生的发光发射，其他针配置对于生物标记物检测而言是可能的。图7a是生物标记物检测针700的示意性截面图，并且图7b是从图7a中的针的左侧的视点来看的针700的示意性平面图。在其尖端702处，针700可包括生物标记物发光材料704。针700可包括一个或多个光纤706、708。光纤706、708中的一者可用于将来自光源(未示出)(诸如二极管激光器或其他合适的光源)的照明光递送到生物标记物发光材料704，并且两个光纤中的另一个可用于将从生物标记物发光材料发射的光传输到光接收器(未示出)，该光接收器可以是光电检测器或任何其他合适的光检测设备。针700可包括适于从注射器或其他合适的流体分配系统(未示出)递送流体的内腔710。
[0073]
针的配置采用非缩回光纤706、708以用于照明光和由生物标记物发光材料发射的光的高效传输，并且同时提供始终开放以使流体递送到针的尖端702的内腔。相比之下，在图2的系统200中，可能需要将光纤212从尖端206缩回到位置216以开放内腔210用于流体递送。在本公开的一些其他实施方式中，诸如图1的系统100，针的开放内腔可用于提供光波导以进行光传输，而没有延伸到所述针的远侧尖端的一个或多个光纤。在许多情况下，与针的内腔相比，光纤可提供更高的光传输效率。
[0074]
图8a、图8b、图8c和图8d是提供沿其长度到针尖端的光纤和内腔的针的孔下方的示意性截面图，类似于图7a和图7b的针700。图8a的针802可包括五个光纤，其中外光纤804是将照明光从光源递送到生物标记物发光材料的照明光纤，并且内光纤806是用于将从生
物标记物发光材料发射的光传输到光接收器的感测或检测光纤。四个外照明光纤和一个内检测光纤的这种布置只是示例并且不应被认为是限制性的。考虑了其他光纤布置。针802可包括适于流体递送的一个或多个腔808。在一些实施方式中，可采用多个内腔来提供更高的流体传导性以用于从共同流体储存器递送流体。在一些其他示例中，可采用多个内腔来为不同流体提供单独递送路径。
[0075]
图8b的针810可包括适于流体递送的三个光纤812和三个内腔814。图8c的针816可包括两个光纤818和两个内腔820。图8d的针822可包括单个光纤824和单个内腔826。这些只是示例，并且可在本公开所考虑的生物标记物检测针中提供和采用其他数量的光纤和内腔。具有单个光纤的针中的光纤可通过以下方式来用于照明和检测两者：使用例如光纤分束器(类似于图2的系统200的分束器222)以用于提供单个光纤处理照明光和检测光的耦合。另选地，在不需要照明光的检测布置中，具有单个光纤的针中的光纤可仅引用将检测光从生物标记物发光材料传输到光接收器。
[0076]
在本公开中设想的一些示例中，具有多个光纤的器械(类似于(但不限于)图7a、图7b、图8a、图8b和图8c中示出的针)可用于被配置用于检测多种生物标记物和/或其他可检测物质的设备。多个光纤中的每一者可用于单独的检测和/或照明通道。例如，不同生物标记物发光材料可涂覆在针尖端的不同检测纤维的端部，使得可单独地感测不同发光检测信号。不同生物标记物发光材料可具有不同的照明要求，这可由多个照明光纤提供。如本文其他地方所讨论的，可采用单独的光纤进行空气/气体检测。
[0077]
本公开的系统和方法中的用于生物标记物检测的生物标记物发光材料可利用各种不同的发光现象。一些生物标记物发光材料可依赖于化学发光，在生物标记物发光材料和目标生物标记物之间接触时可能发生的化学反应可在没有附加能量输入的情况下导致发光，该发光可被感测为生物标记物的检测的信号。不一定包括光源的系统400和600可能特别适合于与化学发光生物标记物发光材料一起使用，鉴于它们与包括光源的系统相比可能较不复杂(至少在光学复杂性方面)。然而，潜在地，系统100、200、300、400、500和600中的任一者以及针700、802、810、816和822中的任一者可与化学发光检测结合使用，尽管在所述系统中的一些系统中的光源的包括可能与化学发光所产生的光的检测无关。
[0078]
一些其他生物标记物发光材料可采用光致发光(例如，荧光反应和/或磷光反应)，其通过生物标记物发光材料和目标生物材料之间的接触来激活。用于光致发光的照明光可由示例性系统100、200、300和500的光源提供，并且可由系统100、200、300、500的光纤(和/或在一些情况下，其他波导)和针700、802、810、816和822中的至少一些传输。
