4-(三苯基甲基-氨基亚甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮及其合成方法和用途与流程

本发明属于化学合成领域。具体地说，本发明涉及新化合物，4-(三苯基甲基-氨基亚甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，以及该化合物的合成方法和在测定4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮含量中的用途。

背景技术：

1、4-(氯甲基)-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(式i化合物)简称dmdo-cl，是半合成青霉素酯类药物如仑氨苄西林(lenampicillin)、美西林(mecillinam)，抗高血压药物奥美沙坦酯等药物的关键合成物料。

2、由于式i化合物的稳定性差，高温或长期储存油状化合物i的颜色变暗流动性变差。式i化合物的稳定性差的主要原因为：式i化合物发生消除反应生成二烯杂质，二烯杂质可以进行自发聚合并产生聚合物(如下式所示)，并且聚合物的浓度随着时间的推移而上升，从而导致式i化合物的含量降低。

3、

4、由于聚合物是高沸点物质，不能通过气相色谱法(gc)检测到。目前，式i化合物的gc检测纯度方法无法检测出高沸点的聚合物杂质，从而使得式i化合物的真实含量不能通过气相色谱法(gc)检测。

5、常规的卤代物含量检测方法是基于大部分卤代物的可挥发特性应用gc进行检测，而对极微量卤代物的检测常采用化学衍生化法的方法提高检测的灵敏度[参考文献i：reddy,a.v.b.；jaafar,j.；umar,k.；majid,z.a.；aris,a.b.；talib,j.；madhavi,g.identification,control strategies,and analytical approaches for thedetermination of potential genotoxic impurities in pharmaceuticals:acomprehensive review.j.sep.sci.2015,38(5),764-779]。

6、然而大部分文献报道的卤代物检测方法均是基于卤代物标准品进行含量测算的，即使用卤代物标准品溶液的检测结果(作为外标或内标)，与含有卤代物的供试品溶液的检测结果进行浓度计算，从而测得供试品溶液的卤代物含量[参考文献ii：elder,d.；lipczynski,a.；teasdale,a.control and analysis of alkyl and benzyl halides andother related reactive organohalides as potential genotoxic impurities inactive pharmaceutical ingredients(apis).j.pharmaceut.biomed.2008,48(3),497-507；参考文献iii：lee,k.；yoo,w.；jeong,j.h.analytical method development for19alkyl halides as potential genotoxic impurities by analytical quality bydesign.molecules 2022,27(14)]。但当一些特定卤代物的化学稳定性差、含量难以被标定时，就难以得到可靠的测定结果，因为没有稳定的卤代物对照品。目前没有将不稳定卤代物进行衍生化，生成化学、物理性质均稳定的衍生物，并以衍生物为标准品来进行卤代物含量测定的文献报道。

7、因此，目前缺乏式i化合物的含量检测方法，本领域急需检测式i化合物真实含量的方法。

技术实现思路

1、本发明是首次针对化学稳定性差易降解的卤代物(如：dmdo-cl)进行含量测定方法研究。本发明的三苯甲胺化学衍生化法，将dmdo-cl(式1)转化为化学性质稳定的三苯甲胺衍生物(式ii)，式ii化合物为物性稳定的固体结晶，易于纯化、保存和作为标准品用于dmdo-cl(式1)的含量测定。通过将卤代物与三苯甲胺衍生化的式ii供试品溶液的检测结果与衍生物式ii的标准品溶液(作为外标或内标)进行浓度计算，可精确定量测得供试品溶液中卤代物dmdo-cl(式1)的含量。

2、为此目的，本发明提供一种检测式i化合物含量的方法，所述方法能够真实反应式i化合物的含量。

3、进一步地，为精准检测式i化合物的含量，本发明提供了式ii化合物及其制备方法。

4、在第一方面，本发明提供一种定性和定量检测式i化合物的方法，

5、

6、所述方法包括以下步骤：

7、1)将式1化合物与三苯甲胺(式iii化合物)反应得到式ii化合物；

8、

9、2)以步骤1)中反应结束后的反应液作为进样样品，采用hplc-uv法测定式ii化合物的含量，从而实现对化合物i的定性与定量检测。

10、在具体的实施方式中，在步骤1)中，将碱b、催化剂c和式iii化合物溶解于溶剂s中形成一溶液，将式i化合物加入所述溶液，并在温度w下反应t小时，从而制得式ii化合物。

11、在具体的实施方式中，所述溶剂s选自以下任一种：乙腈、四氢呋喃(thf)、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或它们的组合；优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。

