专利名称：基于知识为药动学建模定义输入感兴趣区域的制作方法
基于知识为药动学離定义输入感兴趣区域
本发明涉及一种为根据4维数据集估计动力学模型/输入函数的参数而 定义输入感兴趣区域(ROI)的系统、装置及方法，其中所述4维数据集包括 一系列在时间和空间上分布的示踪剂活性测量值。更具体地，本发明提供 了一种自动定义ROI的方式，其考虑基于施予剂量的输入函数的形状的先 验知识。
药动学建模根据一系列示踪剂(放射性标记的显像剂)的活性测量值 (例如，通过正电子发射断层摄影得到的)估计动力学模型的参数。由于 该模型描述了生物过程，因此其参数具有直接的功能解释(例如，示踪剂 F-氟硝基咪唑(FMISO)的缺氧)，这具有诊断价值。以四维(4D)数据集形式 的测量值代表了时间和空间中的活性分布。动力学参数估计程序需要有关 示踪剂输入活性的知识。该输入活性可被有创地测量，或者它可在预处理 步骤中根据数据进行估计。
如果对模型及其输入进行分析性描述，则估计问题能够得到有效解决。 当使用医学成像设备，例如计算机断层摄影(CT)、磁共振成像(MR)、正电 子发射断层摄影(PET)、单光子发射计算机断层摄影(SPECT)、以及超声成 像(US)来显示所研究患者的功能/形态学属性，记录若干静态扫描或者连续 时间序列的动态扫描。为了获得这些图像中编码的感兴趣医学信息，在特 定应用中必须完成对基础化学、生物和生理过程的隔室分析。为了利用成 像设备能够提供的最大分辨率，必须在每一体素的基础上完成这一分析。
典型地将在ROI，例如动脉或左心室血池上平均的数据拟合成参数化 函数(通常为指数项的和)，以便获得分析输入表达。为了获得正确的输入 函数表达，数据中用于估计输入函数的ROI十分重要。
本发明的这一系统、装置及方法提供了一种通过考虑基于施予剂量的 输入函数的形状的"先验"知识，自动定义用于估计输入函数的输入感兴 趣区域(ROI)的方式。这导致人工交互量的减少和在动态程序的估计中对操作者依赖的减少。
当目标是常规临床应用时，无创的输入函数估计是药动学建模的重要 组成部分。药动学建模根据一系列有关放射性标记的显像剂的活性测量值 对动力学模型的参数进行估计，所述活性测量值是通过例如PET的成像技 术获得的。动力学参数的估计需要对显像剂的输入活性进行估计。对输入 函数进行估计的一种方式是从测得数据中适当选择的区域，即适当选择的
输入ROI中提取输入函数。这需要数据中存在合理的ROI并且需要对其进 行小心地勾画。即，为了获得精确的输入函数表达，数据中用于估计输入 函数的ROI十分重要。ROI定义/勾画是一项耗时且依赖于操作者的任务， 并且因此，例如本发明，用于ROI定义/勾画的自动化技术优选地需要最少 的人工交互。通过在ROI定义/勾画中使用"先验"数据进行输入函数估计， 本发明减少了人工交互的量和对操作者的依赖。 当前，应用下述若干自动化技术
1. 应用茵f分析以解决15-0水灌注图像上的ROI定义问题，该水灌 注图像由于示踪剂特性而经受强烈的溢出效应，参见例如Ji Young Ahn等 人的"Quantification of Regional Myocardial Blood Flow Using Dynamic H215-0 PET and Factor Analysis, VM/c/Med，第42巻，第5期，第782-787 页，2001年5月。因子分析可在商业上可用的动力学分析包PMOD中得到， 例如参见在网址http:〃www.pmod.com/technlogies/index.html上PMOD Technologies LTD.的主页题为"Biomedical Image Quantification and Kinetic Modeling Software"的文章，2005年8月4日，其的副本收录于附录A中。
然而，缺点仍然在于，例如在因子图像中缺少生理意义，和因子分析 对于有限空间和时间分辨率的灵敏度以及待分析数据中的噪音水平。
