信号增强的薄膜体声波谐振器的制造方法
【专利说明】信号増强的薄膜体声波谐振器
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求了2013年3月15日提交的、美国临时专利申请号为61/790,076的专利 申请的权益。
技术领域
[0003] 本发明除其他以外总体涉及通过质量加载介导的放大元件的薄膜体声波谐振器 (TFBAR)的信号增强。
【背景技术】
[0004] 例如薄膜体声波谐振器(TFBAR)这样的压电装置和例如石英晶体微天平(QCM)的 类似技术已经在一段时间以来用作质量检测器。压电谐振器的一种应用是用在检测非常小 量的材料中。在这样的应用中作为传感器使用的压电谐振器有时被称作"微天平"。压电谐 振器典型地构造为夹在两个电极层之间的晶体或多晶压电材料的薄平层。当用作传感器 时，谐振器暴露于被检测的材料，从而容许材料结合在谐振器的表面。
[0005]检测结合在传感谐振器的表面上的材料的量的一种传统方式是将谐振器作为振 荡器在它的谐振频率操作。由于被检测的材料结合在谐振器的表面，谐振器的振荡频率降 低。测量可能由材料在谐振器的表面的结合所引起的谐振器振荡频率的变化并且将该变化 用于计算结合在谐振器上的材料的量或材料在谐振器表面的累积率。
[0006] 在空气中作为材料传感器的压电谐振器的灵敏度理论上与谐振频率的平方成比 例。因此，基于普通的石英晶体谐振器的材料传感器的灵敏度被它们相对低的振荡频率所 限制，该振荡频率典型地从几MHz变化到约100MHz。薄膜谐振器(TFR)技术的发展可以潜在 地产生具有明显增强的灵敏度的传感器。薄膜谐振器通过在基底上沉积例如A1N或ZnO的压 电材料的薄膜而形成。由于在薄膜谐振器内压电层的大约几微米的小厚度，薄膜谐振器的 谐振频率约为1GHz。高的谐振频率以及相应的高灵敏度使得薄膜谐振器在物质传感应用中 变得实用。但即使是薄膜谐振器的质量灵敏度在特定分析物的检测中还是受限的，例如生 物分析物。
[0007] 先前已经描述了压电谐振传感器在免疫测定法中的使用。通常在免疫测定中的质 量变化归因于抗原和抗体之间的免疫反应的基于压电的免疫测定法在一些情况下会遭受 差的灵敏度和低的检测限制。因此，本该领域中存在对于基于压电的特异性结合的测定的 需求，在测定中分子识别组件和它的目标分析物之间的反应能够被放大以提供更灵敏的测 定。
[0008] 这样的示例在美国专利号为4,999,284、由沃德等在1991年3月12日发表的专利中 示出，该专利公开了一种石英晶体微天平测定的使用方法，其中测定物在石英晶体微天平 (QCM)表面上或其附近的结合通过包括酶的结合物来测定。该酶可以催化底物向产物的转 化，产物能够积累在QCM的表面上或与QCM的表面反应从而引起质量变化并且因此改变谐振 频率。
【发明内容】
[0009] 本发明除其他以外描述了用于增强在高频率操作的TFBAR的灵敏度的信号放大。
[0010] 在实施例中，用于检测样品中的分析物的方法包括使分析物或分析物和关联了标 签的分析物分子、第一识别组件以及关联了信号放大元件的第二识别组件接触，从而产生 包含第一识别组件和关联了信号放大元件的第二识别组件的复合物。第一识别组件相对于 薄膜体声波谐振器(TFBAR)的表面固定并且配置用于选择性地结合分析物、关联了标签的 分析物分子、或标签、或结合到第二识别组件的这些结合分子中的任何一个或多个。关联了 信号放大元件的第二识别组件配置用于选择性地结合分析物、关联了标签的分析物分子、 或标签、或任何结合到第一识别组件的这些分子、或它们的组合中的一个或多个。该方法进 一步包括在将前驱体转化为在TFBAR的表面增加质量的放大分子的状况下将关联后的信号 放大元件与一种或多种放大前驱体接触。增加的质量是由放大分子在表面的沉积、放大分 子与分析物、关联了标签的分析物分子、第一识别组件或关联了放大元件的第二识别组件 中的一种或多种的结合等所引起的。该方法也包括获取在TFBAR的表面增加的质量(例如分 析物、关联了信号放大元件的第二识别组件以及放大分子的质量)的测量值。
[0011] 分析物或分析物和关联了标签的分析物分子、第一识别组件和关联了信号放大元 件的第二识别组件可以以任何合适的顺序接触。例如，分析物或分析物和关联了标签的分 析物分子可以在与第一识别组件接触之前与关联了信号放大元件的第二识别组件接触，第 一识别组件相对于TFBAR的表面是固定的。以其他示例的方式，分析物或分析物和关联了标 签的分析物分子可以在与关联了信号放大元件的第二识别组件接触之前与第一识别组件 接触。以又一示例的形式，分析物或关联了标签的分析物分子、第一识别组件和关联了信号 放大元件的第二识别组件可以同时接触。
