质谱仪中同量异位干扰的确定的制作方法

得出本发明的研究已经收到欧洲研究委员会基于欧盟第七框架计划(FP7/2007-2013)/ERC拨款协议号FP7-GA-2013-321209的资金。

技术领域

本发明涉及质量分析中的干扰的评估，具体地说，涉及质量分析使用和电感耦合等离子体质谱仪(inductively coupled plasma mass spectrometer，ICP-MS)。

背景技术：

质谱分析是用于基于气态离子的质荷比率和丰度定性和定量地确定存在于样本中的分子物种的分析方法。

在电感耦合等离子体质谱分析(inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS)中，可在浓度相对于非干扰背景低至1/10¹⁵下，以高灵敏度和精度检测原子物种。在ICP-MS中，待分析的样本利用电感耦合等离子体进行电离，随后进行分离并在质量分析仪中进行定量。

精确且准确的同位素比率测量通常提供对于无法通过任何其它分析技术解决的科学问题的较深入理解的唯一方式。多集电极ICP-MS是用于高精度且准确的同位素比率分析的成熟方法。ICP-MS应用于地质年龄测探(geochronology)、地球化学(geochemistry)、宇宙化学(cosmochemistry)、生物地球化学(biogeochemistry)、环境科学以及生命科学领域中。然而，质谱仪中的元素和分子干扰可能会限制分析可达到的精度和准确性。

发生在与所关注的原子或分子物种的标称质量相同的标称质量上的这些干扰(也称为同量异位干扰)可存在于样本材料本身中，或通过样本制备由污染源产生，所述污染源例如所使用的化学物质、样本容器，或在样本纯化期间通过分馏产生。污染物种还可产生于离子源或质谱仪中。

为了实现高精度且准确的同位素比率测量，应用延长的物理和化学样本制备以获得不含可干扰质谱的可能干扰和污染的清洁样本。分析物在用于同位素比率ICP-MS的样本材料中的典型浓度处于十亿分之几的范围内。所关注的分析物还可集中在例如岩石样本的异质样本材料内的小夹杂物或晶体中。

延长质检步骤集成到样本制备中以确保样本制备自身不会导致样本材料的同位素比率的改变。每一样本制备步骤都可能将污染物添加到样本和/或引起将从原始样本材料提取的分析物的同位素分馏，所述样本材料可为例如岩石、晶体、土壤、尘粒、液体和/或有机物质。即使所有这些步骤都极为谨慎地进行，质谱中仍有可能存在污染以及不完整分离和干扰。

理想情况下，我们将想要完全避免化学样本制备步骤。此外，如果使用激光器来直接消融样本且将经消融材料冲入ICP源中，那么化学样本制备是不可能的。在这些情况下，不存在所需分析物与样本基质化学分离，并且所有特异性必须是来自质量分析仪和质量分析仪中的样本引入系统。特异性描述分析仪明确地确定和识别样本中的特定物种的能力。实现质谱仪中的特异性的一种方式是确保质量分析仪的质量分辨力M/(ΔM)大到足以清楚地分离一个物种与另一个物种，其中ΔM是这两个物种的质量差，且M是所关注物种的质量。在具有相同标称质量的物种存在同量异位干扰的情况下，这需要非常高的质量分辨率。对于扇形场质谱仪来说，高质量分辨率伴随着使用到质量分析仪的非常窄的入口狭缝，且小入口狭缝显著减少了传输，并因此降低了质量分析仪的灵敏度。因此，在需要极高质量分辨力的情况下，这变成一种不切实际的方法。这对于当前技术解决方案受限的质谱分析仪表来说是一种特殊挑战。

电感耦合等离子体(Inductively Coupled Plasma，ICP)离子源是使用质谱分析进行元素和同位素分析的极高效离子源。这是一种能够在非干扰低背景同位素上检测低至1/10¹⁵(份/千万亿，ppq)的极低浓度下的元素的分析方法。所述方法涉及利用电感耦合等离子体对待分析的样本进行电离，且接着使用质谱仪来对因此产生的离子进行分离和定量。

在电磁线圈中电离通常为氩气的气体以产生氩原子、游离电子与氩离子的高度激励混合物来产生等离子体，其中温度高到足以引起样本的原子化和电离。通过减压的一个或多个阶段将所产生的离子引入到质量分析仪中，所述质量分析仪最普遍的是四极分析仪、扇形磁分析仪或飞行时间分析仪，或轨道静电阱分析仪(例如Orbitrap^TM)。