[0079]
一些生物标记物发光材料在没有目标生物标记物的情况下可能表现出光致发光，并且在暴露于目标生物标记物时，光致发光可停止或减小。
[0080]
生物标记物发光材料涂层的物理特性可反映竞争因素之间的平衡。薄涂层可以是足够半透明的以允许照明光穿透并且允许发射逸出以进行检测，而较厚涂层可提供更大的生物标记物检测材料和更强的发射信号。涂层可包括交联的亲水性涂层。交联的亲水性涂层可包括生物标记物发光材料作为涂层的一部分，或者可将其封装或密封到递送设备。生物标记物发光材料的孔隙率可能是期望的以促进生物标记物和材料之间的相互作用。
[0081]
图9是用于区分空气和液体的光纤传感器900(其在本文中可称为“光纤空气传感器”)的示意性截面图。传感器900可包括光纤芯902，该光纤芯可被包层904围绕，该包层继
而可被缓冲器906围绕。缓冲器906可包括一个或多个缓冲层(诸如主缓冲层和辅缓冲层)。光纤空气传感器900可包括用于强度、保护等的任何其他合适层(未示出)。
[0082]
光纤空气传感器900可被构造和配置为基于在光纤内朝向检测端(即，在图9中从左到右)传播的来自光源(未示出)的光是否在检测端处入射到光纤芯902的面909时经历全内反射来在检测端908处区分液体和空气。示例性光线束被示为在芯902内朝向(在910处)检测端908传播，并且然后在从面909反射之后从检测端传播离开(在912处)。在全内反射的情况下，以比全内反射的临界角更平缓的入射角入射到面909上的光线可基本上被完全反射。如果以比临界角更陡的角度入射，则一般而言，光线可部分地在芯902内反射(如在912处)并且部分地折射出光纤，如对于光线914示意性地示出的。
[0083]
面909可被构造成使在核心902内传播的光线朝向检测端908回射。例如，它们可相对于芯902的纵向轴线定向成45度。在一些实施方式中，它们可以立体角配置进行布置。相对于芯902的纵向轴线(其基本上是光传播轴线)以45度定向的面可适当地取向以区分空气和液体。对于熔融石英纤维，相对于外部空气介质的全内反射的临界角约为43度，而相对于外部水介质的全内反射的临界角约为67度。因此，沿着芯902的纵向轴线传播并入射到相对于纵向轴线以45度定向的面909上的光可以比空气的临界角更平缓且比水的临界角更陡的角度入射到面上。
[0084]
在操作中，检测方案可包括光接收器(未示出)，该光接收器可被适当地配置成检测已经从检测端908回射的来自光源的光。当检测端908的面909暴露于外部空气介质时，该回射信号通常可更亮，从而导致全内反射，与当面暴露于液体时相反(并且因此不会导致全内反射)。面909可包括涂层以增强其检测效用。面909的内部部分916(包括芯中的光可入射在的面的部分)可具有疏水涂层以在检测端908处于空气中时排斥面上的残留液体。面909的外部部分918可包括亲水涂层以将液体从内部部分916吸走。
[0085]
图10是可合并光纤空气传感器1002的针系统1000的说明性示例的孔下方的示意性截面图。传感器1002(其可类似于图9的光纤空气传感器900)可设置在模制品1008内的皮下注射针1004内。皮下注射针1004可包封用于递送药物流体的流体通道1006，但这不是限制性的，并且在其他实施方式中，注射针可递送或容纳其他治疗有效载荷和/或设备。可预期的是，光纤空气传感器可被合并到医疗设备的其他配置中，包括与本文所述的生物标记物检测系统的组合。
[0086]
图11是可合并用于区分空气和液体的声波探针(其在本文中可称为“声波空气传感器”)的针系统1100的示意性截面图。感测杆1102可经由一个或多个弹性体附接件1106安装在皮下注射针1104内。感测杆1102可由压电致动器1108相对于反作用体1110以适当的频率纵向驱动(如由其上叠加的箭头所指示)。在针系统1100的远侧端部处的感测杆1102的尖端1112可与在其位置处可能存在的任何介质(无论是组织、液体还是气体)机械接触。这些介质中的每一者可对感测杆1102的运动呈现不同的机械阻抗，其中阻抗通常按顺序减小(组织＞液体＞气体)。声波/机械阻抗可以多种方式进行测量，包括但不限于：(a)施加恒定的驱动力并且测量振幅；(b)驱动到恒定的振幅并切测量驱动力；和/或(c)测量驱动力和运动之间的相移。针系统1100可包封用于递送药物流体的流体通道1114，但这不是限制性的，并且在其他实施方式中，注射针可递送或容纳其他治疗有效载荷和/或设备。可预期的是，声波空气传感器可被合并到医疗设备的其他配置中，包括与本文所述的生物标记物检测系