2. 应用作为源分离技术的逾fJ 分J^、析以解决在上述第1段中有所描 述的ROI定义问题，例如参见J.S丄ee等人的"Blind Separation of Cardiac Components and Extraction of Input Function from H215-0 Dynamic Myocardial PET Using Independent Component Analysis, " J齒c/ Med，第42 巻，第6期，第938-943页，2001年6月。该方法是先前讨论的因子分析 方法的扩展，但是解决了噪声问题。数据被转换成独立分量，其中自动完 成ROI定义，且与用原始数据完成的定义相比其更加切实可行。主要问题
6仍然是关于分别率和可解释性。
3. ^^iM^吏用标准(K均值)聚类算法以将数据中具有相似时间活 性曲线(TACs)的那些体素集中在一起，参见M丄iptrot等人的"Cluster Analysis inKinetic Modeling of Brain: A Non-Invasive Alternative to Arterial Sampling, " A^ra/wage，第21巻，第.483-493页，2004。它已经被应用到 神经学问题中，其中使用动脉进行基于ROI的方法在核医学中只有有限的 空间分辨率，并且在图像中的动脉尺寸很小。以这种方式获得的ROI是"功 能性的"，而不是空间性的。
4. 基于(手动定义的或自动选择的)种子点的^V《f长是另一项通常 使用的技术，其中通过选择任意的"种子像素"并将其与邻近像素进行比 较(参见图5)来开始该过程。区域通过增加相似的邻近像素而环绕该种子 像素生长，从而增加了该区域的大小。当一个区域的生长停止时，选择另 一个不属于任一区域的种子像素，并且重复该生长过程。重复该选择-生长 过程直到所有的像素都属于某一区域。区域-生长法通常给出非常好的分割， 其很好对应于观测到的边缘。然而，用特定的种子像素开始并让一个区域 完全生长，然后试验其他种子使分割偏向于对首先分割的区域有利，并且 其能具有一些不期望的结果
參当前区域支配该生长过程——邻接区域的边缘周围模糊可能没有得 到正确解决；
攀不同的种子选择可能给出不同的分割结果；以及 參问题能够发生在(任意选择的)种子点落在边缘上。 为解决上述问题，己经开发出同时区域生长技术 争在生长过程中考虑邻近区域的相似性； ,不允许单个区域完全支配该过程； 參允许多个区域同时生长；
相似区域将逐渐凝聚成扩大区域。然而，这些方法的控制可能十分复 杂，但已经开发出有效的方法。从积极方面看，它们易于并有效地在并行 计算机上执行。
自动或盲法，如上面讨论的那些，在现行情况下在一定程度上起作用， 但并不能保证它们得到一个适当且合理的解。本发明为了无创输入函数估计在ROI定义中使用"先验"知识。本发
明使用先验知识定义输入时间活性曲线(TAC)的形状特性，例如峰大小。本
发明所釆用的先验知识包括下列各项
參示踪剂特性和施予剂量；
參患者体重和(根据体重大概估计的)血容量；以及
參扫描器的特性。
基于先验知识和参数，本发明计算"基准TAC"以及所计算出的"基 准TAC"中至少一个主要参数。"基准TAC"中至少一个主要参数包括峰大 小和宽度。使用计算出的"基准TAC"，选择并操纵聚类或区域-生长算法 来定义ROI。聚类算法以及与"基准TAC"的比较需要对TAC进行距离测 量。本发明使用任何一种距离测量值的收集，例如由H.Guo等人的
Clustering huge data sets for parametric pet imaging, ，， B/osyWems，第71巻，
第1-2期，第81-92页，2003年中提供的那些。在优选实施例中，这些距 离测量值定义如下
假设浙x,力是多元向量x和y之间相异的测量值。例如，典型的选择 为使用下式