高精度质量分析仪允许从分子物种分离元素离子的高质量分辨率，所述分子物种在某一程度上不可避免地形成于ICP源(例如，OH⁺、NO⁺、CO⁺、CO2⁺、ArO⁺、ArN⁺、ArAr⁺等)内且干扰元素离子。因此，已知某些元素具有通过ICP-MS的相对差的检测极限。这些元素主要是遭受由来源于等离子气体、基质组分或用于溶解样本的溶剂的离子产生的假象或谱干扰的那些元素。实例包含用于测定⁵⁶Fe的⁴⁰Ar¹⁶O、用于测定³⁹K的³⁸ArH、用于测定⁴⁰Ca的⁴⁰Ar、用于测定⁸⁰Se的⁴⁰Ar⁴⁰Ar、用于测定⁷⁵As的⁴⁰Ar³⁵Cl、用于测定⁵²Cr的⁴⁰Ar¹²C以及用于测定⁵¹V的³⁵Cl¹⁶O。

利用高质量分辨率扇形磁多集电极质谱仪，分子物种可沿着质谱仪的焦平面分离，以使得当在检测器狭缝处区分出分子干扰时，可仅检测元素离子(见Weyer与Schwieters，《国际质谱分析学报》，第226卷，第3期，2003年5月，以引用的方式并入本文中)。这一过程对于分析物与干扰之间的相对质量偏差处于范围(M/ΔM)<2,000-10,000(M：分析物的质量，ΔM：分析物与干扰之间的质量差)内的干扰非常适用。

利用扇形质谱仪，高质量分辨率通常伴随着到质量分析仪中的离子光传输的减少，这是因为高质量分辨率需要较窄的入口狭缝和较小孔径以最小化从入口狭缝到检测器的离子束路径进一步往下的二阶或三阶角度偏差。在其中样本量受到限制或样本中的分析物浓度低的特定情况下，高质量分辨率模式下的灵敏度降低是一个重要问题。其直接导致分析精度降低，这是因为在穿过扇形场分析仪的有效传输降低的情况下计数统计较差。因此，高质量分辨率通常并非消除干扰和获得特异性的可行解决方案，即使在质谱仪的质量分辨力足以区分干扰的情况下也是如此。

存在其它应用，其中元素离子的同量异位干扰无法通过样本制备来避免，且将需要>>10,000的质量分辨力来分离干扰物种。一个实例是利用基于氩气的等离子体来分析⁴⁰Ca。元素⁴⁰Ar⁺对⁴⁰Ca⁺产生强干扰。分离两个物种所需的质量分辨率将>193,000，其远大于通过扇形磁场分析仪可实现的分辨率。

碰撞室技术(collision cell technology，ICP-CCT)提供了针对此问题的一个解决方案，其包含定位在分析仪前面的碰撞/反应室。这一碰撞室添加了实现分析特异性的另一可能性。其使用化学反应而不是质量分辨力来区分干扰物种。例如氦气或氢气的碰撞气体被引入到此室中，此室典型地包括以射频模式操作从而使离子集中的多极。碰撞气体在所述室中碰撞且与离子反应，以将干扰离子转化为无害的非干扰物种。

碰撞室可用于从元素质谱中去除不合需要的假象离子。碰撞室的使用描述于例如EP6813228A1,WO 97/25737和US 5049739B中，它们都以引用的方式并入本文中。碰撞室是离子传输穿过的大致气密的罩壳。其定位在离子源与主要质量分析仪之间。目标气体(分子和/或原子)进入到碰撞室中，目的是促进离子与惰性气体分子或原子之间的碰撞。碰撞室可为如US 5049739B中所公开的无源室，或离子可借助于例如多极(multipole)的离子光学器件约束在所述室中，所述离子光学器件利用交流电压或交流电压与直流电压的组合驱动，如在EP 0813228中。通过此方式，碰撞室可配置成在损失最小的情况下传输离子，即使当所述室在高到足以保证离子与气体分子之间的多次碰撞的压力下操作时也是这样。

