一种密封性检测用阳性样品的制备方法与流程

1.本发明属于微孔加工技术领域，尤其涉及一种密封性检测用阳性样品的制备方法。


背景技术：

2.2020年国家药品监督管理局发布了《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南(试行)》，要求对注射制剂进行密封性检测，检测方法需要使用带有已知缺陷的阳性样品验证灵敏度，因此，在药用包材上制备具有一定孔径的微孔的需求日益增加。密封性检测方法的灵敏度一般可以达到1-5μm，因此，需要在药用包材上制备微米级漏孔。
3.目前市面上最常用的微孔制备技术为激光打孔，利用激光的高能量使材料熔融气化产生微孔。这种打孔技术有以下几个缺点：1.激光打孔需要昂贵而精密的仪器，激光器造价昂贵且寿命有限，导致激光打孔的成本非常高；2.激光打孔需要专业的技术人员根据不同包材摸索条件设置试验参数；3.激光打孔成孔原理是激光的高能量作用于材料使材料熔融气化产生微孔，这也意味着孔的形状很难做到整齐划一，每一个孔的大小均需要进行计量，而计量又需要专业的计量设备；4.由于不同材料的差异性很大，每种材料均需要专属性的方法开发，而且对于一些低熔点的材料，比如共挤膜、pp、pe等材料，打孔过程产生不规则熔化，使得孔径难以控制，阳性样品制备可重复性差、成功率低；5.激光打孔产生的微孔易受到温湿度、压力的影响，需要谨慎保存，且有效期比较短；6.激光打孔对材料厚度有要求，包装上的可以打孔的位置受到限制；7.只能在空包装上制备，无法在药品上制备，对于一些吹灌封一体的包装和输液袋类包装应用受限。上述缺点导致激光打孔阳性样品只能在特定的机构定制，且价格高、制备周期长，无法长时间重复使用，用于日常的检测非常不方便。
4.因此，一种操作简便、造价低廉、性能稳定、可以大批量制备统一孔径且应用广泛的微孔制备方法对于促进药品的密封性检测的发展非常有必要。