加权的明可夫斯基p-范数满足范数的数学需要，且其中对所有的/选择w尸l 将假设每一特征x,具有同等的重要性。？=2时，这是加权的平方和，或者欧 几里德距离，而p=l时，这是加权曼哈顿范数。可通过逐元素方式 (element-wise)计算该距离，即，对于给定聚类中的所有元素与另一聚类中 的所有元素，或者关于聚类的代表元素，例如聚类质心(centroid)进行比较。 分级质心关联(HCL)，参见R.R.Sokal等人的"A Statistical Method for Evaluating Systematic Relationship," Univ.Kansas Sci.Bull.38，第1409-1438 页(195S)，对组/使用质心"作为代表组向量，并且质心之间的距离由组向 量之间的距离给出，z^"",;o)。单个点到单个质心的距离是^,，力)。Y.Zhou 的"Model Fitting with Spatial Constraint for Parametric Imaging in Dynamic PET Studies,"博士论文，UCLA, Biomedical Physics， (2000)使用了 HAL，
其中大小分别为W,和"j的聚类/和/之间的平均距离由下式给出上式用于测量关于所有元素对的平均距离(Sokal等人，s，)。
对于PET，由于在功能PET中使用了增加的时间窗，因此强制要求包 括加权以便说明不同时间帧的SNR中的差。因此，元素x,用w尸^进行加权， 其中f/是第/个时间窗的宽度。图2示出了用不同距离对健康个体的 FDG-PET图像的切片16的五个簇(cluster)的聚类。从右至左，且从上至下， 它们是(a)曼哈顿距离，(b)欧几里德距离，(c)加权的曼哈顿距离以及(d)加 权的欧几里德距离。
在备选实施例中，使用"基准TAC"作为从上述自动提取的区域上的 诊断(后)检验。
本发明在用于药动学建模的输入函数的定义中并入了 "先验"知识。 因此，本发明
參通过基于"先验"知识的附加约束增加鲁棒性，从而能够防止自动 或盲技术产生不合理的解；以及
參作为在自动或盲技术的诊断检验，以便检测需要人工交互的问题或 失效。
图1示出了根据本发明用于定义ROI的改进的图像分析系统； 图2示出了应用到PET图像的聚类；
图3示出了根据本发明用于基于知识的感兴趣区域定义的装置; 图4示出了本发明的方法的流程图；以及 图5示出了区域生长的一个示例。
本领域普通技术人员应当理解的是，下面提供的描述出于说明目的， 而不是用于限制。技术工人应当理解的是，在本发明的精神和随附权利要 求范围内存在多种变化。在当前的描述中可能省略对已知功能和操作的不 必要细节，以致不会使本发明不清楚。
根据本发明，在药动学建模的输入估计步骤中包括"先验"知识增加 了鲁棒性，并允许更高水平的自动化。这简化了工作流程，并且对于用动 力学建模进行动态程序分析而言减少了人工交互的量，所述分析对于常规
9临床应用而言是强制性的。
参照图3，根据优选实施例，在为输入函数估计定义ROI中包括先验
知识是通过执行下列步骤实现的
1. 違:,/^A Z4C ——通过执行下列子步骤计算反映 如上所述的先验知识的"基准输入TAC":
a. 提供施予的示踪剂剂量和扫描器的灵敏度301.a;
b. 基于所提供的剂量和灵敏度导出估计值和输入峰大小301.b;
C.提供灌注协议和血容量301.C;
d. 使用所提供的协议和容量的组合对峰宽度和尾部(tail)宽度中的
至少一个进行估计301.d;
e. 通过使用估计出的峰和尾部中的至少一个定义"基准输入TAC"
301. e从而执行选自包含下列步骤的组中的步骤
i. 参数化表征"基准输入TAC" 301.e.i;以及
ii. 构建"基准输入TAC"的充分表达301.e.ii。
2. i 0/定义漠炎302——通过从输入数据中选择体素子集定义 ROI，其中，用于输入函数的ROI的定义使用了选自包含下列内 容的组中的一项策略
a. 沐素透擇卓iW2.a——在例如大致预定义的ROI内选择所有与 "基准输入TAC"相似的体素；
b. 体素覆类卓元M2力——体素聚类，其中，参照图4，聚类的选 择是根据选自包含下列内容的组中的技术与"基准输入TAC" 最相似302.b.i以及在聚类过程中将相似性并入"基准输入TAC"
302. b.ii (参见例如，M. Liptrot等人的"Cluster Analysis in Kinetic Modeling of the Brain:A Non-Invasive Alternative to Arteial Sampling," Neuroimage，第21巻，第483-491页，2004年);以 及
