一种快速识别参麦注射液过敏反应高风险批次的方法和程序产品与流程

本发明涉及中药注射剂过敏反应的检测方法，尤其涉及一种通过近红外光谱快速识别参麦注射液过敏反应高风险批次的方法和程序产品。

背景技术：

1、中药注射剂是中医药文化的重要组成部分，是临床治疗疾病的独特手段，在感染性疾病、心脑血管疾病及危急重症病例的治疗中发挥着不可替代的作用。但近年来，中药注射剂的不良反应尤其是过敏反应事故频发，成为影响中医药声誉的重要因素。迄今为止，已有10余个中药注射剂品种先后发生了过敏性休克致死的报道。随着我国药品研制和生产技术水平的提高，中药注射剂安全性问题日益受到重视。在此背景下，如何提高中药注射剂临床用药的安全性已成为当前急需解决的重大科技问题。

2、由于化学成分复杂，药品质量原因成为导致中药注射剂安全性问题的重要隐患。近年来，随着研究的深入，色谱、光谱、质谱以及质量源于设计、过程分析技术等已广泛应用于中药注射剂生产实践，从很大程度上提高了产品质量的可控性和一致性。然而，现有的中药注射剂质量标准主要侧重于生物活性成分，与临床安全性关联不强。迄今为止，与安全性直接关联的质量评价标准仍主要集中于无菌、热原等通用性指标以及蛋白质、树脂等有关物质的限量测定。目前，我国在中药注射剂用药安全领域的质量研究还相当薄弱，亟需通过构建与临床关联更紧密的质量评价体系以进一步提高临床用药的安全性。

3、参麦注射液是由红参、麦冬提取精制而成的中药注射剂。尽管参麦注射液在我国疫病的治疗中发挥了重要作用，但其过敏反应频发，极大的影响了公众对其的信任度。申请人申请的中国发明专利(公开号：cn107133475a，公开日：2017-09-05)公开了一种中药注射剂不良反应高危患者模式识别方法，包括以下步骤：1)对拟使用中药注射剂的患者，提取患者基本信息和常规检查结果；2)对各变量进行量化赋值并加权计算，从而得到个体患者使用中药注射剂后不良反应发生的风险；3)判断预测的风险值是否高于设定阈值，识别中药注射剂不良反应高危患者。该方法可通用于所有中药注射剂品种，在不实际伤害人体的前提下，通过利用临床已有的数据，在个体患者使用中药注射剂前预先识别不良反应高危患者。该方法基于患者个体因素预测，但参麦注射液化学成分复杂，提高药品质量仍是提高其临床用药安全性的根本手段。现有的质量评价方法主要针对参麦注射液中的人参皂苷、麦冬皂苷等生物活性成分展开研究，与过敏反应关联不强。目前，参麦注射液尚缺少一种简单、经济、快速且与临床用药安全性紧密相关的质量评价方法。

4、为此，申请人在《biomedical chromatography》2022年第36卷第2期公开了一种通过超高效液相色谱-飞行时间质谱(uplc-q-tof-ms)预测参麦注射液过敏反应的方法，但uplc-q-tof-ms仪器昂贵、分析成本高、分析速度慢且需消耗大量的有机试剂，不适用于生产中大批量样本的日常检测。申请人还申请了中国发明专利(专利申请号：2023106944595)公开了一种基于过敏反应风险预测的参麦注射液质量评价方法，包括以下步骤：1)提取一个参麦注射液生产批次的质量检验数据，包括检查项结果、指纹图谱项结果、含量测定项结果，将各项结果均定义为变量；2)对上述变量进行加权计算，得到该生产批次参麦注射液的过敏反应风险预测值；3)基于过敏反应风险预测值对该生产批次参麦注射液进行质量评价，如风险预测值高于设定阈值则该生产批次参麦注射液识别为过敏反应的高风险批次。该方法通过参麦注射液生产中已有的质量检验数据(包括ph值、炽灼残渣、总固体、重金属含量、渗透压、高效液相色谱指纹图谱中特征峰面积、非特征峰面积、非特征峰面积占总峰面积比例、人参皂苷总量、特征皂苷含量)预测过敏反应，外部验证集过敏组的预测准确率为90.0％，对照组的预测准确率为88.9％。该方法虽然无需额外的分析检验，但受到实际生产中检验项目的限制，预测准确性仍有待提高。

