一种头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法与流程

本发明涉及分析，具体涉及一种头孢妥仑匹酯中间体(头孢妥仑钠)及相关杂质的分析方法。

背景技术：

1、头孢妥仑匹酯为(6r,7r)-7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[(z)-2-(4-甲基噻唑-5-基]乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羟酸钠，属于第三代头孢类抗生素。头孢妥仑匹酯(cefditoren pivoxil)在体外具有广泛的抗菌谱，对革兰阴性菌和革兰阳性菌有强大的抗菌活性。

2、头孢妥仑匹酯原料药的制备工艺路线如图1所示，由ae活性酯和7-atca经过缩合反应成酸、成盐得到头孢妥仑钠，头孢妥仑钠经过酯化反应得到头孢妥仑匹酯。其起始物料7-atca和ae活性酯的成本均较高，因此对于中间体头孢妥仑钠的有效检测和控制，不仅能够有效控制头孢妥仑匹酯原料药产品的成本，也能有效控制最终产品的质量。

3、并且，头孢妥仑钠作为头孢妥仑匹酯原料药生产过程中的前一步关键的中间体，其杂质的控制对于最终原料药头孢妥仑匹酯的质量具有较大的影响，头孢妥仑匹酯中较多杂质均是由头孢妥仑钠中间体中的杂质转化而来，因此有效实现对中间体妥仑钠的杂质控制，对最终有效控制头孢妥仑匹酯的杂质具有较大的意义，将会对成品的质量和收率产生较大的影响。

4、另外，孢妥仑匹酯原料药成品中的2个主要杂质包括：

5、1)△3型头孢妥仑匹酯：(7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(e)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸酯。

6、该△3型头孢妥仑匹酯由头孢妥仑钠中的杂质△3型头孢妥仑钠(杂质a，名称：(7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(e)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-3-烯-2-羧酸钠)转化而成。

7、2)e型头孢妥仑匹酯：(7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(e)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。

8、该e型头孢妥仑匹酯由头孢妥仑钠中的杂质e型头孢妥仑钠(杂质b，名称：(7-[(z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-[(e)-2-(4-甲基噻唑-5-基)-乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠)转化而成。

9、由图1的反应路线可得，7-atca和ae活性酯为合成头孢妥仑匹酯的关键起始物料，在中间体头孢妥仑钠中有效的控制该两个杂质残留，能有效的控制生产的成本，进一步保证成品的质量。

10、1)7-atca(杂质c)：起始反应物料，7-氨基-3-(4-甲基噻唑基)-3-头孢环-4-羧酸。

11、2)ae活性酯(杂质d)：起始反应物料，2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4-噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯胼噻唑酯。

12、针对上述头孢妥仑钠及其相关杂质的快速有效分析对保证头孢妥仑匹酯原料药的质量有重要意义。

技术实现思路

1、基于此，有必要提供一种头孢妥仑匹酯中间体(头孢妥仑钠)及其相关杂质的分析方法。

2、本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供一种头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，采用高效液相色谱对头孢妥仑钠、△3型头孢妥仑钠(杂质a)、e型头孢妥仑钠(杂质b)、7-atca(杂质c)、ae活性酯(杂质d)进行同步分离检测，色谱条件为：

4、检测波长：225～235nm；

5、色谱柱：ymc色谱柱；

6、柱温：20～40℃；

7、采用流动相a和流动相b进行梯度洗脱，所述流动相a为甲醇，所述流动相b为0.5～1.5wt％的磷酸二氢钾水溶液，ph为2.0～3.0。

8、优选地，所述流动相b为0.5～1.5wt％的磷酸二氢钾水溶液，ph为2.5。

9、优选地，采用流动相a和流动相b进行梯度洗脱的程序为：

10、0min，50％流动相a，50％流动相b；

11、10min，70％流动相a，30％流动相b；

12、25min，40％流动相a，60％流动相b；

13、55min，90％流动相a，10％流动相b；

14、60min，50％流动相a，50％流动相b；

15、70min，50％流动相a，50％流动相b。

16、在其中一些实施例中，所述头孢妥仑匹酯中间体及其相关杂质的出峰顺序依次为杂质c、杂质a、头孢妥仑钠、杂质b和杂质d。

17、与现有技术相比，本发明的核心优势在于：

18、本发明分析方法通过大量试验筛选确认针对头孢妥仑钠及其相关杂质的特定液相色谱条件，可以实现针对头孢妥仑钠、△3型头孢妥仑钠(杂质a)、e型头孢妥仑钠(杂质b)、7-atca(杂质c)、ae活性酯(杂质d)的同步快速检测分析，便于保证头孢妥仑匹酯原料药的质量。

技术特征：

1.一种头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，其特征在于，采用高效液相色谱对头孢妥仑钠、△3型头孢妥仑钠(杂质a)、e型头孢妥仑钠(杂质b)、7-atca(杂质c)、ae活性酯(杂质d)进行同步分离检测，色谱条件为：

2.根据权利要求1所述的头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，其特征在于，所述流动相b为0.5～1.5wt％的磷酸二氢钾水溶液，ph为2.5。

3.根据权利要求1或2所述的头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，其特征在于，采用流动相a和流动相b进行梯度洗脱的程序为：

4.根据权利要求3所述的头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，其特征在于，样品上样浓度为0.8～1.2mg/ml。

5.根据权利要求4所述的头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，其特征在于，所述色谱条件为：

6.根据权利要求3所述的头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法，其特征在于，所述头孢妥仑匹酯中间体的出峰顺序依次为杂质c、杂质a、头孢妥仑钠、杂质b和杂质d。

技术总结
本发明提供一种头孢妥仑匹酯中间体及相关杂质的分析方法。本发明分析方法通过大量试验筛选确认液相色谱条件，可以实现针对头孢妥仑钠、△3型头孢妥仑钠(杂质A)、E型头孢妥仑钠(杂质B)、7‑ATCA(杂质C)、AE活性酯(杂质D)的同步快速检测分析，便于控制中间体头孢妥仑钠的杂质，进一步保证头孢妥仑匹酯原料药的质量。

技术研发人员：黄金果,李淑云,金大俊,金联明,门万辉
受保护的技术使用者：凌晟（武汉）生物医药技术有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/14