一种酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的检测方法与流程

1.本发明涉及一种酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇残留的检测方法，具体的涉及一种利用气相色谱法检测酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的方法，属于药物分析领域。


背景技术：

2.酒石酸托特罗定是托特罗定的酒石酸盐。托特罗定(tolterodine)为竞争性的m胆碱受体阻滞剂，适用于因膀胱过度兴奋引起的尿频、尿急或紧迫性尿失禁症状的治疗。托特罗定的化学名称为(r)-2-[3-(二异丙胺基)-1-苯丙基]-4-甲基苯酚，英文名称是(r)-n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-3-phenyl propanamine，分子式为c
22h31
no，cas登记号124937-51-5，结构式如i所示。
[0003][0004]
在生产过程中酒石酸托特罗定原料及其制剂可能会用到乙醇，ich将乙醇列为第三类溶剂，即低毒溶剂，对其限度规定为每日50mg或更少量即0.5％，且乙醇能够引起酒石酸托特罗定原料及其制剂稳定性考察过程中有关物质的增加，因此需要严格控制酒石酸托特罗定原料及其制剂的乙醇的残留量，从而保证酒石酸托特罗定原料及其制剂的有关物质不因乙醇的影响而增加。因此寻找一种简单准确快捷的检测酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的残留量的方法，对酒石酸托特罗定原料及其制剂的质量控制具有重要的现实意义。
[0005]
现有专利cn201711099859.2、专利cn201310175426.6和专利cn201510651237.0中分别使用二甲基亚砜、二甲基甲酰胺(dmf)和乙腈为溶剂，增加实验风险，增加环境污染的压力，且用到的溶剂对人体均有一定的毒性。本方法采用水作为溶剂，方法简单易行，灵敏度高，能够准确快速的检测出酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的残留量，减少了环境污染，对人没有危害，且实验成本大大降低。


