专利名称：一类喷脑皂甙类化合物、合成方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类结构新颖的喷脑皂甙、它们的合成方法及用途。以喷脑葡萄糖 皂甙为原料，利用葡萄糖基团上各个羟基反应活性的差异，可以合成一类结构新颖 的喷脑皂甙，再经过糖苷化和脱除保护基，可以得到喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。利 用类似方法，也可以合成二氢喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。这一化学合成喷脑皂甙的 方法为获得中药重楼的药用成分提供了新的有效途径，为以重楼为原料的药品生产 及质量管理提供了有效的新技术。技术背景喷脑皂甙是重楼属植物的药用活性成分(药物分析杂志，1991, 11, 90)。重楼药用 历史悠久，具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊、止血强心、抗生育、抗微生物等 功效(药物分析杂志，1997, 17, 153; CN 85108520A 16, 1986; YakugakuZasshi, 1982, 102,495;中国药科大学学报，1989,20,251)，重楼是云南白药等中成药产品的原料 之一。由于市场对以重楼为原料的药品需求量的不断增加，使重楼资源日趋匮乏。 重楼植物生长周期长，人工栽培困难。通过化学合成重楼属植物的药用活性成分喷 脑皂甙是解决重楼植物资源日趋匮乏的重要策略之一。人工合成喷脑皂甙不仅可以 解决重楼植物资源匮乏问题，还有助于提高以重楼为原料的药品质量管理。田伟生小组首次实现了利用丰产的薯蓣皂甙元(diosgenin)合成喷脑皂甙元 (pennogenin) (CN 02150907.7; CN 200410024930.7; CN 200510030491.5; CN 200510112242.0)，在此基础上利用"汇聚法"完成了一些列喷脑皂甙的合成(CN 200510030490.0)，提供了从资源丰富、价格低廉的薯蕷皂甙元合成喷脑皂甙系列化 合物的方法。本发明利用喷脑单糖皂甙中葡萄糖上各个羟基反应活性的差异，控制 反应条件可以得到一系列结构新颖的喷脑单糖皂甙，它们参照文献的方法进行糖苷 化以及脱除保护基(CN 200510030490.0)，可以实现"逐步糖苷化法"合成喷脑二糖 皂武和三糖皂甙。利用类似方法，也可以合成二氢喷脑二糖皂甙和三糖皂甙
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的喷脑皂甙及其类似物。 本发明的另一目的是提供合成上述喷脑皂甙的方法。本发明所述的喷脑皂甙的结构如下其中^代表单键或双键，W为Ac、 Bz或Piv; R2为Ac、 Bz或Piv; Ac是乙 酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基。本发明所述的喷脑皂甙通过如下方法制备在非质子性溶剂中和催化剂催化下，喷脑单糖皂甙1与酰化试剂在-78-50。C反 应0.5-24h，得到化合物2;喷脑单糖皂甙l与酰化试剂和催化剂的摩尔比为1:1-10: 0.01-100，所述的酰化试剂为PivCl、 BzCl、 Bz20、 AcCl或者Ac20;所述的催化剂 是NaH、有机碱、对甲基苯磺酸(TsOH)、 BF3'Et20、三氟乙酸(TFA)或樟脑磺酸(CSA); 所述的有机碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、联二吡啶、二甲基吡啶(lutidine)、 三甲基吡啶(collidine)、 l，8-二氮杂二环[5,4,0]^"^—-7-烯(0811)、咪唑、N-甲基咪唑或 具有C卜8烃基的伯胺、仲胺或叔胺；所述的非质子性溶剂为CC14、 CHC13、 CH2C12、 二氯乙垸、硝基甲垸、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et20)或二氧六环(dioxane);上述化合物1和2的结构如下:<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1和R2的定义如前所述。本发明所述的喷脑皂甙可以用来合成喷脑二糖皂甙和三糖皂甙以及二氢喷脑 二糖皂甙和三糖皂甙。
