一种18F-FDGPET/CT代谢参数在构建相应肿瘤预测系统方面的应用

一种18f-fdg pet/ct代谢参数在构建相应肿瘤预测系统方面的应用
技术领域
1.本发明涉及肿瘤诊断技术领域，特别涉及一种18f-fdg pet/ct代谢参数在构建相应肿瘤预测系统方面的应用。


背景技术：

2.肺癌是发病率和死亡率排在第一位的恶性肿瘤，其中肺腺癌(lung adenocarcinoma，luad)是最常见的一种类型。虽然肺癌在疾病诊断以及肿瘤治疗方面颇有进展，但大多数患者在诊断时已处于中晚期，存在转移性疾病，从而缺乏有效的治疗，导致肺腺癌患者的预后较差，5年内患者总体生存率低于18％。luad的早期诊断和有效治疗对患者的预后具有重大意义。影像学手段在luad的早期筛查及晚期疾病评估中都起着很重要的作用，首先通过胸部ct来进行检查，通过测序技术实现基因分型，其中，甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor1,ttf1)作为目前应用较为成熟的肺腺癌病理诊断标志物，在肺腺癌肿瘤组织中表达的阳性率为85％。但是目前肺腺癌病理诊断的生物学标志物必须是在获得组织标本的基础上进行，检测时间较长，同时对患者的身体造成一定的损伤，这样就限制了术前治疗的指导价值。此外，针对肺癌的治疗方式主要是手术切除病灶结合放化疗治疗，这种方式具有较强的副作用，且易发生肿瘤复发。因此，寻找新的标志物以及一种无创的、可视化的诊断和治疗肺癌的方法极为重要。


技术实现要素：

3.基于此，本技术实施例提供了一种18f-fdg pet/ct代谢参数在构建相应肿瘤预测系统方面的应用，建立了fdg pet/ct代谢参数预测肿瘤诊断的标志物在患者体内表达水平的模型，解决分子影像无创定量监测肿瘤细胞蛋白表达定量用于肿瘤病理诊断的关键技术难题。
4.第一方面，提供了一种18f-fdg pet/ct代谢参数作为肺腺癌病理诊断标志物在构建相应肿瘤预测系统方面的应用，该应用包括：
5.利用18f-fdg作为pet/ct检查时的显影剂。
6.第二方面，提供了一种基于18f-fdg pet/ct代谢参数的肿瘤预测系统，该系统包括：
7.获取模块，用于获取患者资料，筛选出符合预设标准的肺腺癌患者；
8.图像采集模块，用于对肺腺癌患者进行图像采集得到pet/ct图像；其中，利用18f-fdg作为pet/ct检查时的显影剂，所述图像采集包括对肺腺癌患者进行低剂量螺旋ct扫描，再行pet发射扫描，最后行胸部薄层ct扫描；
9.勾画模块，用于通过人工对pet/ct图像大小、形态、边缘、密度、数目等进行分析，在病灶上划出感兴趣区域，同时通过预设软件系统自动测量所述感兴趣区域得到病灶的各个代谢参数值；其中，所述感兴趣区域用于表征18f-fdg pet/ct图像浓聚病灶，所述病灶的
代谢参数至少包括suvmax、suvmean、tlg、mtv；
10.确定模块，用于通过人工确定所述pet/ct图像中的阳性染色反应细胞的表达结果；其中，所述表达结果用于表征肿瘤及癌旁组织中npm1、ttf1蛋白的表达水平；
11.分析模块，用于利用spearman秩相关系数分析代谢参数与所述表达结果的相关性；
12.建立模块，用于基于相关性分析结果采用多因素logistic回归方法建立预测肺腺癌肿瘤预测模型。
13.可选地，建立模块中基于相关性分析结果采用多因素logistic回归方法建立预测肺腺癌肿瘤预测模型，包括：
14.采用多因素logistic回归方法建立预测肺腺癌中npm1表达的模型，将患者年龄、性别、suvmax、suvmean、tlg、mtv共6个指标设置为预测npm1表达的独立因素；
15.绘制预测模型的受试者工作特征曲线，并获得曲线下面积及其95％ci，再应用z统计量比较建模组和验证组的曲线下面积；
