专利名称：：药物分析设备和方法
技术领域：
：本发明涉及药物和药物类产品的分析。更具体地，本发明涉及用于分析和/或预测药物和药物类产品中活性剂的释放的设备和方法。
背景技术：
：当前的溶出设备(dissolutiondevice)包括篮式、桨式和往复圓筒式流通设备(USPIV)。例如，当前的桨式溶出设备具有玻璃，圆底容器，该容器具有混合容器内含物的叶轮。该设备也可具有插入容器中的自动-釆样器杆以在选定的时间间隔从容器的水溶液中收集样品。待分析的片剂落入至容器中并沉降至容器底部(在溶出进行期间其位于的位置)。当片剂静置于容器中时，篮式和往复圆筒式溶出设备类似地提供溶液在设备中的混合。这些当前的溶出设备被设计用于药物释放速率的质量控制。当前溶出设备的缺点为不能充分复制剂型在胃肠道(GI,例如胃和/或肠)中遇到的条件。这些当前的设备没有一种能模拟或实现(accountfor)由于沿胃肠道的消化状况和蠕动作用而向剂型施加的力。如图l所示，食物和液体存在于胃肠道中，除了口腔中的咀嚼外，还包括消化肌肉收缩、块体运动、压力(compression),蠕动和其它力。所有这些条件可对药物释放速率起关键作用，尤其对于控制或延长释放产品。这些机械破坏力是明显存在的，且当剂型沿胃肠道移动时作用在剂型上。因此，对于用于分析和预测活性药物成分(API)或活性剂从药物和药物类产品释放的设备和方法存在需求。进一步对于此类更充分复制或模拟胃肠道中的条件的设备和方法存在需求。
发明内容本发明的目的在于提供用于分析和/或预测活性剂从药物和药物类产品释放的更准确的方法和设备。本发明的另一个目的在于提供更充分地复制或模拟胃肠道中存在的条5件的方法和设备。本发明的另一个目的在于提供更充分地复制或模拟口腔中存在的条件的方法和设备。本发明的另一个目的在于提供更有效进行上述分析和/或预测活性剂释放的方法和设备。本发明的这些和其它目的以及优点通过用于分析活性剂从药物产品或药物类产品中释放的设备提供，其通过向剂型施加力从而更准确模拟胃肠道中的条件。施加于剂型上的力或压力的频率、持续时间和大小可被控制且优选是可变的。这优选通过可编程逻辑计算机(PLC)来实现。优选地，该分析设备是对现有的溶出设备的改进(retro-fitable)以使该当前的设备更准确的模拟胃肠道和口腔中的条件。本发明的其它的以及进一步的目的、优点和特征将参考以下说明理解图1为人的上胃肠道部分的示意图2为没有叶轮和采样器的本发明的分析设备的平面图3为具有被驱动的施力系统的图2的设备的透视图4为图3的设备部分的透视图5为具有叶轮和采样器的图2的设备的透视图6表示双层基质片剂对于当前的USP2溶出设备随时间的溶出结果("原始溶出")与临床药代动力学结果的反巻积(deconvolution)的比较，其中两种制剂在持续释放层中的速率控制聚合物的水平方面有变化，该持续释放层在该情况下为HPMC(羟丙基曱基纤维素)。该双层片剂包含没有HPMC的立即释放(IR)层，和具有HPMC的持续释放(SR)层。图7表示对于图6的双层基质片剂，本发明随时间的溶出结果("蠕动溶出")与临床药代动力学结果的反巻积的比较；图8表示另一种持续释放剂型对于当前的USP2溶出设备随时间的溶出结果("原始溶出")与临床药代动力学结果的反巻积的比较；图9表示对于图8的剂型，本发明随时间的溶出结果("蠕动溶出")与临床药代动力学结果的反巻积的比较；和图10为本发明施力系统的另一实施方案的正视图。发明详述参考附图且特别是图l，沿人的胃肠道移动的药物产品或剂型IO经受来自各种来源的力，包括其中存在的食物和液体、咀嚼和其它"口腔作用"、消化月几收缩、块体运动(massmovement)、压力、蠕动以及其它力。这些力作用于剂型10，实现剂型的活性剂的释放。