专利名称：一种药物增效组合预测方法及实验验证的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种增效药物组合预测方法，并通过生物实验得到抗真菌增效药物组合七组。
背景技术：
长期以来，药物组合已经被广泛应用于生物医学领域，尤其是癌症和艾滋病的治疗(Chou，2006 ;Chou，2008 ;Lee et al.，2007)。药物组合的历史可以追溯到大约1900年前的黄帝内经。最近一百年，药物组合研究取得很大的进展，标志性工作包括Loewe的可加性方程(Loewe and Muischnek，1拟6)、中值-药效方程(Chou，1976，1977)、组合指数方程 (Chou and Talalay, 1983,1984)等。大量研究表明拥有单一靶点的单一药物往往比同时调节多个靶点的组合药物药效要差(BiaVatti，2009)。在过去十多年中，医学研究已经从传统的单一靶点单一药物模式转向多靶点组合药物研究(BiaVatti，2009)。药物组合研究对于药物研发和人类医疗改善具有重大意义(Fitzgerald et al. ,2006 ；Keith et al. ,2005 ； Yeh and Kishony，2007)。之所以使用药物组合，是因为它具有以下一些优点1)组合药物可以同时针对多个靶点、多个人群、多种疾病(Chou，2006 ； Zimmermann et al. ,2007)；2)增效药物组合可以在维持药量不变的情况下提高药效(Chou，2006)；3)增效药物组合可以在维持药效不变的情况下降低药量，因此降低药物毒性对人体的伤害(Chou，2006)；4)组合药物可以延迟抗药性的形成(Biavatti et al.，2009 ；Chou, 2006 ； Fitzgerald et al. , 2006 ；Levy and Marshall, 2004 ；Zimmermann et al.，2007)。到目前为止的大部分报道中，前人的工作大多集中于对单个药物和组合药物进行实验，从而定量的测量药量-药效曲线；基于药量-药效曲线，提出模型来判断一个给定的药物组合是否具有增效作用。传统的药物组合预测方法都是通过寻找可以治病的药物，进而在这些药物组成的集合中寻找增效药物组合。如果有1000种药物，只考虑两两组合，那便有1000*(1000-1)/2 = 495，000种组合。由此可知，即使是利用高通量实验技术寻找增效药物组合，依然需要进行大量的实验。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物增效组合预测方法，利用已有的数据库和文献中的信息去预测潜在的增效药物组合。为实现上述目的，本发明提供的药物增效组合预测方法，其主要过程包括1)收集已知的增效药物组合以及药物的化学结构信息和靶点信息2)提出三种方式衡量两个药物之间的类似性药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性，并结合三种类似性给出结合的药物类似性定义3)利用新建立的基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法，预测潜在的增效药物组合，并做生物实验对其进行验证。所述的增效药物组合预测方法，其中，衡量两个药物之间的类似性是基于药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性三者的结合。所述的增效药物组合预测方法，其中，药物类似性矩阵包括主药-主药和辅药-辅药的化学结构类似性矩阵、主药-主药和辅药-辅药靶点类似性矩阵以及主药-主药和辅药-辅药的增效类似性矩阵。所述的增效药物组合预测方法，其中，基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法需要先对药物类似性矩阵进行正则化。所述的抗真菌增效药物组合实验结果，得到七组新的抗真菌增效药物组合，可以降低药量提高药效。本发明能够克服传统的药物组合预测方法中存在的问题，大量减少实验的数目、 时间和成本，有效的引导药物学实验。根据该预测方法，得到增效药物组合七组。
图1是本发明的棋盘法药物组合筛选分布图。