16.利用约登指数寻找受试者工作特征曲线的最优截止点，确定pet/ct的代谢参数评估npm1表达的效能及最佳分界点。
17.可选地，所述绘制预测模型的受试者工作特征曲线，并获得曲线下面积及其95％ci，再应用z统计量比较建模组和验证组的曲线下面积，包括：
18.所有统计检验均为双侧检验，当p《0.05被认为具有统计学差异。
19.可选地，获取模块中的预设标准包括：
20.经外科手术后病理证实为肺腺癌；
21.18f-fdg pet/ct检查前未行任何放化疗治疗；
22.18f-fdg pet/ct检查后2周内进行外科手术；
23.组织样本蜡块符合免疫组织化学染色要求；
24.具有完整的临床资料。
25.可选地，图像采集模块中对肺腺癌患者进行图像采集得到pet/ct图像包括：
26.ct扫描条件按照以下参数进行：管电压为120kv，管电流为110ma，转速为0.7s/周，床速为29.46mm/s，矩阵为512
×
512。
27.可选地，图像采集模块中对肺腺癌患者进行图像采集得到pet/ct图像，还包括：
28.对pet图像进行散射和衰减校正，在pet图像经过散射和衰减校正后，与ct图像一同传输至pacs工作站同机融合，得到在轴向、冠状面和矢状面的pet/ct图像。
29.可选地，确定模块中通过人工确定所述pet/ct图像中的阳性染色反应细胞的表达结果，包括：
30.通过人工确定每张pet/ct图像阳性染色反应细胞的情况，并将染色强度根据染色情况分为多个等级。
31.可选地，分析模块中利用spearman秩相关系数分析代谢参数与所述表达结果的相关性，包括：
32.采用spss 17.0和graphpad prism 7.0软件进行统计学分析，t检验用于分析正态分布的连续变量。χ2用于双变量的分析测试。
33.本技术实施例提供的技术方案中具体包括了：利用18f-fdg作为pet/ct检查时的
显影剂，具体地，通过获取患者资料，筛选出符合预设标准的肺腺癌患者；对肺腺癌患者进行图像采集得到pet/ct图像；人工勾画所述pet/ct图像的感兴趣区域，并根据所述感兴趣区域得到病灶的各个代谢参数值；通过人工确定所述pet/ct图像中的阳性染色反应细胞的表达结果；利用spearman秩相关系数分析代谢参数与所述表达结果的相关性；基于相关性分析结果采用多因素logistic回归方法建立预测肺腺癌肿瘤预测模型，可以看出，本发明建立了fdg pet/ct代谢参数预测肺腺癌中新型标志物npm1表达，进行肺腺癌无创诊断的新方法，改善高危肺腺癌的术前预测。
附图说明
34.为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
35.图1为本技术实施例提供的一种基于18f-fdg pet/ct代谢参数的肿瘤预测系统的框图；
36.图2为本技术实施例中肺腺癌患者不同suvmax的pet/ct图；
37.图3为本技术实施例中npm1及ttf1在肺癌组织及癌旁组织中的表达示意图；
38.图4为本技术实施例中npm1及ttf1在肺癌组织及癌旁组织中的评分示意图；
39.图5为本技术实施例中pet/ct代谢参数与npm1表达的相关性分析示意图；
40.图6为本技术实施例中pet/ct代谢参数与ttf1表达的相关性分析示意图。
具体实施方式
41.为了使本技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本技术进行进一步详细说明。应当理解，此处描述的具体实施例仅仅用以解释本技术，并不用于限定本技术。
