本发明涉及选择患者使用kat6a抑制剂进行癌症治疗的方法。具体而言，本发明涉及选择患者的方法，所述方法基于患者的癌症的kat6a水平，用kat6a抑制剂作为单一药剂或与cdk4抑制剂和/或抗雌激素组合进行治疗，其中所述kat6a水平被确定为高kat6a水平。
背景技术：
1、kat6a及其旁系同源基因kat6b是来自具有h3乙酰转移酶活性的myst家族的赖氨酸乙酰转移酶。kat6a和kat6b在序列水平上彼此高度同源(氨基酸同一性为60％，相似性为66％)，并在体外h3k23乙酰化和功能上表现出相似的性质。kat6a和kat6b基因两者已被鉴定为不同实体瘤类型中扩增排名最高的靶点，其可驱动癌症的致癌过程。然而，由于它们不同的表达模式，kat6a和kat6b在体内可具有不同的调节和功能。
2、kat6a调节基因转录、细胞周期、衰老和细胞分化(huang,f.等人，“regulation ofkat6 acetyltransferases and their roles in cell cycle progression,stem cellmaintenance,and human disease,”molecular and cellular biology,2016,1900-1907,vol.36,no.14)。kat6a失调已被证明与肿瘤发生相关，其增加或改变的活性与多种癌症相关，包括胶质母细胞瘤、雌激素受体(er)驱动的乳腺癌、雄激素受体(ar)驱动的前列腺癌和淋巴瘤(yang,x-j.,“moz and morf acetyltransferases:molecularinteraction,animaldevelopment and human disease,”2015,biochimica et biophysica acta,1818-1826,vol.1853,no.8)。
3、kat6a基因在乳腺癌亚组中扩增和过表达，并可正向调节er的表达。作为乳腺癌中8p11-p12扩增子的部分的kat6a基因扩增的鉴定表明其在管腔型乳腺癌中作为癌基因的潜在作用(turner-ivey,b.等人，“kat6a,a chromatin modifier from the 8p11-p12amplicon is a candidate oncogene in luminal breast cancer,”2014,neoplasia,644-655,vol.16,no.8)。在kat6a基因扩增和过表达的er+乳腺癌细胞中，增加的kat6a活性可通过其er通路(包括esr1表达)的转录调节来驱动细胞增殖(yu,l.等人，“identification of myst3 as a novel epigenetic activator of erαfrequentlyamplified in breast cancer,”2017,oncogene,2910-2918,vol.36,no.20)。
4、kat6a基因的等位基因变体(在大多数情况下功能丧失)与一种常染色体显性形式的认知障碍相关(kennedy,j.等人，“kat6a syndrome:genotype-phenotype correlationin 76patients with pathogenic kat6a variants,”2019,genetics in medicine,850-860,vol.21,no.4)。然而，尽管在多种癌症中也观察到其他突变，但在癌症中，kat6a的改变主要是基因扩增、基因过表达和反复性基因易位融合。kat6a基因位于包括其他基因(诸如polb、ikbkb、nsd3、fgfr1等)的8p11-12扩增子中。kat6a基因扩增最常在浸润性乳腺癌(～9％，n＝2912)、前列腺癌(～10％，n＝537)(特别是在crpc(29％，n＝44)和神经内分泌前列腺癌(18％，n＝44))、食管鳞癌(12％，n＝95)、肺鳞癌(8％，n＝25)、膀胱癌(8％，n＝73)、子宫癌(13％，n＝79)和卵巢癌(5％，n＝584)中检测出(cerami,e.等人，“the cbio cancergenomics portal:an open platform for exploring multidimensional cancergenomics data,”cancer discovery,2012,401-404,vol.2,no.5；gao,j.等人，“integrative analysis of complex cancer genomics and clinical profiles usingthe cbioportal,”science signaling,2013,1-19,vol.6.,no.269)。
5、除了基因扩增以外，kat6a过表达也可促进肿瘤发生。尽管据报道其常见于aml、乳腺癌、食管癌、卵巢癌、肺癌和胃癌中，但由于已报道数据集的局限性，癌症中kat6a过表达的频率在很大程度上仍是未知的。
6、在临床前，kat6a抑制剂在与er+her2-乳腺癌细胞/模型中的kat6a和kat6b基因扩增和/或kat6a基因或kat6a蛋白过表达相关的体外和体内两种模型中都显示出抗肿瘤活性(sharma,s.等人，“first-in-class kat6a/kat6b inhibitor ctx-648(pf-9363)demonstrates potent anti-tumor activity in er+breast cancer with kat6adysregulation,”2021,cancer research,abstract no.1130,vol.81,13_supplement)。