具体实施例方式本发明的提出是基于下述考虑1)预测潜在的药物增效作用组合的需求是迫切的；2)预测可以降低实验数目，从而减少实验所花费的时间和经济成本；3)预测可以有效的引导药物学实验；4)预则可以促进对药物学机理的理解。考虑到现在抗生素滥用严重，抗生素新药开发困难的状况，本发明提出建立新的数学方法预测增效的抗真菌药物组合。首先收集已知的增效抗真菌药物组合以及它们的化学结构信息和靶点信息。其次，通过多个角度去衡量两个药物之间的类似性，除了已知的化学结构类似性，本发明又建立了药物的靶点类似性矩阵和药物的增效类似性矩阵。主药-主药和辅药-辅药的化学结构类似性矩阵分别定义为思和衫。建立药物靶点类似性测度的基本规律是如果两个药物具有越多的共同靶点，则这两个药物越类似。主药-主药和辅药-辅药靶点类似性矩阵分别定义为^“和衫，它们的第i行第j列的元素为药物i 与药物j共同的靶点数目。建立药物增效类似性测度的基本规律是如果有越多的共同药物与给定的两个药物产生增效作用，则这两个药物越类似。主药-主药和辅药-辅药的增效类似性矩阵分别定义为对和衫，它们的第i行第j列的元素为与药物i与药物j共同产生增效作用的药物数目。药物的靶点类似性矩阵和增效类似性矩阵必须进行正则化， 例如针对主药-主药的药物靶点类似性矩阵劣’，本发明定义一个对角矩阵，使得它的对角线上的第i个元素为^1的第i行元素之和。令正则化的主药-主药靶点类似性矩阵为 Spt ‘ = (Dpt )-v2Spt (Dpt )-"2，这样产生一个对称矩阵，使得容'(/, j) = Spt (/, j)/ppT{iJ)DpT{jJ) ο 对于其他三个矩阵，可以进行类似的操作，得到辅药-辅药的正则化靶点类似性矩阵对'、主药-主药的正则化增效类似性矩阵《’和辅药-辅药的正则化增效类似性矩阵衫’。于是本发明建立了新的结合的药物类似性评估测度，因此主药和辅药的类似性测度可以分别定义如下主药类似性测度
权利要求
1.一种全新的增效药物组合预测方法，其主要过程包括1)收集已知的增效药物组合以及药物的化学结构信息和靶点信息2)提出三种方式衡量两个药物之间的类似性药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性，并结合三种类似性给出结合的药物类似性定义3)利用新建立的基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法，预测潜在的增效药物组合，并做生物实验对其进行验证。
2.应用该预测方法，对于抗真菌增效药物组合进行了预测，得到潜在的增效抗真菌药物组合十四组，其中七组得到药物学实验的有力验证。
3.根据权利要求1所述的增效药物组合预测方法，其中，衡量两个药物之间的类似性是基于药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性三者的结合。
4.根据权利要求2所述的增效药物组合预测方法，其中，药物类似性矩阵包括主药-主药和辅药-辅药的化学结构类似性矩阵、主药-主药和辅药-辅药靶点类似性矩阵以及主药-主药和辅药-辅药的增效类似性矩阵。
5.根据权利要求3所述的增效药物组合预测方法，其中，基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法需要先对药物类似性矩阵进行正则化。
6.根据权利要求4所述的抗真菌增效药物组合实验结果，得到七组新的抗真菌增效药物组合，可以降低药量提高药效。
全文摘要
一种增效药物组合预测的新方法，其主要过程包括1)收集已知的增效药物组合以及药物的化学结构信息和靶点信息；2)提出三种方式衡量两个药物之间的类似性药物的化学结构类似性、药物的靶点类似性和药物的增效类似性，并结合三种类似性给出结合的药物类似性定义；3)利用新建立的基于网络的拉普拉斯正则化最小二乘增效药物组合预测方法，预测潜在的增效药物组合，并做生物实验对其进行验证。本发明能够克服传统的药物组合预测方法中存在的问题，大量减少实验的数目、时间和经济成本，有效的引导药物学实验。应用该预测方法，对于抗真菌增效药物组合进行了预测，得到潜在的增效抗真菌药物组合十四组，其中七组得到药物学实验的有力验证。
文档编号G06F19/00GK102289573SQ201110210508
公开日2011年12月21日 申请日期2011年7月26日 优先权日2011年7月26日
发明者任彪, 刘明熹, 张立新, 王令新, 闫桂英, 陈兴, 陈明 申请人:中国科学院微生物研究所, 中国科学院数学与系统科学研究院