技术实现思路

1、为了弥补现有方法的不足，本发明提供了一种通过近红外光谱快速识别参麦注射液过敏反应高风险批次的方法。该发明基于参麦注射液临床使用中的真实世界证据，将参麦注射液的近红外光谱数据与患者用药后的过敏反应信息紧密关联，建立了一种快速识别参麦注射液过敏反应高风险批次的方法。本方法绿色、准确、简单、经济、快速，只需采集任意一个生产批次参麦注射液的近红外光谱，即可快速预测该批次参麦注射液在临床使用中发生过敏反应的风险，可为参麦注射液的质量评价提供参考，有较好的应用前景。

2、为了实现上述的目的，本发明采用了以下的技术方案：

3、一种快速识别参麦注射液过敏反应高风险批次的方法，该方法包括以下步骤：

4、1)采集一个参麦注射液生产批次的近红外光谱，各波数下的光谱吸收值均定义为一个变量；

5、2)对光谱数据进行预处理后，选取特征变量代入预设公式，预测该批次参麦注射液导致过敏反应的风险；参麦注射液导致过敏反应风险的计算公式为：

6、y＝∑[(xi*ai)]/10000+0.52；

7、其中y为过敏反应风险的预测结果，xi为各波数下的光谱吸收值，ai为各变量对应的参数；

8、3)判断风险预测值是否高于设定阈值，识别过敏反应的高风险批次。

9、作为优选，步骤1)中所述的近红外光谱采集采用傅里叶变换近红外光谱仪；优选，所述的近红外光谱采集采用石英比色皿，所用石英比色皿的光程为2mm。

10、作为优选，步骤1)中所述的波数包括4,000-10,000cm-1范围内的多个波数。

11、作为优选，步骤2)所述的光谱数据预处理包括中心化、标准化、一阶导数、二阶导数、平滑、多元散射角正中的一种或多种。

12、作为优选，变量的个数为1-1557个；优选为100-1000个；特征变量的选取采用变量重要性(vip)值方法选取，通过计算vip值，选择vip值较大的100-1000个变量作为特征变量。

13、作为优选，特征变量为795个。

14、作为优选，步骤3)以0.5为阈值，将y预测值大于0.5的批次识别为过敏反应的高风险批次，将y预测值小于0.5的批次识别为过敏反应的低风险批次。

15、进一步，本发明还公开了所述方法的识别模型的建立方法，其特征在于，该方法包括以下的步骤：

16、1)通过建立病例分析规范和样本收集规范，对病例进行分析，将确定的过敏病例提取并检查参麦注射液的批号后，将样本纳入过敏组，对用药后未发生过敏反应的病例提取并检查参麦注射液的批号，将样本纳入对照组；

17、2)对过敏组和对照组样本进行近红外光谱检测，采集的参麦注射液的近红外光谱，各波数下的光谱吸收值均定义为一个变量；

18、3)通过分组信息设定虚拟y变量，将过敏组赋值为1，对照组赋值为0；基于近红外光谱数据构建x矩阵，对x矩阵进行预处理；将所有变量xi再进行标准化预处理，使用校正集优化模型参数ai，得到过敏反应风险预测结果计算公式：

19、y＝∑[(xi*ai)]/10000+0.52。

20、进一步，本发明还公开了一种计算机设备，包括存储器、处理器及存储在存储器上的计算机程序，所述处理器执行所述计算机程序以实现所述方法。

21、进一步，本发明还公开了一种计算机可读存储介质，其上存储有计算机程序或指令，该计算机程序或指令被处理器执行时实现所述方法。

22、进一步，本发明还公开了一种计算机程序产品，包括计算机程序或指令，该计算机程序或指令被处理器执行时实现所述方法。

23、本发明由于采用了上述的技术方案，该方法无需进行样品预处理，也无需消耗有机溶剂，只需将适量参麦注射液转移到石英比色皿后即可利用近红外光谱仪采集近红外光谱。若以采集64次光谱取平均值生成一个样本的最终光谱，一个样本的光谱累计采集时间小于1分钟。在采集近红外光谱后，结合本发明提供的计算机可读存储介质和程序产品，可快速预测该批次参麦注射液在临床使用中发生过敏反应的风险，计算时间小于5秒。