例如，约2％H2被添加到碰撞室内的He气的碰撞室的使用通过⁴⁰Ar⁺与H2气的低能量碰撞而选择性地中和⁴⁰Ar⁺离子，且电子的谐振电荷从H2气转移以中和⁴⁰Ar⁺离子(见Tanner、Baranov与Bandura，2002，《光谱化学学报B辑：原子质谱分析》，57：1361到1452，以引用的方式并入本文中)。这一电荷转移机制极具选择性且有效地中和氩气离子，并因此将⁴⁰Ar⁺离子与⁴⁰Ca⁺区分开来。与质谱仪情况下的质量分辨率相比，这些类型的效果有时称为化学分辨率(Tanner与Holland，2001，《等离子体源质谱分析：新纪元》，出版商：皇家化学学会(Royal Soc of Chem))。

除了电荷转移反应之外，还可应用使用其它碰撞气体或碰撞气体混合物的碰撞室内的其它机制来减少干扰。这些机制包含：归因于碰撞室内的碰撞的动能区分(例如，Hattendorf与Guenther，2004，J.Anal，《原子质谱分析》19:600，以引用的方式并入本文中)、碰撞室内的分子物种断裂(见Koppenaal,D.,W.、Eiden,G.,C.与Barinaga,C.,J.，(2004)，《原子质谱分析中的碰撞和反应室：发展、现状和应用(Collision and reaction cells in atomic mass spectrometry:development,status,and applications)》，原子质谱分析学报,第19期，第561到570页，以引用的方式并入本文中)，和/或碰撞室内的质量偏移反应。ICP-CCT的这一工具箱可使用具有显著减少的样本制备的直接样本分析而更接近于特异性检测目标，但是仍存在无法通过将碰撞室介接到质谱仪来解决的分析问题和干扰。

通过谨慎地控制碰撞室中的条件，有可能有效地传输所需离子。这是可能的，因为一般来说，形成待分析的质谱的部分的所需离子是单原子，且携带单个正电荷，即，它们已丢失电子。如果此类离子与惰性气体原子或分子碰撞，那么所述离子将保持其正电荷，除非气体的第一电离电势低到足以使电子转移到离子且中和所述离子。因此，具有高电离电势的气体是理想的目标气体。相反，有可能去除假象离子，同时继续有效地传输所需离子。例如，假象离子可为例如ArO⁺或Ar2⁺等分子离子，它们比原子离子要不稳定得多。在与惰性气体原子或分子碰撞时，分子离子可分解，从而形成具有较低质量和一个或多个中性碎片的新离子。

即使存在这些方法和系统以及本领域中已知且已经发展用于去除和/或最小化质量分析中的同量异位干扰的其它方法和系统，可能还是无法在所有质量分析中完全消除此类干扰。一个特定问题是干扰具有类似化学反应性的同量异位离子致使常规的基于CCT的方法的用途可能受限的问题。

技术实现要素：

本发明提供在质量分析期间在质谱仪中定性和定量地确定是否存在同量异位干扰物种的方法。

在根据本发明的用于确定同量异位干扰物种在质量分析中的存在的方法中，存在以下步骤，包括：(a)在离子源中产生不含同量异位干扰离子的第一离子；(b)将所述第一离子传输到包含至少一种反应气体的反应室中；(c)确定用于所述第一离子与所述反应气体的反应的第一反应分布；(d)在所述离子源中产生具有与所述第一离子相同的化学物种的第二离子，其可包含同量异位干扰离子；(e)将所述第二离子传输到包含所述至少一种反应气体的所述反应室中；(f)确定用于所述第二离子与所述反应气体的反应的第二反应分布；以及(g)比较所述第一和第二反应分布，其中所述分布之间的差异指示同量异位干扰存在于所述第二离子中。

所述第一和第二离子可包括相同化学物种的不同同位素离子。例如，所述第一和第二离子可为Ti的不同同位素，例如⁴⁸Ti和⁴⁹Ti。确定第二离子(例如，⁴⁹Ti)的反应分布不同于不含同量异位干扰的化学物种的另一同位素的第一离子(例如，⁴⁸Ti)的反应分布指示在第二离子上存在同位素干扰。

所述第一和第二离子还可具有相同质量。例如，所述第一和第二离子可为所测量的化学物种的相同同位素的离子，其中已知所述第一离子不含同量异位干扰。测量出第二离子的反应分布不同于第一离子的反应分布指示同量异位干扰存在于第二离子中。同量异位干扰物种对第一和第二离子来说是不同的化学物种，但是其具有对第二离子产生同量异位干扰的同位素。作为实例，第一离子可为不含同量异位干扰的⁴⁹Ti离子，并且第二离子还可为具有未知的同量异位干扰量的⁴⁹Ti离子。确定这两个离子的反应分布的差指示在第二⁴⁹Ti离子上存在同量异位干扰。