应当理解，尽管以下内容描述了药物产品或药物类产品作为剂型10，本发明包括(contemplate)任何类型的药物产品或药物类产品的分析，该药物产品或药物类产品具有待释放的活性剂，例如，片剂、胶嚢、嚢片、香口胶(chewinggum)、锭剂、软锭剂(pastilles)或其它剂型。参考图2至5,示出了本发明的药物分析装置或设备的优选实施方案，且通常由附图标记100表示。该设备100具有外壳150、顶部160、叶轮200、采样器250、连接或装配板275和施力系统(forceapplicationsystem)300。该外壳150容纳模拟人胃肠道或口腔中的介质的溶液(例如水溶液)。该外壳150为透明的圓底容器。然而，本发明包括使用其它材料和其它形状的外壳150，该材料和形状促进分析设备100的使用和/或更准确模拟胃肠道或口腔中的条件。胃肠道或口腔中的条件。本发明包括使用各种形状和尺寸的叶轮200,以及叶轮运动的各种方向(例如，旋转的和/或轴向的)，其可促进活性剂在溶液中的分布和/或更准确模拟胃肠道或口腔中的条件。本发明还包括使用其它设备用于将活性剂分布于溶液中和用于模拟介质、溶液和/或剂型IO在胃肠道或口腔中的运动，例如，圓筒状容器中的往复式圆筒。该采样器250获得水溶液的样品以测定由剂型10已经释放的活性剂的量。优选地，该采样器250可操作地连接至控制器，例如，控制加工设备或PLC(未示出)，其可选择性获得样品、将其加工，和/或对其分析。此类溶液样品的分析包括，但不限于，UV分析和HPLC。然而，本发明包括使用分析溶液样品的各种技术。通过使用连接板275,该施力系统300安装于或连接至分析设备100的外壳150，且特别是与顶部160连接。连接板275便于对当前的溶出设备的施力系统300进行改进。然而，本发明包括使用将施力系统300安装或连接至外壳150或安装或连接至当前的溶出设备的其它结构和方法。该连"t妄板275具有许多支持体280,其使得施力系统300在连接板下位于溶液中。本发明还包括可调节的支持体280，以使施力系统300在溶液中的位置可选择地变化。本发明进一步包括使用其它结构和方法以将施力系统300在外壳150内置于选定的位置。该施力系统300具有剂型外罩310和力施加装置(forceimpartingmechanism)320。在所示的实施方案中，该剂型外罩310为圆筒状室330,其在沿室的底部具有网筛340。该圆筒状室330具有许多侧缝335,其使得水溶液能够流进和穿过该室。该网筛340为室330的底部，剂型10位于其上。当需要剂型10处于特定位置(specificorientation)时，如当分析双层片剂时，可使用两个网筛340以将剂型夹入之间的合适位置。在所示的实施方案中，该力施加装置320为活塞350。该活塞350具有许多穿过其中所形成的孔355,其^f吏得水溶液流进室330。该活塞350连接至驱动轴360，该驱动轴360可通过动力源(未示出)驱动，在该实施方案中动力源为气压缸(pneumaticcylinder)。然而，本发明包括-使用其它动力源，例如，机械凸轮(mechanicalcam)或电磁螺线管，或具有导螺杆的电动机。适于在力施加装置中使用的另一设备为具有相关控制器的音圈致动机(voicecoilactuator)。因为其可被控制使得活塞向下运动直到接触到剂型，然后停止并施加预定的力，因此该音圈致动机是特别适合的。以这种方式，随着剂型在实验中膨胀、侵蚀或尺寸变化，该活塞可方便地施加同样预定的力。在另一个实施方案(未示出)中，该使用活塞350的施力系统300可具有与剂型IO相接触的模制的表面或电抛光的不锈钢或其它适宜的材料。例如，该模制的表面可类似或模拟牙齿的表面。