具体实施方法通过以下具体实施方法将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 化合物A、 Bl、 3a及la参照文献合成(CN 200510030490.0)。实施例1化合物Bl的合成加入200 mg 4A MS，用火烤瓶，在氩气保护下将57 mg (0.13 mmol)化合物 pennogenin的5 mL CH2C12溶液和146 mg (0.20 mmol)化合物A的5 mL CH2C12溶液 加到反应瓶中，室温下搅拌20 min，在-l(^C下滴加130 uL (0.013 mmol) TMSOTf 的CH2Cl2溶液，自然升至室温反应1 h后，加三乙胺终止反应，柱层析分离得到118 mg化合物Bl (88.7%)。化合物Bl: C61H68013;分子量1008; mp. 220-222°C; [a]D27= -12.0° (c=1.00, CHC13);!H-NMR (300MHz, CDC13) S: 8.02-7.29(m, 20H), 5.89(t, 1H, J=9.6Hz), 5.62 (t, 1H, J=9.9Hz), 5.49(t, 1H, J=8.1Hz), 5.20(d, 1H, J=2.1Hz), 4.93(d, 1H， J=7.5Hz)， 4.58-4.52(m, 2H), 4.22-4.15(m， 2H), 3.98(t, 1H, J=7.5Hz)， 3.53-3.49(m， 2H), 3.37(t, 1H, J=7.5Hz), 0.91(s, 3H)， 0"0(s, 3H), 0.81(s, 3H), 0.79(s, 3H);13C-NMR (300MHz, CDC13) 166.08, 165.82, 165.23， 165.10, 140.29， 133.44, 133.17, 133.11, 129.79, 129.68， 128.38, 128.33, 128.26， 121.55, 110.05, 100.19, 90.84, 90.14, 80.45, 72.98, 72.01, 69.97, 66.76, 63.28， 52.77, 49.52， 44.51， 43.65, 38.74, 36.94, 36.63, 31.90, 31.58, 31.38, 31.10, 30.66， 29.98, 29.50, 28.00, 20.52, 19.22, 17.05, 16.95, 8.01;MS (MALDI): 1032[M+1+Na]+;IR(KBrfilm)v(cm"): 2956, 1736, 1266, 1109， 1094, 1069, 709;HRMS (MALDI):计算值C61H68013Na: 1031.4552,测量值:1031.4520;实施例2化合物la的合成
将159 mg (0.16 mmol)化合物Bl用甲醇溶解，然后滴加2 mg (0.03 mmol)甲醇 钠的2mL甲醇溶液，40°。搅拌反应过夜，反应完全后蒸干甲醇，直接柱层析得到 89mg化合物la(95.3。/。)。化合物la: C33H5209;分子量592; mp 269-271 °C; [a]D27= -85.0° (c=1.00, CH3OH); iH-NMR (300MHz, C5D5N) S: 5.23(s， 1H), 5.03(d， 2H， J=8.4Hz), 4.49(d, 1H,J=7.5Hz), 4,40-4.38(m， 2H)， 4.24(d, 2H, J=6.0Hz)， 4.02(t, 3H, J=1.5Hz), 3.93(t 2H, J=7.0Hz), 3.44(d, 2H, J=2.7Hz)，2.70-2.65(m， 1H), 2.48-2.39(m, 1H), L18(s, 3H), 0力0(s， 3H), 0.81(s， 3H)， 0.79(s, 3H);13C-NMR (300MHz, C5D5N) S: 166.08， 165.82, 165.23， 165.10, 140.29, 133.44 133.17, 133.11， 129.79, 129.68， 128.38， 128.33, 128.26， 121.55, 110.05， 100.19: 90,84, 90.14, 80.45, 72.98, 72.01, 69.97， 66.76, 63.28, 52.77， 49.52, 44.51, 43.65, 38.74, 36.94， 36.63, 31.