第一离子可为由第一样本形成的第一样本离子，并且第二离子可为由第二样本形成的第二样本离子。第一与第二样本是不同样本，例如，具有不同来源。第一样本可为具有已知化学组合物的参考或标准样本(例如，其中已知第一离子不含任何同量异位干扰)。第二样本可为具有至少部分未知的化学组合物的样本(例如，其中不知道第二离子是否含有任何同量异位干扰)。

可通过对第一和第二离子进行质量分析来完成反应分布的确定。因此，所述确定可包括将第一和/或第二离子传输到在反应室下游的质量分析仪中以及确定第一和/或第二离子的信号强度。第一和/或第二离子可在单独步骤中(例如，以依序质量分析顺序)进行质量分析。作为实例，第一离子的质量分析可后跟着第二离子的质量分析。

本发明还提供一种在质量分析期间在质谱仪中确定存在同量异位干扰的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在离子源中产生具有多个同位素的化学物种的离子；(ii)将所述离子传输到包含至少一种反应气体的反应室中，所述反应气体能够与所述化学物种形成分子加合物；(iii)从所述反应室将所述离子传输到质量分析仪中，并对所述离子进行质量分析以确定所述化学物种的同位素与单个无干扰参考同位素的信号强度比率，以获得同位素比率反应分布集合；以及(iv)比较所述集合中的所述同位素比率反应分布，其中确定同位素比率反应分布不同于其它反应分布指示用于确定不同的反应分布的同位素存在同量异位干扰。

在本文中，反应分布是在所有一系列实验条件下的化学反应的分布。所述分布可例如通过在所有实验条件下监测例如原子或分子离子的特定物种的量(出现和/或消失)来确定。反应分布可包括确定基于单个变量的化学反应。反应分布还可包括确定基于两个或更多个变量的化学反应，而不是可同时更改。

所述变量可为例如反应气体到例如碰撞室的反应室中的压力(或流动速率)。所述反应分布可例如包括监测随反应室中的气体压力而变的特定原子或分子离子物种的量。替代地，所述反应分布可包括监测随所述室中的气体压力而变的所述原子或分子离子的分子加合物的形成。确定反应分布可因此包括将通过第一和/或第二离子与反应气体的反应而产生的第一和/或第二分子加合离子传输到在反应室下游的质量分析仪中以及确定此类第一和/或第二分子加合离子的信号强度。

可以第一流动速率将反应气体引入到反应室中以达到第一压力，随后可将反应气体的流动速率调整为至少第二流动速率以达到不同于所述第一压力的至少第二压力。可根据在反应室中的反应气体的每一此类压力下所述室中的离子(例如，第一和/或第二离子)或所述离子的分子加合离子的信号强度确定所述离子的反应分布。因此，在第二流动速率之后，可将反应气体的流动速率调整为多个其它流动速率以达到多个其它压力。至少三个或四个或更多个不同气体压力用于产生每一类型的离子(第一和/或第二离子，或其加合离子)的反应分布。

作为实例，引入到所述室中的离子可为V⁺同位素，并且反应气体可为O2。一个或多个此类同位素离子的信号强度可因此作为所述室中的O2压力的函数而受到监测。替代地或另外，可监测通过O2与V⁺在所述室中的反应形成的VO⁺物种的信号强度。可由此根据随O2压力而变的V⁺的消失确定反应分布，或可根据VO⁺的形成确定所述分布。

可通过在质量分析仪中对离子进行质量分析来确定反应分布(例如，第一和/或第二反应分布)，以获得在反应室中的反应气体的每一压力下的离子的信号强度。

替代地或另外，可通过在质量分析仪中对通过离子(例如，第一和第二离子)与反应气体的反应形成的分子加合离子进行质量分析来确定反应分布，以获得在反应室中的反应气体的每一压力下的分子加合离子的信号强度。

通过所述方法分析的两个或更多个离子物种可由不同样本形成。例如，当分析已知不含同量异位干扰的第一离子且随后分析可具有同量异位干扰的第二离子时，所述第一与第二离子可由不同样本形成，即，所述第一离子由第一样本形成，所述第二离子由第二样本形成。因此，在第一样本中，已知第一离子不含同量异位干扰。然而，在第二样本中，所述第二样本可为具有至少部分未知的化学组合物的样本，第二离子可能或可能不存在同量异位干扰(即，同量异位干扰的存在是未知的)。