统的组合。
[0087]
图12a、图12b和图12c分别是可合并用于区分空气和液体的电传感器(其在本文中可称为“电空气传感器”)的针系统1200的说明性示例的孔下方的示意性平面图、示意性侧截面图、示意性截面图。导体1204a、1204b可模制在位于皮下注射针1202内的绝缘体1206中。皮下注射针1202可接地并且导体1204a、1204b可连接到电驱动和感测设备(未示出)。导体1204a、1204b的端部可在针1202的远侧尖端处被抛光，使得它们的面1208a、1208b可与针的尖端处的任何介质导电接触。通常，导体1204a、1204b的面1208a和1208b之间的电导率可取决于所述介质。例如，人血浆的电导率(13.5
×
10-3
)[以(欧姆
·
厘米)-1
为单位进行测量]与胃液的电导率(24
×
10-3
)和尿液的电导率(40
×
10-3
)显著不同。空气的电导率通常显著降低。可在针的端部处放置疏水涂层以帮助在遇到空气空间时从导体1204a、1204b的面1208a和1208b排出液体。通过监测导体1204a、1204b的面1208a和1208b之间的电导率，可检测并且在一些情况下识别存在于针系统1200的尖端处的介质的差异。针系统1200可包封用于递送药物流体的流体通道1210，但这不是限制性的，并且在其他实施方式中，注射针可递送或容纳其他治疗有效载荷和/或设备。可预期的是，电空气传感器可被合并到医疗设备的其他配置中，包括与本文所述的生物标记物检测系统的组合。
[0088]
类似于图12a、图12b和图12c的系统1200的针系统在图13a、图13b和图13c中示出，其分别是可合并电空气传感器的针系统1300的说明性示例的示意性侧截面图，以及针系统1300的两个替代配置的孔下方的示意性截面图。在图13a、图13b和图13c的配置中，与其中导体1204a、1204b模制在针1202的内腔内的绝缘体1206内的针系统1200相比，可将线粘结在皮下注射针1302的内腔内。图13a、图13b和图13c的配置的线各自包括导体1304a、1304b或1304c，其中每个导体被绝缘体1312围绕。线可用粘合剂1314粘结在针内腔内。
[0089]
在图13b的配置中，具有导体1304a的单线可被粘结在针1302内。在该配置中，导体1304a用作一个导体并且针1302用作另一个导体以用于电空气感测。在图13c的配置中，具有导体1304b、1304c的两个线可粘结在针1302内，并且用作完成空气感测电路所需的两个导体。可在针的端部处放置疏水涂层以帮助在遇到空气空间时从导体1304a、1304b、1308c的面1308a、1308b、1304c以及针1302的端部1316排出液体。针系统1300可包封用于递送药物流体的流体通道1310，但这不是限制性的，并且在其他实施方式中，注射针可递送或容纳其他治疗有效载荷和/或设备。
[0090]
在使用具有光、声波或电空气检测系统(诸如系统1000、1100、1200或1300中的一者)的针系统的示例性方法中，可由临床医生将针推进到患者体内，其中激活空气检测系统以向临床医生提供反馈。当针尖端推进到感兴趣的介质中时，可操作地耦合到所述空气检测系统的通知系统(未示出)可通知所述临床医生已经检测到目标介质。然后，临床医生可根据介质的检测和对患者解剖结构的了解来定位针的尖端(例如，进一步推进针、停止推进针或缩回针)。在针尖端被适当地放置的情况下，可执行从流体递送系统递送治疗流体(或其他治疗动作)。
[0091]
本公开还考虑了用于区分患者解剖结构内的气体(其可称为“空气”)和液体以帮助在患者解剖结构中精确放置外科手术器械的实时系统和方法。此类系统可包括光、声波和/或电检测，并且可基于光、声波和/或电阻抗的差异。
[0092]
本公开还考虑了用于确定生物标记物检测系统的位置的实时系统和方法，该生物