卯，31.58, 31.38, 31.10, 30.66， 29.98, 29.50, 28.00, 20.52: 19.22, 17.05， 16.95, 8.01;MS (ESI): 575.4[M-17]+, 593.4 [M+l]+;IR: 2956， 1736， 1266, 1109, 1094, 1069, 709;HRMS(MALDI):计算值C61H680i3Na: 1031.4552,测量值:1031.4520;实施例3化合物2a的合成氩气保护下将592 mg (1.0 mmol)化合物la溶于5 mL无水吡啶中，0°C下滴加 0.54mLPivCl， 0。C反应8h，加甲醇淬灭反应，加入&0/乙酸乙酯分液，有机相 依次用水、饱和NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，浓縮，柱层析分离得到456mg 化合物2a(60.0。/。)。
化合物2a: C43H68Ou;分子量760; mp 125-127 °C; [a]D27=-56.1° (c=1.06, CHC13);'H陽NMR (500MHz, CDC13) S: 5.35(d， 1H, J=4.7Hz， H-6), 4.85(t, 1H, J=9.3Hz, H-3')， 4.44(d, 1H, J=7.8Hz, H-l'), 4.41(dd， 1H, J尸12.0Hz, J2=2.5Hz, H-6'a), 4.27(dd, 1H, J尸l 1.8Hz, J2=6.5Hz, H-6'b), 3.97(t， 1H, J=7.5Hz, H-16 ), 3.57-3.44(m， 5H, H-26， H墨2', H-4'， H-5')， 3.38(t, 1H, J=10.8Hz， H-3)， 1.25(s, 9H, H-Piv)， 1.21(s， 9H H-Piv), 1.02(s, 3H， Me-19), O.卯(d， 3H， J=7.1Hz, Me-21), 0.82(s， 3H, Me-18), 0.80(d， 3H, J=6.3Hz， Me-27);13C-NMR (500MHz, CDC13) S: 180.60, 178.65， 140.10, 121.77, 110.00， 90.77,79.42, 77.63, 74.05， 72.03, 69.96, 69.96, 66.73, 63.66, 52.74， 49.54, 44.47, 43.66, 38.96， 38.77， 38.70， 37.06, 36.69, 31.90, 31.52, 31.43, 31.09, 30.67， 29.96， 29.56， 27.98, 27.07, 27.00， 20.55, 19.28， 17.03， 16.97, 8.04;MS (ESI): 761.4[M+1]+ ，783.4 [M+Na]+;IR: 3600-3100, 2960， 1734, 1287， 1160, 1055;HRMS(ESI):计算值C43H68OuNa: 783.4654，测量值:783.4652;实施例4化合物B2的合成<formula>formula see original document page 7</formula>加入200 mg 4A MS，用火烤瓶，在氩气保护下将57 mg (0.13 mmol)化合物5,6-dihydro-pennogenin的5 mL CH2Cl2溶液和146 mg (0.20 mmol)化合物A的5 mL CH2Cl2溶液加到反应瓶中，室温下搅拌20min，在-15°。下滴加130 uL (0.013 mmol) TMSOTf的CH2Cl2溶液，自然升至室温反应lh后，加三乙胺终止反应，柱层析分 离得到127 mg化合物B2 (95.5%)。化合物B2: C61H70O13;分子量1010; mp. 231-233°C; [ag -3.86 ° (c 1.115， CHC13);N-NMR (300MHz, CDC13): S 8.02-7.32(20H， m, Ar隱H)， 5.86, 5.62, 5.50(3H, t, 2，， 3'and 4，-H), 4.92(1H, d, J=7.8Hz， l，-H), 4.23(1H, m, 5，-H), 4.13(2H, m, 6，-H)， 3.94 (1H, t, 16-H), 3.58(1H, t， 3-H), 3.49-3.36(2H, m, 26-H), (X81(3H, s， 