在另一实施方案(未示出)中，该施力系统300具有接触介质。该接触介质可置于或位于施力系统300上，在那里将力传递至剂型10。例如，当施力系统300使用活塞350时，该接触介质可在活塞上且会与剂型IO接触。该接触介质可为聚硅氧烷垫料(padding)，位于活塞350的下部(例如，在施力系统300的上部)。该接触介质也可为丝网(wiremesh),位于活塞350的下部(例如，在施力系统300的上部)。当接触介质为丝网时，其可装配为不同拉紧程度(例如，非常紧或非常松)，这取决于溶出方法的需求。使用疏松的丝网会将力轻轻施加于剂型10,从而模拟蠕动收缩。可对接触介质使用不同粗细的线和每平方英寸不同的开口数的丝网。本发明包括通过附着或连接接触介质(例如，FDA批准的穿孔的聚石圭氧烷垫料)而改良的图2至5的实施方案的基本上坚固的活塞350。根据溶出方法，该聚硅氧烷垫料可为各种厚度。使用聚硅氧烷垫料模仿或模拟胃肠道软组织壁的环境和模仿或模拟胃肠道蠕动收缩。剂型10在胃肠道中时所暴露的条件。尽管该替代性实施方案中，接触介质沿活塞350的底部安置，但本发明包括位于施力系统300的不同位置的接触介质，其会模拟当剂型IO在胃肠道中时所暴露的条件。再次参考图2至5中所示的实施方案，该动力源优选可操作地连接至可编程定时器或PLC以使设备100自动化、有利于控制分析过程，且可使剂型IO的分析准确重现。施力系统300优选由电抛光的不锈钢制成。尽管剂型外壳310和力施加装置320在优选实施方案中描述为活塞-圆筒组件，但本发明包括其它组件和设备，其可允许力施加装置300选择性将力施加于剂型10。此类替代性组件或设备优选可控制压力的大小、持续时间和频率。此外，此类替代性组件也包括施加多重力和/或以不同角度施加于剂型10以模拟胃肠道中的条件。该可编程定时器或PLC用于设定活塞350在下位(即加压状态(compressionstate))保持的时间、压力发生的频率和压力的大小。PLC与施力系统300提供的可调性相联合的使用使得分析设备100改变施加于剂型10的力(持续时间、频率、大小)。本发明还包括在分析的持续过程中使用可控变化的力以更准确模拟剂型沿胃肠道移动时所经历的条件。圓筒状室330优选的外径为约32mm,内径为约24mm，且高度为约26mm。圓筒状室330中的侧缝335优选为约14mm高且约2.6mm宽。为保持网筛340在圓筒状室330的合适位置，在室的下部有两个切口(cuts)，其优选约22mm宽和1.5mm高，以使筛材料可插入其中。该圆筒状室330优选位于连接板275以下约8cm。活塞350优选的外径为约23.5mm和高为约19mm。活塞350具有四个轴向钻穿活塞的孔355，优选每个的直径为约6.3mm，以使得流体在其中流通。尽管该实施方案使用上述尺寸模拟人胃肠道中的条件，但本发明包括使用其它尺寸以有利于控制分析过程以及使得剂型IO的分析准确重现。本发明包括使用用于网筛340的其它材料如不锈钢或合适的塑料，如用于传统USP3溶出设备的那些材料。网筛340的筛目尺寸也可按具体剂型10的需要而改变。该提供活塞350运动的气压缸经两个管(未示出)连接至可编程定时器或PLC,且加压空气源连接至具有调节器(未示出)的可编程定时器，该连^l妻的调节器用于调节气压。该调节器可用于通过调节气压的大小控制施加至剂型10的力。随着活塞350移动至下方，其相对网筛340加压(compresse)剂型10从而向剂型10施加机械应力以模拟剂型会经受的体内力。在本发明另一个实施方案中，剂型如为保持在口腔中且释放活性成分于口中的含药香口胶，也需要可模拟咀嚼频率和强度的溶出方法。一类药物(例如亲脂药物)可在唾液-不溶性胶基中溶解，且之后在咀嚼过程中仅缓慢释放。