一种用于检测肺癌的组合标志物、试剂盒及其用途

本申请涉及肺癌标志物的，具体涉及一种用于检测肺癌的组合标志物、试剂盒及其用途。

背景技术：

1、肺癌是全球范围内最常见的癌症之一，也是导致死亡的主要原因之一。据世界卫生组织(who)统计，全球每年死于肺癌的人数超过150万人。肺癌是一种恶性肿瘤，通常在疾病早期没有明显的症状，这意味着在大多数情况下，肺癌往往被发现时已经到了晚期，这使得治疗更加困难，而治疗效果和预后也更加差。因此开展肺癌早期筛查非常重要，有助于及早诊断肺癌并开始治疗，提高患者的治疗成功率和生存率，同时减少患者的痛苦和费用负担。肺癌的早期筛查主要针对高风险人群进行筛查。目前，肺癌早期筛查的常用方法包括低剂量ct检查(ldct)、血清标志物检测等。

2、ldct技术是目前应用最为广泛的肺癌筛查技术，其具有准确率高、无创、简便、快速的优点，可以提供较高的早期肺癌发现率。但ldct技术存在下列问题：1、高敏感性低特异性，在实际应用中存在一定的误诊率；2、需要较高性能的ct设备才能获得高质量的肺部图像；3、尽管ldct技术的辐射剂量较低，但它仍然存在一定的辐射伤害风险；4、ldct技术不能直接诊断肺癌，医生需要根据成像结果进行进一步的判断和诊断，诊断的标准和流程在不同的医院和医生之间差异较大，导致诊断结果可能存在差异。

3、用于肺癌筛查的生物标志物包括癌胚抗原(cea)、细胞角蛋白19片段(cyfra 21-1)、神经元特异性烯醇化酶(nse)和胃泌素释放前肽(progrp)，或对某种单一肺癌亚型有较好的检测性能，常需要联合使用。其中cea是一种糖蛋白，在包括肺癌在内的各种类型的癌症中表达，一些研究报道了肺癌患者血清cea水平升高。cyfra 21-1是另一种用于肺癌筛查的生物标志物，它是非小细胞肺癌(nsclc)的标志物，在肿瘤生长过程中被释放到血液循环中，cyfra 21-1的检测灵敏度比cea高，但其特异度较低，一些非恶性疾病也会导致其升高，因此，cyfra 21-1需要与其他标志物一起使用以提高诊断准确性。nse是一种糖酵解酶，在包括肺癌在内的各种类型的癌症中表达，广泛用于小细胞肺癌(sclc)患者的筛查和评估肺癌的治疗反应。progrp是小细胞肺癌(sclc)的肿瘤标志物。上述生物标志物的敏感性和特异性差异显著，且灵敏度低，肺癌的筛查和诊断仍需要多种标志物的组合使用以提高准确性，因此需要进一步研究更加精准的肺癌早筛方法。

4、在复杂的遗传学背景下，蛋白质组学技术的应用可以提高肺癌的早期检测率。蛋白作为细胞的结构和功能的重要组成部分，能够反映细胞的状态和生物学特性。蛋白质组学可以通过蛋白质分型、蛋白质定量和蛋白质功能分析等方法，识别新的蛋白质标志物，从而提高肺癌早期的诊断准确性和检测灵敏度。

技术实现思路

1、为了解决上述技术缺陷之一，本申请实施例中提供了一种用于检测肺癌的组合标志物、试剂盒及其用途。

2、根据本申请实施例的第一个方面，提供了一种用于检测肺癌的组合标志物，包括蛋白：cdon、clec4a、dgkz、flt3lg、il6、krt19、mln、mvk、psip1、reg4、sit1、tgfa。

3、根据本申请实施例的第二个方面，提供了一种检测肺癌的试剂盒，包括如上面内容所述的用于检测肺癌的组合标志物。

4、优选的，所述试剂盒针对的检测样本为血浆血清样本蛋白。

5、优选的，所述试剂盒包括lcscore计算模型和阈值；所述lcscore计算模型为根据组合标志物中各个蛋白的npx值得到的：

6、lcscore＝-3.82-1.36*npxcdon-1.73*npxclec4a-1.18*npxdgkz-0.23*npxflt3

7、lg+0.01*npxil6+0.38*npxkrt19-0.89*npxmln-0.78*npxmvk+1.23*npxpsip1-0.80*npxreg4-0.36*npxsit1+0.92*npxtgfa；通过lcscore计算模型可计算得到检测样本的lcscore值。

8、优选的，所述阈值的确定方法包括以下步骤：

9、步骤1、制作训练集的工作特征曲线：

10、采集训练集中各受试者的血浆血清蛋白，受试者包括n例肺癌患者和m例非肺癌患者；

11、根据lcscore计算模型计算所有受试者的lcscore值；

12、根据所有受试者的lcscore值制作训练集的工作特征曲线：训练集的工作特征曲线中以真阳性率即灵敏度作为纵坐标，以假阳性率即1-特异性作为横坐标；

13、步骤2、根据训练集的工作特征曲线确定阈值：

14、将训练集的工作特征曲线上1-特异性越小、敏感性越大的值作为阈值。

15、根据本申请实施例的第三个方面，提供了一种检测肺癌的试剂盒在制备预测和诊断肺癌的试剂盒中的应用。

16、采用本申请实施例中提供的用于检测肺癌的组合标志物具有高度敏感性和特异性，其中训练集的敏感性(sens)为83.3％，1-特异性(spec)为88.2％，阳性预测值(ppv)为87.3％，阴性预测值(npv)为84.5％，auc为0.907，p为0.831；验证集的敏感性(sens)为87.5％，1-特异性(spec)为83.33％，阳性预测值(ppv)为82.35％，阴性预测值(npv)为88.24％，auc为0.84，p为0.676。可以证明本申请提供的组合标志物的准确性高。

技术特征：

1.一种用于检测肺癌的组合标志物，其特征在于，包括蛋白：cdon、clec4a、dgkz、flt3lg、il6、krt19、mln、mvk、psip1、reg4、sit1、tgfa。

2.一种检测肺癌的试剂盒，其特征在于，包括如权利要求1所述的用于检测肺癌的组合标志物。

3.根据权利要求2所述的检测肺癌的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒针对的检测样本为血浆血清样本蛋白。

4.根据权利要求2或3所述的检测肺癌的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括lcscore计算模型和阈值；

5.根据权利要求4所述的检测肺癌的试剂盒，其特征在于，所述阈值的确定方法包括以下步骤：

6.根据权利要求2-5所述的检测肺癌的试剂盒在制备预测和诊断肺癌的试剂盒中的应用。

技术总结
本申请实施例提供了一种用于检测肺癌的组合标志物、试剂盒及其用途，其中组合标志物，包括蛋白：CDON、CLEC4A、DGKZ、FLT3LG、IL6、KRT19、MLN、MVK、PSIP1、REG4、SIT1、TGFA；具有高度敏感性和特异性、准确性高的有益效果；适用于肺癌标志物的技术领域。

技术研发人员：赵杰,杨璐,何贤英,杨梅佳,李晓敏,薛茹月,崔芳芳,葛明辉,齐宇,张旭,李砺锋,段晓冉,闫芮
受保护的技术使用者：郑州大学第一附属医院
技术研发日：
技术公布日：2024/3/24