19-CH3), 0.78(3H, d, 27-CH3)， 0.76(3H, d， 27-CH3), 0,69(3H, s， 18-CH3);CDC13): S 166.10， 165.83, 165.23, 165.08， 133.42, 133.20, 133.12: 129.75, 129.67， 129.65， 129.51, 129.31, 128.71, 128.65, 128.36, 128.31， 128.28: 128.24， 109.99， 100.00,卯.81, 90.03, 80.07, 72.99， 72.06， 71.96, 69.98， 66.72， 63.30: 53.73， 52.51, 44.49, 43.91, 36.66, 35.43, 34.95， 34.46, 31.97， 31.79, 30.91, 30.63: 29.96， 29.24, 28.34, 27.99， 20.72， 17.17， 17.02, 12.09, 7.97;IR (KBr): 3373, 2954, 1735, 1696, 1602, 1451, 1267, 1110, 709.实施例5化合物lb的合成将159 mg (0.16 mmol)化合物B2用甲醇溶解，然后滴加2 mg (0.03 mmol)甲醇钠的2mL甲醇溶液，40。C搅拌反应过夜，反应完全后蒸干甲醇，直接柱层析得到 88mg化合物lb (94.1%)。 化合物lb: C33H5409;分子量594;!H-NMR (300MHz, CDC13): S 4.73(2H, m, 6，-H), 4.53, 4.52, 4.51, 4.43, 4.42(5H, m， l，， 2,, 3'and 4,， 5，-H)， 3.94(1H， t, 16-H), 3.76(1H， t, 3陽H), 3.55(2H, m, 26-H), 0.81(3H， s, 19-CH3), 0.78(3H, d, 27-CH3), 0.76(3H, d, 27-CH3), 0.69(3H， s, 18-CH3);13C-NMR (300MHz, CDC13): S 109.60, 101.87, 89.84， 78.46, 78.35, 76.90， 75.18, 71.56f 66.50, 62.72, 54.06, 52.57， 45.26， 44.61， 44.38, 37.03, 35.69， 35.69, 34.63, 32.30， 32.13, 31.88, 31.46, 30.25, 29.80, 28.79, 28.62， 20.94， 17.26， 17.15, 12.18, 9.65;IR(KBr): 3399, 2953， 2930, 2873, 1458, 1056;MS (MALDI): 595(M++1).实施例6化合物2b的合成<formula>formula see original document page 8</formula>氩气保护下将45 mg (0.075 mmol)化合物lb溶于2 mL体积比为1:1的无水吡啶/ CH2C12的混合溶剂中，0 °C下滴加54 uL (0.44 mmol) PivCl， 0 °C反应4 h，加甲 醇淬灭反应，蒸除CH2Cl2之后加入H20/乙酸乙酯分液，有机相依次用水、饱和NaCl 溶液洗涤，无水Na2S04干燥，浓縮，柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯z3:l)得到38mg 化合物2b (65.9%)。 化合物2b: C43H7GOu;分子量762;i關MR (300MHz, CDC13): S 4.85(1H， t, 4'國H)， 4.45-4.28(3H, m， 3，， 6'-H), 3.95(1H, t, 16-H), 3.62-3.49(3H， m, l',2，,5，-H), 3.48(1H， t， 3-H), 3.48-3.64(2H, dd, 26-H), 1.25, 1.23(18H, s, -OPiv), 0.93(3H, s, 19-CH3), 0.88(3H, s, 18-CH3), 0.81(3H, d, 27-CH3)， 0.79(3H, d, 27-CH3);13C-NMR (300MHz, CDC13): 5 180.02， 178.61, 109.94, 100.79, 90.79， 89.99, 78.89, 77.63, 74.03, 72.01, 70.03， 66.72， 63.71， 53.78， 52.49, 44.63, 44.48, 43.93, 38.93, 38.76, 36.82, 35.55, 35.03, 34.32, 32.01, 31.74， 30.93, 30.64, 29.96, 29.62， 29.30， 28.52， 27.98, 27.05, 26.99, 20.76, 17.19, 17.03, 12.20, 8.01;MS (ESI): 785(M++Na).