在分析期间反应室中的气体压力可被适当地调整为在10^-5到10^-2毫巴的范围内，更优选地在10^-4到10^-2毫巴的范围内，更优选地在10^-3到10^-2毫巴的范围内。在分析期间到反应室中的反应气体的流动速率可进行调整以实现所需压力。因此，反应气体的流动速率可进行调整以便处于约0.001到10ml/min的范围内，优选地处于约0.005到5ml/min的范围内。

在某些应用中，它可用于确定信号强度比率。因此，反应分布的确定可包括确定第一和/或第二离子的至少一个同位素的信号强度比率。此类确定可例如在使用多集电极以进行信号检测时使用，这是由于信号强度比率可被确定至比多集电极检测中的绝对强度更高的精度。

它可用于确定第一与第二离子与共同参考同位素的信号强度。参考同位素可为所测量的化学物种的同位素，即第一与第二离子的化学物种。例如，参考同位素可为V⁺同位素，优选地为不含同量异位干扰且可在确定其它V⁺同位素的信号强度比率时使用的同位素。

因此，在实施例中，同量异位干扰的确定可包括比较第二离子或其分子加合离子的同位素与参考同位素的信号强度比率，和第一离子或其分子加合物的相同同位素与相同参考同位素的信号强度比率。

反应分布的确定可因此包括确定所测量的化学物种或其分子加合物的两个或更多个同位素(例如，V同位素)与所述化学物种或其分子加合物的相同单个同位素(例如，单个V参考同位素)的信号强度比率。

当比较第一与第二离子的信号强度比率时，确定第二离子的同位素的信号强度比率不同于对应的第一离子的信号强度比率指示同量异位干扰存在于第二离子上。

基于同位素比率确定同量异位干扰的存在的方法可包括以下步骤：(a)在离子源中产生不含同量异位离子且包括具有多个同位素的化学物种的第一离子；(b)将所述第一离子传输到包含至少一种反应气体的反应室中，所述反应气体能够与所述化学物种形成分子加合离子；(c)对所述第一离子或其分子加合离子进行质量分析以确定所述化学物种的至少一个同位素与单个无干扰参考同位素的信号强度比率，以获得第一同位素比率分布集合；(d)在所述离子源中产生包括相同化学物种且还可包括至少一个同量异位干扰物种的第二离子；(e)将所述第二离子传输到包含至少一种反应气体的反应室中，所述反应气体能够与所述化学物种形成分子加合离子；(f)对所述第二离子或其分子加合离子进行质量分析以确定所述化学物种的一个或多个同位素中的每一个与相同无干扰参考同位素的信号强度比率，以获得第二同位素比率分布集合；以及(g)比较所述第一同位素比率分布集合和第二同位素比率分布集合，其中确定所述第二集合中的同位素比率分布不同于所述第一集合中的同位素比率分布指示同量异位干扰存在于所述第二离子中。

在一些实施例中，确定表示第一离子的化学物种的多个同位素与相同参考同位素的信号强度比率。它还可用于确定化学物种的同位素中的每一个与相同参考同位素的比率。

可以第一流动速率将反应气体引入到反应室中以达到第一压力，随后可将反应气体的流动速率调整为至少第二流动速率以达到不同于所述第一压力的至少第二压力。可根据在反应室中的反应气体的每一此类压力下第一和/或第二离子或其分子加合离子的信号强度确定所述离子的同位素比率分布。在第二流动速率之后，可将反应气体的流动速率调整为多个其它流动速率以达到多个其它压力。

同量异位干扰可通过以下进一步确定：(a)确定至少一个可能干扰的物种与无干扰参考同位素的无干扰同位素比率分布(例如，例⁵²Cr/⁴⁷Ti或⁵¹V/⁴⁷Ti的比率)；(b)确定所测量的化学物种(即，第一和第二离子的化学物种)的至少一个同位素与相同无干扰参考同位素的无干扰同位素比率分布(例如，⁴⁹Ti/⁴⁷Ti)；(c)在可包括同量异位干扰的样本中，确定可受干扰的化学物种的相同同位素与无干扰参考同位素的所观察同位素比率分布(例如，⁵⁰Ti/⁴⁷Ti，其中⁵⁰Ti可受V或Cr的同位素干扰；以及(d)将所观察同位素比率分布计算为可能干扰的物种的无干扰同位素比率分布和所测量的化学物种的无干扰同位素的同位素比率分布的加权总和。干扰物种的同位素比率分布对所观察同位素比率分布的相对贡献的确定是样本中的同量异位干扰的量度。