12、在具体的实施方式中，式i化合物与溶剂s的质量比为1:10～1:100；优选1:50～1:100。

13、在优选的实施方式中，所述碱b为有机碱。

14、在优选的实施方式中，所述有机碱为选自以下的任一种：三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)和吡啶；优选n,n-二异丙基乙胺(dipea)。

15、在优选的实施方式中，式i化合物与碱b的摩尔比范围为1:1～1:5；优选1:3～1:5。

16、在优选的实施方式中，所述催化剂c为选自以下的任一种：碘化钾(ki)、碘化钠(nai)和溴化钠(nabr)；优选碘化钾(ki)。

17、在优选的实施方式中，式i化合物与催化剂c的摩尔比范围为1:0.1～1:3；优选1:1～1:3。

18、在优选的实施方式中，式i化合物与式iii化合物的摩尔比范围为1:0.5～1:15；优选1:5～1:15。

19、在优选的实施方式中，所述温度w范围为10-100℃；优选10-50℃；最优选室温(例如，20-30℃，优选25℃)。

20、在优选的实施方式中，所述t小时为3-10h；优选4-6h。

21、在优选的实施方式中，所述hplc-uv法是外标法。

22、在优选的实施方式中，所述方法包括以下步骤：

23、1)取4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(式i)化合物，加入n,n-二异丙基乙胺(dipea)、碘化钾(ki)和三苯甲胺(式iii化合物)的dmf溶液，在室温条件下，进行衍生化反应4-6h获得式ii化合物反应液；

24、2)以步骤1)中反应结束后的式ii化合物反应液作为进样样品，利用hplc-uv法测定化合物i的衍生化产物式ii化合物，hplc-uv法为：

25、液相色谱柱采用thermo acclaim c18柱(4.6×250mm，5μm)；

26、进样量：10μl；

27、流动相流速：1.0ml/min；

28、柱温：30℃；

29、检测波长：230nm；

30、流动相a相为10mmol/l乙酸铵溶液，b相为乙腈；

31、流动相梯度：0min 10％b相，5min 10％b相，30min 70％b相，55min 70％b相，55.1min 10％b相，65min 10％b相；

32、用外标法计算式i化合物的含量。

33、在第二方面，本发明提供式ii化合物：

34、

35、在第三方面，本发明提供一种式ii化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

36、1)将碱b、催化剂c和三苯甲胺(式iii化合物)溶解于溶剂s中；

37、2)向步骤1)得到的溶液中加入式i化合物，于温度w下反应t小时，从而制得式ii化合物，反应式如下：

38、

39、在具体的实施方式中，所述溶剂s选自以下任一种：乙腈、四氢呋喃(thf)、二甲基亚砜(dmso)、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或它们的组合；优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。

40、在具体的实施方式中，式i化合物与溶剂s的质量比为1:10～1:100；优选1:50～1:100。

41、在优选的实施方式中，所述碱b为有机碱。

42、在优选的实施方式中，所述有机碱为选自以下的任一种：三乙胺、n,n-二异丙基乙胺(dipea)和吡啶；优选n,n-二异丙基乙胺(dipea)。

43、在优选的实施方式中，式i化合物与碱b的摩尔比范围为1:1～1:5；优选1:3～1:5。

44、在优选的实施方式中，所述催化剂c为选自以下的任一种：碘化钾(ki)、碘化钠(nai)和溴化钠(nabr)；优选碘化钾(ki)。

45、在优选的实施方式中，式i化合物与催化剂c的摩尔比范围为1:0.1～1:3；优选1:1～1:3。

46、在优选的实施方式中，式i化合物与式iii化合物的摩尔比范围为1:0.5～1:15；优选1:5～1:15。

47、在优选的实施方式中，所述温度w范围为10-100℃；优选10-50℃；最优选室温(例如，22-25℃)。

48、在优选的实施方式中，所述t小时为3-10h；优选4-6h。

49、在第四方面，本发明提供式ii化合物的用途，用于检测式i化合物的含量

50、

51、在优选的实施方式中，检测式i化合物的含量是对化合物i作定性与定量检测。

52、在具体的实施方式中，式ii化合物用作检测式i化合物含量的标准品。

53、在第五方面，本发明提供一种定性与定量检测式i化合物的设备，

54、

55、所述设备包括以下装置：

56、1)将式1化合物与三苯甲胺(式iii化合物)反应得到式ii化合物的装置；

57、

58、2)将装置1)得到的反应液作为进样样品，对化合物i作定性与定量检测的装置。

59、在优选的实施方式中，装置2)是高效液相色谱仪(包括但不限于thermo vanquishcore高效液相色谱仪)，从而能够采用hplc-uv法测定式ii化合物的含量以实现对化合物i的定性与定量检测。

60、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。