实施例7化合物2c的合成氩气保护下将100 mg (0.169 mmol)化合物la溶于5 mL无水吡啶中，-30 °C下 滴加l当量的AcCl， 0。C反应5h，加入H20/乙酸乙酯分液，有机相依次用水、饱 和NaCl溶液洗涤，无水Na2S04干燥，浓縮，柱层析分离得到41 mg化合物2c (38.3%)。 化合物2c: C35H5401Q;分子量634;MS (ESI): 657 [M+Na〗、实施例8化合物2d的合成<formula>formula see original document page 10</formula>氩气保护下，将424 mg化合物3a (0.81 mmol, 1.2当量)和513 mg (0.675 mmo) 2a溶解于干燥的20 mL CICH2CH2C1中，加入0.5g4A分子筛和0.4mL 2,4,6-三甲基 吡啶，室温搅拌1小时，降至-20'C，加入226 mg AgOTf的2mL甲苯溶液(1.3当 量)，反应2小时后，过滤，滤液旋干，浓縮物溶于50mL甲醇中，加入0.05当量 NaOMe， 40'C反应5h，原料消失，用树脂中和，柱层析分离得195 mg化合物2d， 两步总产率为33.7%。 化合物2c: C43H68017;分子量856; MS (ESI): 879 [M+Na]+。
权利要求
1.一类喷脑皂甙类似物，其特征是具有如下结构代表单键或双键，R1为Ac、Bz或Piv；R2为Ac、Bz或Piv；其中Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基。
2. —种如权利要求1所述的喷脑皂甙的合成方法，其特征是通过如下步骤合成:在非质子性溶剂中和催化剂催化下，喷脑单糖皂甙1与酰化试剂在-78-50OC反 应0.5-24h，得到化合物2;喷脑单糖皂甙l与酰化试剂和催化剂的摩尔比为1:1-10:0.01-100;所述的化合物1和2的结构如下<formula>formula see original document page 2</formula>其中-^ 、 R1和R2的定义如权利要求1所述。
3. —种如权利要求2所述的喷脑皂甙的合成方法，其特征是所述的酰化试剂为PivCl、 BzCl、 Bz20、 AcCl或者Ac20。
4. 一种如权利要求2所述的喷脑皂甙的合成方法，其特征是所述的催化剂是 NaH、有机碱、对甲基苯磺酸、BF3'Et20、三氟乙酸或樟脑磺酸。
5. —种如权利要求4所述的喷脑皂甙的合成方法，其特征是所述的有机碱为吡 啶、4-二甲氨基吡啶、联二吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,8-二氮杂二环[5,4,0] 十一-7-烯、咪唑、N-甲基咪唑或具有C卜8烃基的伯胺、仲胺或叔胺。
6. —种如权利要求2所述的喷脑皂甙的合成方法，其特征是所述的非质子性溶 剂为CC14、 CHC13、 CH2C12、 二氯乙烷、硝基甲烷、四氢呋喃、乙醚或二氧六环。
全文摘要
本发明涉及一类结构新颖的喷脑皂甙、它们的合成方法及用途。以喷脑葡萄糖皂甙为原料，利用葡萄糖基团上各个羟基反应活性的差异，制备了一系列结构新颖的喷脑单糖皂甙，它们参照文献的方法进行糖苷化以及脱除保护基，可以实现“逐步糖苷化法”合成喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。利用类似方法，也可以合成二氢喷脑二糖皂甙和三糖皂甙。这一化学合成喷脑皂甙的方法为获得中药重楼的药用成分提供了新的有效途径，为以重楼为原料的药品生产及质量管理提供了有效的新技术。
文档编号C07J71/00GK101130568SQ200710045709
公开日2008年2月27日 申请日期2007年9月7日 优先权日2007年9月7日
发明者李伯玉, 田伟生, 许启海, 陈丽君 申请人:中国科学院上海有机化学研究所