应了解，在步骤(b)中的所测量的化学物种的同位素可具有与可能干扰的同位素质量相同的质量。

所观察反应分布可确定为两个未受干扰的分布的总和。例如，具有质量m1且可包含同量异位干扰的化学物种的反应分布可确定为具有质量m2和m3的物种的反应分布的总和，其中具有质量m2的物种是与所测量的化学物种的同位素不同的同位素，并且m3是具有不同质量的可能干扰的物种的不同同位素。具有质量m2和m3的物种的反应分布对所观察反应分布的相对贡献将会是对m1的干扰的量度。

因此，根据本发明的确定同量异位干扰的方法可进一步包括确定至少第三离子的至少第三反应分布，其中所述第三离子是与可在第二离子情况下存在的同量异位干扰离子相同的化学物种。优选地，第三离子不含任何其它同量异位干扰离子或其分子加合离子。反应分布可包括第一和/或第二离子和/或第三离子或其分子加合离子的信号强度，所述信号强度是在反应室中的两个或更多个压力下确定。

在第二离子情况下存在的同量异位干扰离子的量可因此基于第二离子或其分子加合离子的反应分布与第一离子或其分子加合离子的反应分布和第三离子或其分子加合离子的反应分布的比较来确定。

同量异位干扰的定量确定可包括将第二离子的反应分布确定为第一离子和第三离子或其分子加合离子的反应分布的代数总和，其中第三离子或其分子加合离子的反应分布和第一离子或其分子加合离子的反应分布的相对贡献表示在第二离子情况下存在的同量异位干扰的量的定量量度。

所观察同位素比率分布还可确定为已知不含同量异位干扰的同位素比率分布的总和。用于此类分析的参考同位素优选地也不含同量异位干扰。

第一和第二离子可因此包括相同化学物种的不同同位素离子，并且第三离子包括对第二离子产生干扰且质量不同于第一离子的相同化学物种的不同同位素离子。第三离子的质量可不同于第一和第二离子两者的质量。质量等于第一和第二离子的质量的受干扰化学物种的同位素的经校正同位素比率分别可根据第一(未受干扰)反应分布对第二反应分布的相对贡献而获得。

质量等于第二和第三离子的质量的干扰化学物种的同位素的经校正同位素比率分别可根据第三(未受干扰)反应分布对第二反应分布的相对贡献而获得。

所述确定可包括选择不含同量异位干扰的参考同位素，以及确定第一、第二和第三离子或其分子加合离子与参考同位素离子或其分子加合离子的同位素比率。

所述定量可因此基于第一、第二和第三离子或其分子加合物与参考同位素离子或其分子加合物的同位素比率。

可优选的是，参考同位素可来自所测量的化学物种的同位素的离子。替代地，参考同位素是不同于所测量的化学物种和可能干扰的物种的化学物种的同位素。

在基于同位素比率确定同量异位干扰时，可存在以下步骤：(i)确定至少一个可能干扰的同位素物种与具有不同质量的无干扰同位素的无干扰同位素比率分布；(ii)确定所测量的化学物种的至少一个同位素与相同无干扰同位素的无干扰同位素比率分布；(iii)在可包括同量异位干扰的样本中，确定可受干扰的化学物种的同位素与相同无干扰同位素的所观察同位素比率分布；以及(iv)将所观察同位素比率分布计算为来自步骤(i)的干扰同位素物种的无干扰同位素比率分布和来自步骤(ii)的所测量的化学物种的无干扰同位素的同位素比率分布的加权总和，其中干扰同位素物种的同位素比率分布对所观察同位素比率分布的相对贡献是样本中的同量异位干扰的量度。

