一种药物上市后安全性再评价的方法及其系统的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种基于信号捕捉技术的药物上市后安全性再评价研究的方法及其 系统，以便药物上市后安全性再评价研究能有效筛选出影响药物安全性的各种因素。
【背景技术】
[0002] 近百年来，尤其是近几年，大量药品不断上市，在人类防病、治病、保障人民健康过 程中发挥了重要的作用，同时人们也逐渐认识其不良反应给人类带来的危害。据1998年美 国153家医院研究指出：从1966年到1996年，在美国的住院患者中，严重药物不良反应发 生率为6. 9%，由此而致死的约为0. 32%。即使按照医师的医嘱适时适量服药，1994年全美国 仍然有221. 6万住院患者对所服药物发生药物不良反应，其中10. 6万人因此而死亡。其死 亡比例在住院患者死因排序占第五位。人们在接收药物治疗时都希望药品安全有效，但安 全并不意味着药品不良反应为零。安全的药品意味着具有合理的风险、最大限度获得预期 的收益。因此，药品上市后安全性再评价必须遵循此原则，以期使上市后药品最大限度地发 挥防病治病的作用。药品安全性再评价的核心在于利益-风险分析，通过利益-风险评估， 对上市后药品采取撤销、限制使用和修改说明书等手段，以保障合理用药。
[0003] 药物上市后安全性再评价工作一般采用医院集中监测法，属于大样本的不干预观 察性研究，将使用目标药物的患者作为监测对象，从用药开始即进行全面监测，根据自然病 案，由专人负责详细填写患者全部用药记录及患者有关情况，按照方案要求收集所需资料， 最后整理分析数据，总结药物在真实医疗临床情况下的使用情况及不良反应发生情况，为 全面了解监测药物，指导临床合理用药提供证据。医院集中监测是药物不良反应（ADR)自 愿呈报系统的有益补充，针对上市后的药品进行加强监测，有利于发现药品未知的和非预 期的不良反应，并作为药品早期预警系统，可弥补上市前研究的局限性。
[0004] 但我国现阶段药物上市后的安全性再评价研究工作，尚处于起步阶段，存在如下 问题：1.无统一的上市后药物安全性再评价方法；2.现在数据的收集都是由人工负责详细 填写患者全部用药记录及患者有关情况，最后整理分析数据，总结药物在真实医疗临床情 况下的使用情况及不良反应发生情况。这种监测模式往往不能满足大数据时代的要求，数 据的收集往往会出现遗漏、偏差，而且工作效率较为低下，所以研究得出的结论往往药物不 良反应/不良事件都较少，不能真实反应药物的安全性现状。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种基于信号捕捉技术的药物上市后安全性再评价的方 法及其系统，该系统是通过计算机软件及时捕捉用药过程中的敏感信号，不仅能有效克服 人工监测模式下的数据遗漏、偏差和工作效率低下的缺点，还可以有效反应药物临床应用 的真实世界，也能分析和统计出药物上市后临床应用影响其安全性的各种因素。
[0006] 为了实现上述任务，本发明采取如下的技术解决方案： 本发明的目的之一是提供一种药物上市后安全性再评价研究的方法，该方法包括以下 步骤：确定研究药物；设置敏感信号；确定病例采集数量；数据收集、数据库的建立；数据处 理与数据统计；建立logistic模型确定相关危险因素；得出评价结论，对患者使用该药物 的安全性进行预测。
[0007] 确定研究药物，应详细了解研究药物说明书批准的适应症、禁忌症、用法与用量， 说明书所述的药品不良反应等信息。
[0008] 所述的敏感信号包括下述情形：CD患者死亡；函患者病情加重；_患者生命体 征、实验室以及各种检查出现异常；_患者生命体征、实验室以及各种检查异常值加重； 戀患者在使用研究药物后患者医嘱中出现过敏症状而使用抗过敏药物(如扑尔敏、西替利 嗪、苯海拉明等）;?!患者在使用研究药物后出现腹泻而使用止泻药（氟哌酸，黄连素，易蒙 停等）；?患者在使用研究药物后使用抑酸药物(如雷尼替丁、泮托拉唑、奥美拉唑等）；疆 患者在使用研究药物后出现肝、肾功能异常而使用一些保肝药物或调解肾功能药物(如还 原型谷胱甘肽、甘利欣等）等，也可根据药物的具体情况设置其特有的敏感信号。
[0009] 所述的病例采集数量：一般一个医疗机构的病例采集数量应大于300例小于3000 例，而总的病例采集数量应根据研究目的而确定。