42.在本发明的描述中，术语“包括”、“具有”以及他们的任何变形，意图在于覆盖不排他的包含，例如，包括了一系列步骤或单元的过程、方法、系统、产品或设备不必限于已明确列出的那些步骤或单元，而是还可包含虽然并未明确列出的但对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤或单元，或者基于本发明构思进一步的优化方案所增加的步骤或单元。
43.18f-fdg正电子发射式断层/计算机断层(18f-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18f-fdg pet/ct)作为一种无创性的方法，可以显示肿瘤中葡萄糖的摄取量，其中，18f-fdg指的是氟代脱氧葡萄糖，目前在疾病诊断、分期、治疗计划和治疗监测等广泛应用。人体多种肿瘤包括肺腺癌的不良预后都与18f-fdg摄取的增加有关，最大标准化摄取值(maximum standardized uptake value，suvmax)、肿瘤代谢体积(metabolic tumor volume，mtv)和病灶糖酵解总量(total lesion glycolysis，tlg)是18f-fdg pet/ct显像是诊断肿瘤性病变时代谢参数，能够反映体内肿瘤细胞的糖代谢和负荷。研究发现，肿瘤在发生发展过程中存在相关基因的异常表达，从而引起相对应的病理改变，而基于此的影像表现都是病理改变的基础上产生，这三者相互之
间存在着一定的联系，可以通过基于fdg pet/ct代谢参数与肿瘤的生物学标志物相关性进行研究。
44.核仁磷酸蛋白(nucleophosmin 1，npm1)由294个氨基酸构成，作为一种多功能的蛋白，时常穿梭于细胞核和细胞质之间，参与了人体多个重要的生物学活动。最新研究表明npm1在肺癌中表达上调，可能参与了肺癌的发生发展，提示npm1表达可作为luad的诊断标志物。
45.基于此本技术通过对43例luad的18f-fdg pet/ct影像表现多个代谢参数及相关生物学指标npm1、ttf1的表达进行回顾性分析，探讨二者之间的相关性，为luad诊断提供新的方法，为临床提供指导思路。具体地，请参考图1，其示出了本技术实施例提供的一种基于18f-fdg pet/ct代谢参数的肿瘤预测系统的框图，该系统可以包括：
46.获取模块，获取患者资料，筛选出符合预设标准的肺腺癌患者。
47.在本技术实施例中，以在某院进行18f-fdg pet/ct检查并且经手术切除后病理确诊为肺腺癌的患者46例，取得此类患者的石蜡切块以备实验需要。按要求收集患者资料包括一般病例资料和病理资料。纳入标准：
①
经外科手术后病理证实为肺腺癌。
②
18f-fdg pet/ct检查前未行任何放化疗治疗。
③
18f-fdg pet/ct检查后2周内进行外科手术。
④
组织样本蜡块符合免疫组织化学(ihc)染色要求。
⑤
有完整的临床资料。排除标准：
①
多发原发灶。
②
术后病理为其他类型，如鳞状细胞癌、未分化癌、小细胞癌。
48.图像采集模块，对肺腺癌患者进行图像采集得到pet/ct图像。
49.其中，利用18f-fdg作为pet/ct检查时的显影剂，图像采集包括对肺腺癌患者进行低剂量螺旋ct扫描，再行pet发射扫描，最后行胸部薄层ct扫描。
50.在本技术实施例中，在进行图像采集前，患者应禁食6-8h以上，血糖控制在7.1mmol
·
l-1
以下。根据体重调整18f-fdg的注射剂量(3.7-4.1mbq
·
kg-1
)，采取静脉注射。注射显像剂后患者需在安静舒适的候诊室休息，50～60min后进行扫描。在此期间多喝水、少说话、不要剧烈运动，上机检查前排空膀胱。
51.所有患者都平卧于检查床上的适当位置，使用常规临床方案进行检查，ct扫描条件按照以下参数进行：管电压为120kv，管电流为110ma，转速为0.7s/周，床速为29.46mm/s，矩阵为512
×