c. 沐,区教生长卓元W2x——从一个(或多个)最佳匹配体素开 始区域生长。
图像分析系统典型地具有作为输入的全套记录图像(4维时间序列扫 描)，并且基于所需的每一体素从该输入中生成所有相关化学、生物和生理参数的映射。例如，在包括本发明的系统的优选实施例中，这是通过图1 中示出的系统来实现的-
1. 数据采集和预处理
a. 将来自医学成像设备的(静态/动态时间序列的)输入医学图像 数据101传送给根据本发明的改进的装置300;
b. 数据校正(例如，部分容积效应等)102;
c. 对不同数据子集(例如，来自不同模态的不同时间帧或数据)进
行配准103;以及
d. 借助于噪声模型104或者通过合并了诸如医学成像设备的几何 构型和硬件规格的模拟105根据输入数据106计算误差数据集 107。 '
2. 对输入数据106以及输入数据106的误差数据107进行可视化
108;
3. 根据带有可选规格的预定义"大致的"ROI 303的本发明300选 择感兴趣区域(ROI);
4. 数学分析110:
a. 从包含多个备选的列表中选择隔室模型；
b. 模型参数的规格开始值、上下界、附加固定参数；
c. 分析方法的选择ROI (具有首先低然后增加的分辨率的一个通 道/多通道)或区域性(ROI平均值)内的每一体素；
d. 最佳方法的选择11K例如，Levenberg-Marquard法、Gauss画Newton 法、Simplex法)；
e. 隔室模型的基本微分方程的分析解，并且，视情况，分析计算关 于模型参数的梯度110;以及
f. 使用拟合到输入数据的加权最小二乘法对关于相关参数(特别是 a和b中的)的解进行优化；
5. 存储优化、参数-误差估计以及统计信息(x2/d.o.f.，相关矩阵等) 的最终结果，其中"d.o.f."是自由度；以及
6. 结果的可视化108- 114:
a.所有相关参数的参数化映射113的可视化114，b.用附加医学图像(例如，解剖CT扫描)对映射进行融合的可能 性112;以及
C.对使用在输入数据上叠加参数的优化集合110得到的模型曲线
(例如，动态扫描的时间活性曲线)进行可视化108。
图1中的系统包括本发明，并且执行了从对例如来自实时地医学成像
设备或来自存储设备的输入医学图像数据101进行传送开始，到对结果进 行可视化108和114的所有步骤。这样一种集成系统具有以下优点对于
每一处理步骤而言，不必将数据在各种格式之间进行多次转换。还能够使
用同一系统执行对得到的参数化映射进行可视化114和用附加信息109进 行融合112。
本发明可应用于所有的图像分析产品，其使用药动学建模以基于动态 采集程序和非动态采集程序增强分析，例如检查后验证分析。本发明可以 是例如功能上专用1C的装置，或者图像分析机器附带的软件模块，或者可 以作为独立系统销售。
虽然已经示出并描述了本发明的优选实施例，但是本领域技术人员应 当理解的是，这里描述的系统、装置及方法是说明性的，并且可以在不脱 离本发明真实范围的情况下作出各种改变和修改，且可对其中的各元件用 等效物替代。另外，在不脱离本发明中心范围的情况下，可作出许多修改 以使本发明的技术适应特定医学成像装置。因此，本发明并不旨在局限于 所公开的特定实施例作为执行本发明所期望的最佳模式，但是本发明旨在 包括落入所附权利要求的范围内的所有实施例。
权利要求
1、一种使用先验数据为药动学建模程序定义无创输入函数的方法，包括以下步骤接收医学图像(101)；提供先验数据，其描述了所述接收的医学图像的至少一种属性(303.1-303.2)利用所述提供的先验数据(303.1-303.2)并且对于所述接收的医学图像，计算基准输入时间活性曲线(TAC)(301)，其具有至少一个主要参数；以及使用所述计算出的基准输入TAC为所述药动学建模程序定义所述输入函数(302)。
2、 如权利要求l所述的方法，其中，所述定义步骤还包括下列步骤-使用预先确定的精度准则确定所述计算出的TAC是否既可计算又准确(305);以及当确定所述计算出的TAC既可计算又准确时(306)，所述定义步骤定义 所述计算出的TAC作为所述药动学建模程序的所述输入函数；否则(307)，所述定义步骤使用所述计算出的TAC定义感兴趣区域(ROI) (302)作为所述药动学建模程序的所述输入函数。
