靶向抑制羊膜ADAMTS4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途

本发明属于生物医药领域，涉及羊膜adamts4，具体来说是靶向抑制羊膜adamts4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

背景技术：

1、早产是指不足37周妊娠的分娩。早产是全球5岁以下儿童死亡和围产期新生死亡的首要原因。尽管近年来随着医疗水平的提升和护理条件的改善，早产儿的存活率有所提高，但存活的早产儿仍然面临着一系列短期和长期疾病的风险。因此，防治早产对于优生优育具有深远的临床和社会意义。然而目前尚缺乏防治早产的有效手段，究其原因主要与人类分娩启动的正常机制尚未完全解析有关。

2、临床上对早产的预测主要分为物理的宫颈长度测量(经腹/阴道超声检查)和实验室分子评估(如胎儿纤连蛋白ffn、胎盘ɑ1微球蛋白pamg-1、磷酸化胰岛素样生长因子结合蛋白1pigfbp-1等)。但由于人类分娩启动的正常机制尚未完全解析，因此各种防治早产的方法均有一定局限性。

3、由于早产病因难以阐明，目前针对早产预测主要为宫颈长度测量方法，它对技术人员、仪器的要求较高，许多偏远地区无法普及。继而是实验室分子评估方法检测的分子特异性和灵敏度均较低，在临床上使用较少。鉴于各种治疗方法的局限性，探索早产/正常分娩启动的分子机制以寻找较为关键的治疗靶点的需求仍迫切。

技术实现思路

1、针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了靶向抑制羊膜adamts4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途，所述的这种靶向抑制羊膜adamts4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途要解决现有技术防治孕妇早产的技术效果不佳的技术问题。

2、本发明提供了靶向抑制羊膜adamts4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

3、本发明还提供了检测羊水或血液中adamts4的试剂在制备诊断孕妇早产的诊断试剂盒中的应用。

4、本发明还提供了靶向抑制羊膜细胞外基质中的多功能蛋白多糖vcan降解的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

5、本发明还提供了靶向抑制羊膜细胞外基质中vcan的活性降解产物versikine的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

6、本发明还提供了检测羊水或血液中versikine的试剂在制备诊断孕妇早产的诊断试剂盒中的应用。

7、已知羊膜细胞外基质(extracellular matrix,ecm)重构破裂和炎症均是正常分娩启动机制中的重要环节，也是部分早产的原因，基于这两方面我们找到了正常分娩启动机制中的关键靶点adamts4(a disintegrin and metalloprotease domains withthrombospondins motif 4)。一方面与分娩启动相关的促炎性因子(il-1β、saa1)能够诱导羊膜成纤维细胞中adamts4表达和分泌，它通过降解羊膜ecm中的多功能蛋白多糖versican(vcan)，从而导致ecm重塑。另一方面vcan水解产生的活性降解产物versikine能够进一步引起炎症反应，从而参与分娩启动。由此，adamts4介导的多功能蛋白多糖vcan的降解可以作为早产防治中的重要靶点，为未来早产的防治提供新的思路与方法。

8、adamts4分子是一种分泌型金属蛋白酶，是含i型血小板结合蛋白基序的解聚蛋白样金属蛋白酶家族中的一员。tnf-α、il-1β、il-6等的炎症介质均会使adatms4表达水平增加，但其作用途径不尽相同。它在关节组织、卵巢、心、肺、胎膜中均有表达，参与肿瘤、关节炎、心血管疾病、子痫前期等疾病的发生发展。但目前adamts4在分娩启动中发挥的作用尚不清楚。羊水或血液中adamts4的氨基酸序列见网站：https://www.uniprot.org/uniprotkb/o75173/entry。羊膜细胞外基质中vcan的氨基酸序列见网站：https://www.uniprot.org/uniprotkb/p13611/entry。

9、羊膜细胞外基质中vcan活性降解产物versikine氨基酸序列如下(来自人vcan(pmid 1462)转录本nm_001164097n端的441个氨基酸)：

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11、

12、基于本发明课题组足月分娩自然胎膜破裂(term labor,tl)和足月分娩剖宫产羊膜组织(term non labor,tnl)转录组测序数据和相关研究，我们提出假设：adamts4可能在分娩启动中发挥作用。与足月分娩剖宫产羊膜组织相比较，adamts4、versikine在足月分娩自然胎膜破裂组织中升高，多功能蛋白多糖vcan显著下降。分娩启动相关的促炎性因子(il-1β、saa1)能够诱导羊膜成纤维细胞中adamts4表达并导致其内吞受阻，使得细胞间的adamts4积累，其降解羊膜ecm中的多功能蛋白多糖vcan，导致ecm结构紊乱。vcan降解产生的活性降解产物versikine能够进一步促进炎症因子、趋化因子、cox-2的表达，从而形成正反馈环路参与分娩启动。动物实验中，羊膜腔注射adamts4过表达慢病毒局部过表达adamts4可诱导小鼠早产，导致小鼠胎膜中vcan下降，versikine升高，小鼠胎膜外基质结构紊乱，并促进促炎性因子，趋化因子，ptgs2的表达(如图9所示)。

13、本发明和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的。研究表明胎膜ecm重构破裂和无菌性炎症均是正常分娩启动机制中的重要环节。本发明发现分娩启动相关的促炎性因子(il-1β、saa1)能够诱导羊膜成纤维细胞中adamts4表达，其通过降解羊膜细胞外基质中的多功能蛋白多糖vcan导致ecm结构紊乱，因此adamts4可作为早产防治的靶点，为未来探寻靶向adamts4的抑制剂提供理论依据，对早产发病机制的研究及防治方法提供了新思路。

技术特征：

1.靶向抑制羊膜adamts4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

2.检测羊水或血液中adamts4的试剂在制备诊断孕妇早产的诊断试剂盒中的应用。

3.靶向抑制羊膜细胞外基质中的多功能蛋白多糖vcan降解的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

4.靶向抑制羊膜细胞外基质中vcan的活性降解产物versikine的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。

5.检测羊水或血液中versikine的试剂在制备诊断孕妇早产的诊断试剂盒中的应用。

技术总结
本发明提供了靶向抑制羊膜ADAMTS4的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。本发明还提供了检测羊水或血液ADAMTS4的试剂在制备诊断孕妇早产的诊断试剂盒中的应用。本发明提供了靶向抑制羊膜细胞外基质中的多功能蛋白多糖VCAN降解的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。本发明提供了靶向抑制羊膜细胞外基质中VCAN的活性降解产物versikine的化合物在制备筛选早产防治的药物中的用途。本发明还提供了检测羊水或血液中versikine的试剂在制备诊断孕妇早产的诊断试剂盒中的应用。本发明发现了ADAMTS4介导的蛋白多糖VCAN的降解可以作为早产防治中的重要靶点，为未来早产的防治提供新的思路与方法。

技术研发人员：孙刚,汪旺生,李梦蝶
受保护的技术使用者：上海交通大学医学院附属仁济医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15