[0010] 所述的数据收集包括：患者的姓名或姓名缩写、性别、民族、出生年月（年龄)、体 重、身高、入院日期、出院日期、患者的个人生活史（包括：吸烟史、饮酒史等）过敏史(包括： 食物过敏史、药物过敏史)、患者的既往病史、患者入院诊断、患者主诉、开始使用该药物日 期、结束使用该药物的日期、患者使用该药物的详细情况、联合用药的情况(联合使用的药 品名称、用法用量、给药途径、开始使用日期、结束使用日期等)、用药前后生命体征检查(包 括体温、呼吸、脉搏、血压)、心电图检查、生化指标、肝肾功能、尿常规、大便常规、血常规、患 者的医疗费用方式、该药物使用的总数量和费用、该患者住院的总费用等。
[0011] 所述数据库的建立是指：一般病例数据库、药物不良事件（ADE)病例数据库和药 物不良反应（ADR)病例数据库，通过记分推算法（Naranjo scale)综合评分，综合评分总分 彡1分的病例纳入ADR病例数据库，反之则重新纳入ADE病例数据库；通过比对研究药物基 本数据库（如适应症、禁忌症、用法与用量等)，确定药物在使用过程中未出现注册外用法， 如出现注册外用法，该病例重新纳入ADE数据库；反之则纳入ADR数据库。
[0012] 当研究药物为中药注射剂或中成药时，如果出现患者入院诊断与该药物说明书中 医诊断不符的，则将该病例数据纳入注册外用法，这种情况使用该药物的患者出现的不良 事件均不能判定为药物的不良反应。
[0013] 所述的数据处理和数据统计，至少应包括如下内容： ① ADE发生率(药品不良事件/不良反应发生率)=所有观察期内ADE/ADR病例数/所 有用药病例数X 1000%。； ② ADR发生率=按照说明书规定使用药物人数发生的不良反映人数（ADR数据库病例 数）/按照说明书规定使用药物人数X 1000%。； ③ 总用药量=单次用药量X用药频率X用药天数； ④ 用药天数=用药结束日期-用药开始日期+1 ; _原患疾病诊断规整：按照国际疾病分类（ICD-10)标准规整为21大类，多个诊断时 以第一诊断进行规整和统计； 戀按照说明书规定使用药物人数=一般病例数据库病例数-药品未注册使用病例数； 所述建立logistic模型确定相关危险因素是通过统计学的方法建立Logistic模型来 实现的。
[0014] logistic回归模型是以药物应用过程中是否发生不良事件/不良反应为应变量， 应变量/是一个二值变量，取值为：
自变量……，JCm。
[0015] /?示在?t自变量作用下事件发生的概率，其表达公式如下：
事件发生概率与未发生概率之比的自然对数，称为logit变换，记作logit (乃。概 率/?勺取值范围在〇~1之间，而logit (乃取值是没有界限的，则logit (乃的公式如下：
Logistic模型还有另一种线性化表达形式，称为Logit模型：
通过对变量的编码、哑变量的设置和引入、各个自变量的单因素分析、变量的筛选、交 互作用的引入、建立Logistic模型、筛选对药物安全性产生影响的危险因素，再根据危险 因素进行受试者工作特征曲线（R0C曲线）的拟合，验证危险因素的可靠性。
[0016] 所述的得出评价结论，是指对影响药物安全性的主要因素、分析和评价使用上市 后药物出现不良反应的易感人群流行病学特征；统计注册外适应证的临床应用情况，将相 关危险因素、患者的流行病学特征以图或表的形式显示。
[0017] 所述的对患者使用该药物的安全性进行预测，是指根据所建立Logistic模型，对 患者使用该药物时发生严重不良反应/事件的概率进行预测，从而调整患者的用药方案， 减少患者因药物不良反应/事件造成的伤害。
[0018] 本发明的目的之二是提供一种药物上市后安全性再评价的系统，该药物安全性再 评价系统至少包括：（1)输入模块，用于对研究药物适应症、禁忌症、及其敏感信号等信息 的设置；（2)输出模块，用于计算过程及其结果信息的显示，以及预测结果汇总和输出；（3) 存储模块，用于存储、读取和管理计算机程序文件、病例数据库文件、活性数据文件、配置文 件、临时文件和历史文件；（4)常用药物数据库，用于存储和管理临床常用药物的说明书和 临床应用指南；（5)国际疾病分类（ICD-IO)标准数据库，用于存储、分类和规整临床病例诊 断；（6)药物分类数据库，分为化学药物及"中药饮片、中成药及中药注射剂"两大类，其中 化学药物按照《中国国家药物处方集》分为20类，用于存储、分类和规整合并药物信息；