7、大多数癌症药物在某些患者中有效，但在其他患者中无效。这可能是由于肿瘤之间的遗传变异，甚至在同一患者的肿瘤之间也可能观察到。关于靶向治疗，多变的患者反应特别明显。因此，没有合适的测试用于确定哪些患者将从哪些药物中获益，不可能实现靶向治疗的全部潜力。根据美国国立卫生研究院(nih)，术语“生物标志物”定义为“经客观测量和评价的特征，作为正常生物学或致病过程或对治疗干预的药理学反应的指标”。
8、有三种不同类型的癌症生物标志物：(1)预后生物标志物，(2)预测性生物标志物，和(3)药效学生物标志物。预后生物标志物用于根据侵袭性(即，生长和/或转移速率)和难治性来分类癌症，例如实体瘤。这有时以称为“结果良好”的肿瘤与“结果不良”的肿瘤区分。预测性生物标志物用于评估特定患者从特定药物治疗中获益的可能性。例如，患有其中erbb2(her2或neu)基因扩增的乳腺癌患者有可能从曲妥珠单抗(trastuzumab，)治疗中获益，而无erbb2基因扩增的患者不太可能从曲妥珠单抗治疗中获益。药效学生物标志物是患者服用药物时对患者的药物效果的指征。因此，在新药临床开发的早期阶段，药效学生物标志物通常用于指导剂量水平和给药频率。关于癌症生物标志物的讨论，参见例如sawyers,c.,“the cancer biomarker problem,”2008,nature,548-552,vol.452,no.7187。
9、就此而论，需要选择哪些患者可能对单独或组合使用kat6a抑制剂的治疗有反应。因此，需要基于预测性生物标志物的诊断方法，所述预测性生物标志物可以用于鉴定有可能(或不太可能)对作为单一药剂或组合的kat6a抑制剂的治疗有反应的癌症患者。
技术实现思路
1、本发明部分地提供了选择患者和鉴定癌症用kat6a抑制剂进行治疗的方法，和相关治疗方法。
2、根据本发明的第一个实施方案，提供了选择患有癌症的受试者进行治疗的方法，其包括：
3、i)确定来自所述受试者的癌症的生物样本的kat6a水平；以及
4、ii)基于所述kat6a水平，选择受试者使用以下各项中的一项进行治疗：
5、a)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂；
6、b)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂；
7、c)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂和抗雌激素；以及
8、d)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂和抗雌激素，
9、其中所述kat6a水平被确定为高kat6a水平。
10、根据本发明的第二个实施方案，提供了治疗受试者的癌症的方法，其包括：
11、i)确定来自所述受试者的癌症的生物样本的kat6a水平；
12、ii)基于所述kat6a水平，选择受试者使用以下各项中的一项进行治疗：
13、a)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂；
14、b)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂；
15、c)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂和抗雌激素；
16、d)赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂、细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂和抗雌激素，
17、其中所述kat6a水平被确定为高kat6a水平；以及
18、iii)向所选择的受试者施用一定量的：
19、a)所述赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂；
20、b)所述赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂和所述细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂；
21、c)所述赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂和所述抗雌激素；或
22、d)所述赖氨酸乙酰转移酶6a(kat6a)抑制剂、所述细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)抑制剂和所述抗雌激素，
23、其中所述量有效治疗所述癌症。
24、下文描述了本发明的实施方案，为方便起见，其中实施方案1(e1)与上文提供的选择患有癌症的受试者的方法相同，并且实施方案2(e2)与上文提供的治疗受试者的癌症的方法相同。
25、应理解前述的一般描述和以下的详细描述两者仅为示例性和解释性的，并不限制所要求保护的发明。