在施力系统400中，如图10所示，具有聚硅氧烷活塞帽420的活塞410在有小孔的(foraminous)笼状的剂型室430(其类似于图2中的室330)中既可垂直往复运动也可旋转。该室具有丝网筛440和网筛固定器450，且该室通过一对杆(其中一个为杆470)由固定的平台460支撑。因为其在剖面的前面，另一支撑杆未示出。该活塞410拧在活塞杆480的带螺紋的下端，且通过螺紋夹490紧固。杆480延伸穿过平台460中的导向衬套500，其中杆既可垂直滑动也可旋转，且通过联轴器510连接至发动机530的轴520上。该发动机可为具有合适内部减速齿轮的电动机、气动或水力操作的旋转致动器(rotaryactuator),或任何其它形式的适合通过旋转杆480使活塞420具有可预测的、且优选可控的旋转的发动才几。发动机530安装在可移动的平台540上，该平台540具有孔，发动才几轴520延伸通过该孔。平台540在一对导杆550的导向下垂直往复运动，这对导杆固定于平台460上且延伸穿过安装在可移动的平台中的衬套(bushings)560。任选地，可提供一个或多个附加导杆。导杆550也支持线性致动器570，其可为具有内部活塞580的气动的或水力的致动器，如图所示。或者该致动器570可为具有导螺杆的电动机，或任何其它合适形式的能施加可预测的，且优选可控制的力的线性致动器。该致动器轴590通过紧固件600连接至可移动的平台540。在操作时，该致动器570可实现平台540的垂直往复运动，其从而通过杆480实现活塞410沿相对方向的线性往复运动。同时或替代性地，可操作发动机530以围绕平行于往复方向的轴旋转活塞。也就是说，该活塞可同时旋转和往复以模拟咀嚼，或当活塞保持在固定的高度时其可被旋转。该施力系统400能实现与上述施力系统300相同的功能。也就是说，通过使活塞410直线运动，可使该系统模拟患者胃肠道中的条件。此外，然而，该施力系统能将旋转传递给活塞，其伴随或没有伴随同时的线性运动，以模拟患者口腔中的条件。因此，图10的设备不仅可用于研究口服剂型在胃肠道中的溶出，而且也可用于研究在咀嚼过程中剂型的溶出。设备操作的条件，包括活塞线性运动的量和速率、活塞旋转的量和速率、往复运动和旋转的重复速度，都可通过现有技术已知的控制系统用电子仪器控制。尽管该控制可以前馈模式操作，但可通过将应变仪或其它合适的测量设备结合到连接杆480而引入反馈。在典型模型的操作中，预期会使活塞旋转半转、全转或更多转，同时移动至其最低位置。该动作使得活塞模拟对剂型的研磨以及加压作用。该方式可用于模拟香口胶制剂在口腔中的条件。可对图10的双重方式设备进行各种改良。例如，可通过以下实现活塞的旋转运动使活塞在活塞杆上旋转，同时协同操作与活塞相关的凸出部(projections)和螺旋状凸轮槽(camgrooves),且当其接近外壳的底部时外壳自动使活塞旋转预定的量。或者，本领域技术人员可设计在加压过程中产生活塞旋转的其它机械装置。设备100在其安装(settings)和尺寸方面是可变化的(flexible)。用于施力系统的材料是在存在和/或不存在药物溶出分析中通常使用的不同表面活性剂的情况下能接触酸和碱性pH较长时间的那些材料。然而，已发现某些材料非常不适用于上述方法。已发现的不适用于这些目的的材料为未处理的不锈钢、薄涂覆的聚四氟乙烯不锈钢和硬质阳极化处理的不锈钢。当使用酸性pH溶出介质时这些材料经一系列实验后腐蚀。发现适于在上述设备中使用的一种材料为电抛光的不锈钢。设备100的总尺寸部分由以下确定容器或外壳150的尺寸、叶轮200的尺寸、叶轮轴的尺寸和位置、采样器管250的尺寸和所使用的任何滤器。室330或430和活塞350或410的最大直径优选为适合外壳150但不接触外壳壁、叶轮200和采样器250的尺寸。