标记物检测系统能够实时检测目标生物标记物的存在。在一些实施方式中，所公开的生物标记物检测系统可包括可感测特定类型的身体组织的存在的探针。例如，根据本公开的生物标记物检测系统可包括探针，当与该类型的组织接触时，探针检测铁并因此检测血液的存在。所公开的用于血液的实时探针可示意其是否非常接近血液—当探针与血液接触时示意血液的存在，以及当探针不再与血液接触时示意血液的不存在。根据本公开的实时探针可以是有用的，例如，在涉及在手术期间在身体内部进行探查的内窥镜规程中，或者在试图将麻醉剂引入如上文所讨论的狭窄位置(诸如脊柱腔)中。这种探针可通过检测探针附近的铁浓度来操作。
[0093]
简化的典型荧光反应过程在图14所示的jablonski图中示出。荧光反应被定义为“在一个波长下的光能(光子)的分子吸收，以及在另一个更长的波长下的其重新发射”。在该过程期间，光子可被吸收，例如，从荧光分子的基态(s0)将其碰撞成激发态诸如基态和激发态之间的能隙的激发态(sn)与吸收辐射的能量匹配。通常，如图14所示，电子可被提升到上激发态诸如(sn)，其中被激发的分子可通过振动和构造变化而损失能量，直到它达到其最低激发态(s1)。当(s1)态充满足够的电子时，荧光分子的激发态可级联回到基态(s0)，从而发射不同波长的光子(与所吸收的光子不同)。发射的光子与吸光事件相比几乎总是具有更低的能量(更高的波长)。荧光反应过程是周期性的，因此荧光团可通过光子的荧光发射吸收来反复激发，并且从而分别激发到(s1)或(sn)。随着辐射(荧光)的发射，从(s1)复原为(s0)。
[0094]
图15是分子荧光素的化学结构和分子式的表示。荧光素(c
20h10
na2o5)和密切相关的结构可在超过典型医疗规程的时间段内持续并保持主动发光(荧光)。具有荧光素或荧光素样涂层的针检测和发光可以是持久的，并且可在超过典型医疗规程的时间内保持主动发光。一旦来自血液的铁离子(fe2)与涂层接触，铁就充当催化剂以使吸收的辐射能够以不同的频率再发射，并且不会在反应中被消耗。
[0095]
荧光素分子对铁离子具有很强的亲和力和选择性，具有可用于捐赠给金属离子的两个未共享的电子对。一旦共价键发生，分子就会获得发出荧光的能力。这种螯合铁离子的选择性是荧光素是该传感器的理想选择的原因之一。该传感器平台依赖于该荧光团与其金属特异性螯合物fe
2+
之间的光诱导电子转移(pet)。而且，通常，荧光特性的持久性是益处。在其中消耗铁的化学过程中，诸如使用鲁米诺，发光的持久性仅限于消耗铁的时间，通常比外科手术规程短。层压的强度也随着时间推移而减少。
[0096]
有关相对无限的荧光时间的问题是，当离开富含铁离子的环境时，传感器保持在“接通”状态。如果传感器的一个实施方式的目标是制造对铁离子浓度具有实时动态响应的传感器，则关键目标是以稳定的速率破坏这些铁离子键，使得当传感器传递到具有较低铁浓度的组织时，荧光随时间推移而减小。
[0097]
被设计成测量实时铁浓度的本实施方式可包括用于在荧光介质涂层的正面暴露于样品流体时，从涂层的背面稳定地将铁离子从荧光介质涂层抽离的装置。本公开引入了一种生物标记物检测探针，其利用在荧光介质涂层下面的对铁离子具有更强亲和力的第二涂层。荧光介质涂层可以是半渗透膜，使得当涂层的前侧经历高铁浓度时，该涂层中的铁离子浓度产生荧光，并且当涂层的前侧暴露于低铁离子浓度时，该涂层的铁离子被清除，从而相应地降低荧光的强度。该第二层的组合物可由具有期望特性的许多不同材料组成以便随
时间推移从检测层清除离子。
[0098]
图16是实时荧光探针的实施方式的平面侧截面图。图16所示的实时荧光探针被嵌入针1601的直径内。针1601在其外侧边缘上具有荧光涂层1602(包含例如荧光素或相关分子)，当针1601插入生物系统时，该荧光涂层与生物组织接触。荧光涂层1602设置在检测后有效益处铁离子的离子消耗涂层1604上。其上设置有离子消耗涂层1604的荧光涂层1602与光纤波导1606相邻，当荧光涂层1602存在铁离子1608时，该光纤波导可将从荧光涂层1602发射的辐射传导到检测器。
[0099]
可调整不同层的涂层厚度和渗透率以修改离子感测响应时间。涂层组合物必须对于荧光涂层所发射的光波长为基本上透明的，使得发射光将进入光纤波导或选定的光学传输介质。
[0100]
另一个预期的实施方式可将纳米颗粒合并在荧光介质涂层本身中，其中荧光介质涂层可随时间推移而缓慢释放化学物质以消耗铁离子，但不会太快以抑制荧光涂层在目标离子的存在下照明。同样，可调整释放速率以修改离子感测响应时间。