3、 如权利要求2所述的方法，其中，所述先验数据包括选自包含下列 项目的组中的至少一项示踪剂特性和施予剂量的集合、患者体重和血容 量、以及医学成像设备特性的集合。
4、 如权利要求3所述的方法，其中，所述至少一个主要参数选自包含 下列项目的组中峰的大小和宽度以及尾部的大小和宽度。
5、 如权利要求4所述的方法，其中，所述定义步骤还包括下列步骤 识别所述接收的医学图像中与所述计算出的TAC最佳匹配的最佳匹配体素(302.c);使用所述识别出的最佳匹配体素(302.c)进行区域生长(302.d)，以自动定 义至少一个ROI。
6、 如权利要求5所述的方法，其中，所述识别步骤还包括基于预先确定的体素和所述计算出的TAC之间的距离测量值选择最佳匹配体素 (302.c)。
7、 如权利要求6所述的方法，其中，所述先验数据(303.1-303.2)包括 选自包含下列项目的组中的至少一项示踪剂特性和施予剂量的集合、患 者体重和血容量，以及医学成像设备特性的集合。
8、 如权利要求7所述的方法，其中，所述先验数据还包括预定义"大 致的"ROI (303.2)，作为所述区域生长步骤中的所述识别出的最佳匹配体素 (303.c)。
9、 如权利要求8所述的方法，还包括作为后诊断的使用所述计算出的 TAC检验所述定义的ROI的步骤。
10、 如权利要求7所述的方法，其中，所述距离测量选自包含下列项 目的组中曼哈顿距离、欧几里德距离、加权的曼哈顿距离、以及加权的 欧几里德距离。
11、 如权利要求10所述的方法，还包括作为后诊断的使用所述计算出 的TAC检验所述定义的ROI的步骤。
12、 一种为药动学建模程序定义无创输入函数的装置(300)，包括 基准输入TAC计算模块(301)，其基于接收的包括先验数据(303.1-303.2)的医学图像数据(101)计算基准输入TAC;感兴趣区域(ROI)定义模块(302)，其接收所述计算出的基准输入TAC 并基于其来定义ROI，其中，所述装置执行权利要求9所述的方法以定义所述输入函数。
13、 一种为药动学建模程序定义无创输入函数的装置(300)，包括基准输入TAC计算模块(301),其基于先验数据计算基准输入TAC; 感兴趣区域(ROI)定义模块(302)，其接收所述计算出的基准输入TAC 并基于其来定义ROI，其中，所述装置执行权利要求11所述的方法以定义所述输入函数。
14、 一种用于医学图像分析的系统(IOO)，包括数据采集预处理模块(102-109 112)，其采集医学图像数据(IOI)，对所述 采集的数据进行校正和配准，以及根据其计算误差数据集，从而产生经处 理的输入图像数据集；根据权利要求12所述的装置(300)，其根据所述产生的输入图像数据集 无创地定义输入函数；药动学建模子系统(109-114)，其接受所述输入函数并用其对所述数据进行建模。
15、 一种用于医学图像分析的系统(IOO)，包括数据采集预处理模块(102-109 112)，其釆集医学图像数据(IOI)，对所述 采集的数据进行校正和配准，以及根据其计算误差数据集，从而产生经处 理的输入图像数据集；根据权利要求13所述的装置(300)，其根据所述产生的输入图像数据集 无创地定义输入函数；药动学建模子系统(109-114)，其接受所述输入函数并用其对所述数据进行建模。
全文摘要
本发明提供了一种基于输入函数的形状的先验知识在药动学建模中定义输入感兴趣区域(ROI)的系统、装置及方法。动力学参数估计需要示踪剂活性的知识，并且本发明提供了一种自动定义ROI的方式，以为输入函数的估计定义ROI，所述估计考虑到基于施予剂量的输入函数的形状的先验知识。作为本发明应用到现存成像分析系统的结果，减少了所需人工交互的量，并且因此在动态程序的评估中减少了对操作者的依赖。
文档编号G06T7/00GK101454802SQ200680034400
公开日2009年6月10日 申请日期2006年9月13日 优先权日2005年9月20日
发明者A·菲舍尔, L·施皮斯 申请人:皇家飞利浦电子股份有限公司