优选地，室的最大内径和活塞的外径仅与分析的制剂达到的最大尺寸一样大。然而，当考虑到胃潴瘤的大肿胀形状时，该最大尺寸可相当大。当评价膨胀的胃潴瘤剂型时，网筛340或440可被形状类似于具有固定的或调节的开口的漏斗的组件替换，该开口的尺寸类似于幽门括约肌。通过记录制剂在室中的保持时间，可预测在体内剂型的胃排空何时发生。当设备100的组件改进为USP2桨式溶出设备时，该设备能利用传统USP2设备的所有益处，且增加了保持剂型IO在活塞型设备(施力系统300或400)中的能力的优点，该活塞型设备能周期地向剂型施加力以模拟剂型会经受的体内力。从该分析可得到更多益处的靶向的剂型类型在很大程度上为控制释放或延长释放的产品。然而，本发明包括对所有类型的药物产品(包括立即释放剂型)使用该设备和方法。应当理解，本文所述的设备和方法已对有关模拟人胃肠道和口腔中的条件进行了讨论。然而，本发明包括使用该设备和方法来模拟可应用的其它胃肠道和口腔。在另一个可选的实施方案(未示出)中，施力系统300具有袋或囊以容纳剂型10。优选地，该袋由丝网布制成。该丝网布优选为纺织的且使用适宜规格的丝和有适宜的孔径。该袋邻接、或接近活塞，该活塞优选可操作地连接至外壳150。将剂型IO置于袋中，且该袋会通过活塞一皮挤压，从而使得通过丝网袋的挤压运动将轻柔的力施加于剂型10。这种通过施力系统300向剂型10施加力的可选结构和方法将模拟或模仿胃肠道的蠕动收缩。可对能够旋转和往复运动的施力系统400进行类似改良。参考图6和7，其提供了图式比较，对于预测双层基质片剂的溶出，与当前的桨式USP2溶出设备相比，分析设备100显示出了改善的准确度。图6和图7分别显示了对于双层基质片剂，当前USP2溶出设备的溶出("原始溶出")和设备100的溶出("蠕动溶出")分别与临床药代动力学结果的反巻积(deconvolution)的比4交。对于图7所示的结果，设备100的施力系统300使用的加压时间为3秒，加压间隔为6秒(即，"3,6")。使用3巴的气压施加力。设备100的准确性经历较长的时间尤为明显，例如，1小时后发生释放。本发明的设备和方法对活性剂的释放(且特别是持续释放)提供更准确的预测。当通过本发明的设备和方法分析时，这种在预测释放特性中的准确性和可靠性可减少具体药物产品所需的临床研究次数。参考图8和9，提供了另一图式比较，其再次表明了分析设备IOO相比于当前的桨式USP2溶出设备对于预测溶出(但使用另一类型的剂型)具有改善的准确性。图8和图9显示对于该剂型，当前USP2溶出设备的溶出("原始溶出")和设备100的溶出("蠕动溶出")分别与临床药代动力学结果的反巻积的比4交。设备IOO已描述为单个分析设备。然而，本发明包括使用多个设备100，其可用于分析剂型10。在一个这种可选实施方案中，有6个设备100，每个具有施力系统300。该6个设备100通过公用板、架或其它结构彼此连接。这种设置便于同时分析多个剂型10,其中在溶出开始时施力系统300—起降也便于使用协调控制以使该方法更有效。尽管本发明已参考一个或多个典型实施方案进行了描述，应当理解的是，本领域技术人员可进行各种改变，且可用等同物替代各要素，而不偏离况或材料而不偏离其范围。因此，本文内容并不限于以考虑到的最佳方式公开的具体实施方案，而且该公开内容还包括在此和权利要求中描述的所有的实施方案。权利要求1.分析活性剂在胃肠道中从剂型中释放的溶出设备，该设备包括具有开口端的容器，所述容器容纳介质；和具有室和力施加装置的施力系统，所述室支撑该剂型且与所述介质流体连通，其中所述力施加装置向剂型施加压力以模拟胃肠道中的条件。2.根据权利要求1的设备，其中所述施力系统连接至所述开口端，从而定位于所述介质中。3.