512。扫描范围自颅顶至股骨中上端，视患者病情看是否需要加扫四肢部位，首先进行低剂量螺旋ct扫描，再行pet发射扫描，最后行胸部薄层ct扫描。pet图像采集，一般采集7～9个床位，每1.2分钟一个床位，层厚为5mm。pet图像经过散射和衰减校正后，与ct图像一同传输至pacs工作站同机融合，得到在轴向、冠状面和矢状面的pet/ct图像。如图2，给出了肺腺癌患者不同suvmax的pet/ct图。
52.勾画模块，人工勾画pet/ct图像的感兴趣区域，并根据感兴趣区域得到病灶的各个代谢参数值。
53.其中，感兴趣区域用于表征18f-fdg pet/ct图像浓聚病灶，病灶的代谢参数至少包括suvmax、suvmean、tlg、mtv。
54.在本技术实施例中，由两位经验丰富的核医学医师独立阅片，例如在pet-ct中心选择两名副高级以上具有丰富经验的医师，对图像大小、形态、边缘、密度、数目等进行分析，对18f-fdg pet/ct图像浓聚灶进行感兴趣区(region of interest，roi)勾画，用以计算suvmax、suvmean、tlg、mtv；对pet显像未观察到明显放射性异常浓聚的患者，通过ct上所
示的病灶位置，在图像中相应位置勾画与病灶大小相同的感兴趣区，美智软件根据勾画的roi，采用特定计算机程序自动算法得出病灶的suvmax、suvmean、mtv，然后计算出tlg值(tlg＝σmtv
×
suvmean)。在本技术实施例中特定计算机程序可以为现有任意可以实现通过感兴趣区得到相应参数的程序算法。
55.确定模块，通过人工确定pet/ct图像中的阳性染色反应细胞的表达结果。其中，表达结果用于表征肿瘤及癌旁组织中npm1、ttf1蛋白的表达水平。
56.如图3和图4分别给出了npm1及ttf1在肺癌组织及癌旁组织中的表达及评分。从图中可以看出，npm1高表达组与低表达比较，高表达组细胞紧密染色多且深、细胞异型性明显、核质比大，而临近的癌旁组织并未见到明显肿瘤染色。ttf1高表达与低表达组相比，染色同样的多而深，癌旁组织中仍可见少许肿瘤细胞染色。肿瘤组织中npm1评分等级(mean
±
sd：1.96
±
0.84)明显高于临近正常肺组织(mean
±
sd：0.13
±
0.34)；同样地，ttf1的免疫组化染色评分等级(mean
±
sd：1.65
±
0.90)等级明显高于临近正常肺组织(mean
±
sd：0.83
±
0.38)。在本技术实施例中，pet/ct检查后随访受检者结局，通过查阅本院电子病例、ct随访图像、电话询问方式获取患者术后病理结果或病灶动态变化收集病人术后蜡块，经过切片、抗原修复、淬灭、封闭、抗体孵育、dab显色、苏木素复染等一系列免疫组化步骤，检测肿瘤及癌旁组织中npm1、ttf1蛋白的表达水平。具体评分标准如下：光镜下观察，特异性位于细胞核、细胞膜或细胞质的黄褐色颗粒，即为表达阳性的染色细胞。每张切片由两名高级病理学家在镜下仔细观察，估算每张切片阳性染色反应细胞的情况。染色强度根据染色情况分为(-)、(1+)、(2+)、(3+)4个等级：分布范围内阳性细胞数染色强烈》50％为3+，25％-50％为2+，10％-25％为1+，《10％为-，2+和3+记为高表达。
57.如表1给出了npm1、ttf1在肺腺癌肿瘤组织和癌旁组织中表达的阳性率。在肿瘤细胞中，npm1和ttf1均在细胞核表达。肿瘤组织中npm1和ttf1阳性率分别为95.7％(44/46)、89.1％(41/46)，然而临近正常肺上皮组织npm1和ttf1阳性率为13.0％(6/46)、82.6％(38/46)。npm1及ttf1在肺腺癌组织中呈现高表达，npm1特异性表达于肿瘤组织，癌旁组织极少表达或仅表达为弱阳性。
58.表1
[0059][0060]
分析模块，利用spearman秩相关系数分析代谢参数与表达结果的相关性。