技术实现要素：

5.为了解决以上技术问题，本技术提供了一种密封性检测用阳性样品的制备方法。
6.根据本发明提供的一种密封性检测用阳性样品的制备方法，包括以下步骤：
7.根据毛细管等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式，计算目标等效孔径对应的毛细管物理孔径和需要截取的长度；
8.根据计算获得的毛细管物理孔径和长度，截取相应的毛细管，在包材的相应位置使用针头打孔，并将毛细管插入，用密封胶将毛细管与包材接触部位密封，等待胶水固化即得。
9.在本技术的一些实施例中，毛细管等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式为：
10.11.其中，d为等效孔径(μm)，d为毛细管物理孔径(μm)，l为毛细管长度(mm)。
12.在本技术的一些实施例中，毛细管等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式获取方法包括以下步骤：
13.取一定孔径的毛细管，截取不同长度，在一定温度和压差下条件下计量通过毛细管的流量并将流量转化为等效孔径；
14.获得多组毛细管孔径、长度与等效孔径的数据；
15.对多组数据进行线性回归分析获得适用于密封性检测的等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式。
16.在本技术的一些实施例中，所述毛细管为熔融石英毛细管、聚酰亚胺涂层毛细管、玻璃毛细管或金属毛细管。
17.在本技术的一些实施例中，所述包材包括但不限于：塑料安瓿、共挤膜袋、玻璃安瓿、滴眼液瓶、西林瓶瓶身、胶塞、预灌封。
18.在本技术的一些实施例中，所述密封胶包括但不限于：瞬干胶、紫外固化剂、环氧树脂胶、硅胶专用胶、pe专用胶、聚丙烯酰胺胶。
19.在本技术的一些实施例中，所述毛细管物理孔径范围包括但不限于：2μm、5μm、10μm、 15μm、20μm、25μm、30μm、40μm、50μm、75μm、100μm、250μm、500μm。
20.在本技术的一些实施例中，所述等效孔径范围为0.1-100μm。
21.本发明与现有技术相比具有以下优点：
22.(1)所使用的毛细管价格便宜，易获得，成本低；
23.(2)制备方法简单，可于实验室自行操作，不需要专门的技术和仪器；
24.(3)孔径准确度优于激光打孔，准确度高；
25.(4)由于毛细管本身直径均一，只要切割相同的长度便可以批量制备-孔径统一阳性样品；
26.(5)毛细管本身性能稳定，不受温湿度、压力影响，可反复使用、有效期长；
27.(6)包材不受限制，几乎可在任何包材上制备，在塑料包材和胶塞上制备只需要使用尖锐物体如针头扎孔即可，在玻璃包材上制备需要借助激光打孔或者机械钻孔装置在玻璃上钻孔，但对孔的大小无要求，操作方便；
28.(7)可于空包材上制备，亦可以在成品上制备，应用范围广泛；
29.(8)可以于包材的任何部位制备，不受限制。
30.应当理解的是，以上的一般描述和后文的细节描述仅是示例性和解释性的，并不能限制本技术。
附图说明
31.为了更清楚地说明本技术的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
32.图1为本发明实施例提供的一种密封性检测用阳性样品的制备方法流程示意图；
33.图2为本发明实施例提供的一种物理孔径20μm的毛细管长度与流量关系拟合曲线；
34.图3为本发明实施例提供的一种物理孔径30μm的毛细管长度与流量关系拟合曲线；
35.图4为本发明实施例提供的一种物理孔径40μm的毛细管长度与流量关系拟合曲线；
36.图5为本发明实施例提供的一种计算等效孔径准确度分布。
具体实施方式
37.为了使本技术领域的人员更好地理解本技术中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
38.图1为本发明实施例提供的一种密封性检测用阳性样品的制备方法流程示意图，下面结合图1对本发明实施例提供的密封性检测用阳性样品的制备方法进行详细的说明。
39.如图1所示，密封性检测用阳性样品的制备方法具体包括以下步骤：
40.s10：根据毛细管等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式，计算目标等效孔径对应的毛细管物理孔径和需要截取的长度。
41.毛细管为有一定孔径的均一微管，本技术实施例中选用的毛细管内层为中空的熔融石英层，外层为聚合物涂层。毛细管性能稳定，不受温湿度和压力影响；其孔径高度均一，且具有相当的韧性，不易破损；其价格便宜且易得。
42.毛细管本身具有一定的物理孔径(d)，但该物理尺寸孔径与密封性检测中的等效孔径(d) 并非同一概念。密封性检测中的等效孔径是通过计量在一定温度压差条件下，通过微孔的气体流量(flow)获得，在一定温度压力条件下通过毛细管的气体流量与毛细管的物理孔径(d) 和其长度(l)均有关。对于直径一定的毛细管，其长度越长，流量越小，通过流量计量出来的等效孔径d也越小；对于长度一定的毛细管，其孔径越大，通过流量计量出来的等效孔径 d也越大，因此，在制备毛细管阳性样品时，需先确定等效孔径d与毛细管物理孔径d和长度l的关系。
43.确定等效孔径d与毛细管物理孔径d和长度l的关系的方法为：取一定孔径的毛细管，截取不同长度，在一定温度和压差下条件下计量通过毛细管的流量并将流量转化为等效孔径；获得多组毛细管孔径、长度与等效孔径的数据；对多组数据进行线性回归分析获得适用于密封性检测的等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式。毛细管等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式为：