根据权利要求1的设备，其中所述室为圓筒，所述力施加装置包括活塞，且所述活塞可操作地连接至动力源。4.根据权利要求1的设备，其中所述施力系统在剂型和所述力施加装置之间具有垫料。5.根据权利要求4的设备，其中所述垫料为聚硅氧烷。6.根据权利要求3的设备，其进一步包括可操作地连接至所述活塞的控制器以控制向剂型施加的所述压力的频率、持续时间或大小中的至少一个。7.根据权利要求3的设备，其进一步包括循环所述介质的叶轮。8.根据权利要求7的设备，其进一步包括采样器，该采样器获得用于分析的所述介质的样品。9.根据权利要求3的设备，其中所述圆筒具有一个或多个缝，其使得所述介质流进和通过所述圆筒。10.根据权利要求9的设备，其中所述圆筒沿所述圓筒的底部具有网筛。11.根据权利要求3的设备，其中所述圓筒具有沿所述圓筒底部的第一网筛，以及在所述第一网筛上部的第二网筛，其将该剂型夹在之间的合适位置。12.根据权利要求1的设备，其中所述施力系统至少部分由电抛光的不锈钢制成。13.分析活性剂在胃肠道中从剂型中释放的方法，该方法包括将剂型置于介质中；使介质循环；向剂型施加压力以模拟胃肠道中的条件；和收集代表活性剂从该剂型中释放的数据。14.根据权利要求13的方法，其进一步包括控制向剂型施加的所述压力的频率。15.根据权利要求13的方法，其进一步包括控制向剂型施加的所述压力的持续时间。16.根据权利要求13的方法，其进一步包括控制向剂型施加的所述压力的大小。17.根据权利要求13的方法，其中将剂型置于袋中，挤压该袋以向剂型施加压力。18.根据权利要求13的方法，其进一步包括收集第二数据，该数据代表剂型在体内胃排空的时间。19.根据权利要求18的方法，其中所述第二数据是通过监测剂型在具有固定的或调节的开口的室中保持的时间而收集的，该开口的尺寸类似于幽门括约肌。20.分析活性剂从口服剂型中释放的溶出设备，该设备包括容器，其用于容纳流体介质；和施力系统，其包括用于支撑该剂型的室，该室具有至少一个用于与容器中的所述介质流体连通的通道，且该施力系统还包括在室内可移动的活塞，该活塞用于向剂型施加压力。21.根据权利要求20的溶出设备，其中所述活塞在所述室中以朝向和远离其中的剂型的相对方向往复运动。22.根据权利要求21的溶出设备，其中所述活塞也可围绕平行于所述方向的轴在所述室中旋转。23.根据权利要求22的溶出设备，其中所述活塞可同时以所述的相对方向往复运动和围绕所述轴旋转。24.根据权利要求22的溶出设备，其包括用于使所述活塞往复运动的第一致动器，和用于使所述活塞旋转的第二致动器。25.分析活性剂从剂型中释放的方法，该方法包括将剂型置于流体介质中；使介质循环；同时通过加压活塞向剂型施加压力，旋转活塞以实现对剂型的研磨作用；和收集代表活性剂从剂型中释放的数据。26.分析活性剂在口腔中从剂型中释放的溶出设备，该设备包括具有开口端的容器，所述容器容纳介质；和具有室和力施加装置的施力系统，所述室支撑该剂型且与所述介质流体连通，其中所述力施加装置向剂型施加压力，同时旋转以模拟口腔中的研磨和加压条件。27.根据权利要求26的设备，其中压力的速率和强度是变化的。28.根据权利要求26的设备，其中研磨力的速率和强度是变化的。全文摘要本发明提供了用于分析活性剂从药物和药物类产品释放的设备和方法。该设备和方法提供用于更准确模拟胃肠道和口腔中的条件，包括施加于剂型的力。文档编号G01N33/00GK101688855SQ200880023177公开日2010年3月31日申请日期2008年5月1日优先权日2007年5月4日发明者利达·卡兰特齐,艾伦·F·帕尔,马修·D·伯克申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司