[0061]
在本技术实施例中，采用spss 17.0和graphpad prism 7.0软件进行统计学分析。t检验用于分析正态分布的连续变量。χ2用于双变量的分析测试。用spearman秩相关系数分析pet/ct的代谢参数与npm1和ttf1表达的关系。如图5，给出了本技术实施例中pet/ct代谢参数与npm1表达的相关性分析示意图。结果显示，suvmax、suvmean、tlg与npm1的ihc等级呈正相关，rho分别为0.695、0.679、0.478，p值均小于0.001；但npm1的ihc表达等级与mtv相关性不具备统计学意义。如图6给出了本技术实施例中pet/ct代谢参数与ttf1表达的相关性分析示意图。结果显示，mtv与ttf1的ihc表达等级呈负相关(rho＝-0.369，p＝0.009)。然
而，ttf1的ihc表达等级与suvmax、suvmean、tlg没有相关性。
[0062]
建立模块，基于相关性分析结果采用多因素logistic回归方法建立预测肺腺癌肿瘤预测模型。
[0063]
在本技术实施例中，采用多因素logistic回归方法建立预测肺腺癌中npm1表达的模型，将患者年龄、性别、suvmax、suvmean、tlg、mtv共6个指标均为预测npm1表达的独立因素。绘制预测模型的受试者工作特征(receiver operatingcharacteristic，roc)曲线，并获得曲线下面积(auc)及其95％ci(置信区间)，再应用z统计量比较建模组和验证组的auc，所有统计检验均为双侧检验，以p《0.05被认为具有统计学差异。利用约登指数寻找roc曲线的最优截止点，确定pet/ct的代谢参数评估npm1表达的效能及最佳分界点。如表2给出了肺腺癌患者npm1表达高低的多因素分析结果。结果发现临床上最常用的一个代谢参数suvmax是可以影响和反映npm1的一个变量，推测suvmax可以作为肺腺癌npm1表达的主要预测因子。
[0064]
表2
[0065][0066]
综上可以看出，本发明获取患者的一般临床资料、术后病理、肿瘤标记物表达评分及pet图像参数，采用组织学诊断技术比较新型分子磷酸蛋白1(nucleophosmin1,npm1)与ttf1对肺腺癌诊断的价值，npm1灵敏度高于ttf1(肿瘤组织中阳性率95.7％vs 89.1％)，特异性也高于ttf1，可以作为肺腺癌特异性诊断的新型标志物及治疗的新靶点。肿瘤组织中反映fdg摄取的定量参数suvmax与npm1表达呈相关(p《0.05)，而与ttf1的表达相关性没有统计学意义，采用多因素logistic回归方法建立预测模型，发现suvmax是肺腺癌npm1表达的主要预测因子。应用roc曲线评估模型确定了最能预测肺腺癌npm1表达高低的suvmax临界值，roc曲线分析显示曲线下的面积为0.839，95％ci为0.672至1。suvmax的最佳截止值为3.93，其对于预测npm1表达的敏感性为90.9％，特异性为84.6％。建立了fdg pet/ct代谢参数预测肺腺癌中新型标志物npm1表达，进行肺腺癌无创诊断，改善高危肺腺癌的术前预测。
[0067]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0068]
以上所述实施例仅表达了本技术的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对申请专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本技术构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本技术的保护
范围。因此，本技术专利的保护范围应以所附权利要求为准。