[0012] 增加在TFBAR表面的质量可以通过任何合适的程序来测量。在实施例中，该质量通 过下述方法测量：（i)将输入电信号耦合至TFBAR，输入电信号具有相和压电谐振器的谐振 带内的频率，其中频率约为500MHz或更大（例如约700MHz或更大、约800MHz或更大、约 900MHz或更大、约1GHz或更大、约1.2GHz或更大、约1.4GHz或更大、约1.5GHz或更大、约 1.8GHz或更大、约2GHz或更大、约2.2GHz或更大、约2.4GHz或更大、约2.5GHz或更大、从约 500MHz到约4GHz、从约800MHz到约3GHz、从约800MHz到约10GHz或从约2GHz到约2.5GHz); (ii)使输入电信号传输通过TFBAR以产生具有频率和相的输出电信号；（iii)从TFBAR接收 输出电信号；以及（iv)确定由TFBAR表面处增加的质量所引起的输出电信号的频率或相的 变化，其中相的频率变化用作TFBAR表面增加的质量的测量。
[0013] 这里所述的装置、系统或方法的一个或多个实施例提供超越现有的用于检测小量 分析物的传感器、装置、系统或方法的一种或多种优势。如这里所述，相比于低频率下，在更 高频率下意外地观察到通过放大元件介导质量加载的更大TFBAR信号放大。相应地，当与信 号放大协同使用时，高频率的优势表现出甚至更进一步增强。从下面详细的说明中，本领域 的技术人员可以容易地理解这些以及其他优势。
【附图说明】
[0014] 图1A-图1C是说明薄膜体声波谐振器(TFBAR)传感装置的实施例的操作原理的示 意性图不；
[0015]图2示出用于检测分析物的TFBAR系统的部件的示意性图示；
[0016] 图3A-D是说明在薄膜波谐振器(TFR)表面的信号放大的实施例的示意性图示；
[0017] 图4A是在TFBAR的实施例上的直接分析物结合和酶放大的分析物结合的随时间的 响应曲线；
[0018] 图4B是示出图4A所示的曲线的一部分的细节的曲线。
[0019]示意性附图不一定是按比例的。幅图中所用的相同的附图标记指代相同的部件、 步骤等。但是，应该理解的是，在给定的附图中以附图标记指代部件的用法并不是要限制在 另一附图中标记有相同的附图标记的部件。此外，以不同附图标记指代部件的用法并不是 要表示不同的附图标记的部件不能相同或类似。
【具体实施方式】
[0020] 下述的具体说明中公开了化合物、混合物、产物和方法的几个特定的实施例。应该 理解的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下可以预期并且可以作出其他实施例。因 此，下述具体说明没有采取限制的意思。
[0021] 本发明除其他以外总体涉及用于检测分析物的方法、装置、传感器和系统。该方 法、装置、传感器和系统使用薄膜体声波谐振器(TFBAR)，TFBAR测量由谐振器表面的分析物 结合所引起的谐振器的频率或相的变化。结合信号通过放大元件介导质的质量加载增强。 具有相以及具有在压电谐振器的谐振带内的频率一一在本发明的一些实施例的情况下可 以是约500MHz或更大（例如约1.5GHz或更大)一一的输入电信号耦合到并传输通过谐振器 以产生输出电信号，输出电信号是由谐振器表面所检测的材料的结合、沉积等以及由放大 元件介导的质量加载的放大而从输入信号的频移或相移。从压电谐振器接收的输出电信号 被分析用于确定由于在谐振器表面上的分析物的结合和放大元件介导的质量沉积所引起 的频率或相的变化。测量的频率或相变化提供关于结合到谐振器表面的分析物(或关联了 标签的分析物分子)的定量信息。
[0022]传感器、装置和系统
[0023] 这里公开的传感器包括至少一个薄膜谐振传感器，例如薄膜体声波谐振(TFBAR) 传感器。TFBAR传感器包括压电层或压电基底以及输入和输出换能器。TFBAR传感器是使技 术适用于手提式装置的小传感器。相应地，可以预期包含这里所述的传感器的用于检测目 标分析物的手提式装置。
[0024] 现在转向参照附图1A和1B，其示出作为用于检测分析物的传感器而使用的体声波 压电谐振器20的实施例的一般操作原理。谐振器20典型地包括被两个相应的金属层结合