技术实现要素：

[0006]
本发明采用气相色谱法对酒石酸托特罗定原料和/或制剂中的乙醇进行检测，可用于生产中的质量控制。该方法具专属性好，灵敏度高，峰型好的特点，分析方法稳定，乙醇检测限低。
[0007]
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验，最终获得如下技术方案：
[0008]
一种利用气相色谱法检测酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的方法，所述的气相色谱法的色谱条件为：
[0009]
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷的色谱柱；
[0010]
初始柱温：30℃～60℃；
[0011]
检测器：氢火焰离子化，检测器温度120℃～280℃；
[0012]
载气：氮气，流速：0.5～6ml/min；
[0013]
顶空进样：顶空温度为70℃～130℃，顶空时间15min～60min；
[0014]
升温程序为：
[0015][0016]
具体的，本发明所述气相色谱法为：
[0017]
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷的色谱柱；
[0018]
初始柱温：35℃；
[0019]
检测器：氢火焰离子化，检测器温度220℃；
[0020]
载气：氮气；流速2.5ml/min；
[0021]
进样口温度为180℃；
[0022]
顶空进样：顶空温度为85℃，顶空时间25min；
[0023]
升温程序为：
[0024][0025]
本发明所述的一种利用气相色谱法检测酒石酸托特罗定原料及其制剂中的乙醇的方法，具体操作步骤如下所述：
[0026]
a、取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；
[0027]
b、取酒石酸托特罗定原料或其制剂适量，约500mg，置于20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，作为供试品溶液；
[0028]
c、分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，按照以下色谱条件完成酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的分析检测；
[0029]
色谱条件：
[0030]
色谱柱：固定相为6％氰丙基苯基-94％二甲基聚硅氧烷的色谱柱；
[0031]
初始柱温：35℃；
[0032]
检测器：氢火焰离子化，检测器温度220℃；
[0033]
载气：氮气；流速2.5ml/min；
[0034]
进样口温度为180℃；
[0035]
顶空进样：顶空温度为85℃，顶空时间25min；
[0036]
升温程序为：
[0037][0038]
本发明涉及的分析方法，可以有效的检测酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的含量，而且该方法分离度高，重复性及耐用性好，检测限低，操作简单，结果稳定可靠，从而可用于酒石酸托特罗定原料及其制剂的质量控制，为最终成品的质量提供有效保障。
附图说明
[0039]
图1空白溶剂的gc图谱
[0040]
图2实施例1乙醇对照品溶液gc图谱
[0041]
图3实施例1酒石酸托特罗定片供试品溶液gc图谱
具体实施方式
[0042]
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步作描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
[0043]
一、乙醇检查方法学研究与评价
[0044]
1.仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为2.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：35℃。
[0045]
程序升温洗脱的设置为：
[0046][0047]
2.试验步骤：
[0048]
2.1专属性
[0049]
1)空白溶剂干扰试验
[0050]
取5ml水置20ml顶空瓶中，密封，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，gc图谱见附图1。
[0051]
由附图1可见，空白溶剂不干扰乙醇检测。
[0052]
2)乙醇峰定位试验
[0053]
取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置
于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。由色谱图可知，乙醇的保留时间为3.658min。
[0054]
2.2定量限和检测限
[0055]
1)定量限：取乙醇对照品适量，置适宜容量瓶中，依次稀释制成浓度为5.0μg/ml的溶液，作为定量限溶液，取5ml，置20ml顶空瓶中，依法测定，s/n为23。
[0056]
2)检测限：取乙醇对照品适量，置适宜容量瓶中，依次稀释制成浓度为1.7μg/ml的溶液，作为检测限溶液，取5ml，置20ml顶空瓶中，依法测定，s/n为8。
[0057]
2.3线性与范围
[0058]
取乙醇对照品适量，置适宜容量瓶中，用水依次稀释配制成10.10μg/ml、100.98μg/ml、201.97μg/ml、302.95μg/ml、504.92μg/ml、757.38μg/ml和1009.84μg/ml系列浓度的溶液，分别进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，得线性方程。
[0059]
表1乙醇峰面积与浓度曲线关系表
[0060][0061]
由表1可知，乙醇在10.10-1009.84μg/ml范围内，浓度和峰面积线性关系良好。
[0062]
2.4精密度试验
[0063]
取乙醇对照品适量，置适宜容量瓶中，用水依次稀释配制成201.97μg/ml、504.92μg/ml、1009.84μg/ml系列浓度的溶液，每种浓度配制3份溶液，分别进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，统计结果见表2。
[0064]
表2乙醇测定方法精密度结果统计表
[0065][0066]
由表2可知，在此色谱条件下，乙醇的精密度良好。
[0067]
2.5耐用性试验
[0068]
1)仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为2.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：35℃。
[0069]
程序升温洗脱的设置为：
[0070][0071][0072]
测定：取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；取酒石酸托特罗定片细粉适量，约500mg，置于20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，作为供试品溶液；分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
[0073]
在此条件下，乙醇的检出量为0.082％，无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0074]
2)仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为2.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：40℃。
[0075]
程序升温洗脱的设置为：
[0076][0077]
测定：取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；取酒石酸托特罗定片细粉适量，约500mg，置于20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，作为供试品溶液；分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
[0078]
在此条件下，乙醇的检出量为0.078％，无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0079]
3)仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为2.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：30℃。
[0080]
程序升温洗脱的设置为：
[0081][0082]
测定：取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；取酒石酸托特罗定片细粉适量，约500mg，置于20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，作为供试品溶液；分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
[0083]
在此条件下，乙醇的检出量为0.081％，无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0084]
4)仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为3.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：35℃。
[0085]
程序升温洗脱的设置为：
[0086][0087]
测定：取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；取酒石酸托特罗定片细粉适量，约500mg，置于20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，作为供试品溶液；分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
[0088]
在此条件下，乙醇的检出量为0.079％，无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0089]
5)仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为1.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：35℃。
[0090]
程序升温洗脱的设置为：
[0091][0092]
测定：取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液；取酒石酸托特罗定片细粉适量，约500mg，置于20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，作为供试品溶液；分别取对照品溶液和供试品溶液顶空进样，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
[0093]
在此条件下，乙醇的检出量为0.081％，无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0094]
实施例1
[0095]
仪器与条件：岛津色谱系统，氢火焰离子化检测器，色谱柱：tg-624(30m
×
0.53mm，3μm)；检测器温度：220℃；进样口温度：180℃；以氮气为载气；流速为2.5ml/min；顶空进样，顶空温度85℃，顶空时间25min；初始柱温：35℃。
[0096]
程序升温洗脱的设置为：
[0097][0098]
测定：取乙醇对照品适量，加水溶解，配制成每1ml含乙醇0.5mg的对照品溶液，取5ml置于20ml顶空瓶中，密封，作为对照品溶液，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。gc图谱见附图2。
[0099]
由附图2可见：乙醇的保留时间为3.672min，无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0100]
1、酒石酸托特罗定原料
[0101]
取酒石酸托特罗定原料约500mg，置20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，按照上述色谱条件测定，记录色谱图。
[0102]
由色谱图可知，酒石酸托特罗定原料中无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0103]
2、酒石酸托特罗定片
[0104]
取酒石酸托特罗定片约500mg，置20ml顶空瓶中，加5ml水，密封，按照上述色谱条件测定，记录色谱图，gc图谱见附图3。
[0105]
由附图3可知，酒石酸托特罗定片中无干扰乙醇检测的杂质峰。
[0106]
由上述试验结果可知：利用本发明的检测方法可以有效的检测酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的含量，空白辅料与空白溶剂对酒石酸托特罗定原料及其制剂中乙醇的检测均无干扰，因此本方法可用于酒石酸托特罗定原料及其制剂的质量控制。