[0044][0045]
其中，d为等效孔径(μm)，d为毛细管物理孔径(μm)，l为毛细管长度(mm)。
[0046]
进一步的，对多组数据进行线性回归分析获得适用于密封性检测的等效孔径与毛细管物理孔径和长度的关系式的具体方法为：
[0047]
选用毛细管材料信息：
[0048]
表1毛细管信息
[0049][0050]
操作步骤：
[0051]
(1)获得流量(flow)与毛细管长度(l)关系：分别取物理孔径为20μm、30μm、40μm 的毛细管，截取不同长度的毛细管，使用游标卡尺精确计量长度，将截取好的毛细管植入卡式瓶的胶塞，并对上述卡式瓶使用流量计量装置进行计量，获得“计量流量”，并对气体流量和毛细管长度进行线性回归分析，获得流量与长度关系公式。
[0052]
20μm、30μm、40μm毛细管长度与流量计量结果见表2、3和4。
[0053]
表2 20μm毛细管等效孔径计算结果与计量结果(d＝20.8μm)
[0054]
[0055][0056]
表3 30μm毛细管计算结果与计量结果(d＝30.25μm)
[0057]
[0058][0059]
表4 40μm毛细管计算结果与计量结果(d＝40.3μm)
[0060][0061]
20μm、30μm、40μm毛细管长度与流量计量结果拟合曲线见图2、3、4，获得拟合公式如表5所示，由于公式的截距非常小，可将公式简化为y＝ax形式。
[0062]
表5拟合结果
[0063]
毛细管物理孔径(μm)拟合公式简化公式20.8flow＝0.773(1/l)+0.006flow＝0.773(1/l)30.25flow＝3.1904(1/l)+0.0244flow＝3.1904(1/l)40.3flow＝10.22(1/l)+0.079flow＝10.22(1/l)
[0064]
其中，flow为气体流量(sccm)，l为毛细管长度(mm)。
[0065]
(2)推导流量flow与毛细管物理孔径(d)和长度(l)关系：将上述简化关系式与毛细管物理孔径进一步关联，经线性拟合可获得如下关系：
[0066][0067]
0.0088亦很小，可忽略不计，将上述公式进一步简化为：
[0068][0069]
其中，flow为气体流量(sccm)，l为毛细管长度(mm)，d为毛细管物理孔径(μm)。
[0070]
推导等效孔径d与毛细管物理孔径(d)和长度(l)关系：将上述公式与孔径计量公式关联，孔径计量公式来自lenox laser公司流量与孔径关系计算公式，为密封性阳性样品计量的通用公式，lenox laser是为usp认可的孔径计量公司，usp1207引用了其提供的孔径
与流量对应数据。孔径计量公式为：
[0071]
代入流量(flow)与毛细管物理孔径(d)和长度(l)关系式可获得如下关系式：
[0072][0073]
pi：入口压力(psia)，取标准大气压下的pi＝14.7psia；
[0074]
0.01749：气体流量计算中的常数；
[0075]
factor：当δp/pi≥0.5时，factor＝1，δp为包装容器内外压差；
[0076]
m.w.：气体分子量，取空气分子量m.w.＝29；
[0077]
temp
°
r为兰氏温度，取室温25℃下的兰氏温度536.67；
[0078]
即得到简化式：
[0079][0080]
其中d为等效孔径(μm)，d为毛细管物理孔径(μm)，l为毛细管长度(mm)
[0081]
(3)公式准确性验证：由于在整个公式推导过程中，进行了多次简化处理，需对公式准确性进行验证。验证操作：将步骤(1)截取的毛细管的物理孔径和长度带入公式计算等效孔径，并与通过流量计量获得的计量等效孔径进行对比，判断准确度。具体数值参见表2、3、 4。
[0082]
其中，
[0083]
从图5可以看出，通过对86个样本的分析，依据上述公式计算的孔径准确度分布范围为 94.4％-112.1％，依据行业标准，微孔制备的公差3μm、5μm为
±
1μm，10μm为
±
2μm，准确度在94.4％-112.1％范围内完全可以满足要求。
[0084]
s20：根据计算获得的毛细管物理孔径和长度，截取相应的毛细管，在包材的相应位置使用针头打孔，并将毛细管插入，用密封胶将毛细管与包材接触部位密封，等待胶水固化即得。
[0085]
在本技术的一些实施例中，使用的毛细管为熔融石英毛细管、聚酰亚胺涂层毛细管、玻璃毛细管或金属毛细管等。毛细管物理孔径范围可以为：2μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、40μm、50μm、75μm、100μm、250μm、500μm。所述等效孔径范围可以为0.1-100μm。
[0086]
在本技术的一些实施例中，包材的适用范围包括但不限于：塑料安瓿、共挤膜袋、玻璃安瓿、滴眼液瓶、西林瓶瓶身、胶塞、预灌封。
[0087]
在本技术的一些实施例中，选用的密封胶可以为瞬干胶、紫外固化剂、环氧树脂胶、硅胶专用胶、pe专用胶、聚丙烯酰胺胶。
[0088]
上述实施例，对本发明进行了详细描述，这些描述是说明性的而非限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属
本发明的保护范围之内。
[0089]
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里发明的公开后，将容易想到本技术的其他实施方案。本技术旨在涵盖本发明的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本技术的一般性原理并包括本技术未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本技术的真正范围和精神由权利要求的内容指出。
[0090]
以上的本技术实施方式并不构成对本技术保护范围的限定。