重要的是，参考同位素完全无干扰，即参考同位素为无干扰同位素。无干扰同位素可为不具有干扰的所测量的化学物种的同位素。替代地，无干扰同位素来自不同的化学物种。

同位素比率分布作为两个分布的总和的确定可由以下等式限定：

(ⁿI/^mRu)obs＝a*(ⁿ¹I1/^mRu)+b*(ⁿ²I2/^mRu),

其中Ru是无干扰参考同位素，ⁿI是所测量的同位素，ⁿ¹I1和ⁿ²I2是可能干扰的物种和所测量的化学物种的同位素。同位素ⁿ¹I1和ⁿ²I2的质量可不同于ⁿI的质量，即上方等式中的n、n1和n2可为不同质量。通过用上方等式描述所测量的同位素比率分布并确定系数a和b以符合所观察同位素比率分布(ⁿI/^mRu)obs，同位素比率ⁿ¹I1/ⁿI和ⁿ²I2/ⁿI可分别确定为1/a和1/b。

在本发明的方法中，关于第一、第二和/或第三离子或这些离子的分子加合物的数据可在反应室(例如碰撞室)中的数个不同气体压力下进行采集。在反应室中的反应气体的每一压力下，在第一时间段内，可在质谱仪中确定未反应的第一、第二或第三离子的信号强度。当监测到分子加合形成物时，在随后的第二时间段内，可确定第一、第二或第三离子的分子加合离子的信号强度，以使得在反应气体的每一压力下，可确定第一、第二或第三离子的分子加合离子的形成效率。

替代地，反应效率可通过监测碰撞室中的离子到分子加合离子的转化，即通过监测分子加合离子的强度与分子加合离子(例如，VO⁺)和相同相同物种的未反应离子(例如，V⁺)的组合强度的比率来确定。

本文所描述的方法中的反应气体一般来说可为适用于引入到例如碰撞室的反应室中的任何反应气体。反应气体可选自H2、N2、O2、NH3、SO2、CS2、NO、N2O、SF6、Xe、Ne、Kr、CH4、C2H6、C2H4、CH3F、SF6、CH3OH、CO和CO2。

与本发明一起使用的质谱仪可为单扇区质谱仪或双扇区质谱仪。质谱仪可为电感耦合质谱仪(inductively coupled mass spectrometer，ICP-MS)。因此，离子源可为电感耦合等离子体(inductively coupled plasma，ICP)源。

在本文所描述的方法中所测量的化学物种可为化学离子，并且第一离子、第二离子和同量异位干扰离子相应地可为元素离子。ICP离子源是适用于产生元素离子的源。作为举例，第一离子和第二离子可为钛离子，并且同量异位干扰离子可为钙、铬和/或钒离子。

应了解，分子加合离子在存在时可为第一、第二和/或第三离子与相同化学物种的分子加合物。例如，第一、第二和/或第三离子的分子加合物可全部为与O2的加合物。

在以下实例中进一步描述以上特性以及本发明的额外细节，以下实例意图进一步说明本发明但并不意图以任何方式限制本发明的范围。

附图说明

技术人员将理解下文所述的图式仅出于说明的目的。这些图式并不意图以任何方式限制本教导的范围。

图1示出了在提供到质谱仪中的碰撞室中的反应气体的不同流动速率下两种元素物种的示意性质谱分析。

图2示出了在到碰撞室中的反应气体的不同流动速率下元素物种的不同同位素的反应分布，所述反应分布通过质谱分析确定，其中所述同位素中的两个不包含同量异位干扰物种，但是另一个却包含同量异位干扰物种(虚线曲线，左图)。还示出了元件同位素的所观察反应分布可如何确定为具有相同质量的两个同位素的反应分布的代数总和的示意性表示(右侧曲线)。

图3示出了在到碰撞室中的反应气体的不同流动速率下的用于形成两个元素物种和提供到反应室中的反应气体的加合物的质谱分析。

图4示出了在反应气体的不同流动速率下确定的用于元素物种的不同同位素的加合形成的反应分布，所述反应分布通过质谱分析确定，其中所述同位素中的两个不包含同量异位干扰物种，但是另一个却包含同量异位干扰物种(虚线曲线，左图)。还示出了形成元素同位素的加合物时观察到的反应分布可如何确定为具有相同质量的两个同位素的加合物的反应分布的代数总和的示意性表示(右侧曲线)。

图5示出了基于元素离子信号的丢失或加合离子的形成通过确定反应分布可如何确定用于形成加合物的效率反应分布。

图6示出了Ti的不同同位素的反应分布，其示出元素同位素信号的丢失(空心圆)、与氧气的同位素加合物的形成(十字形)和用于形成加合物的反应效率(实心菱形)。示出了非干扰实施例(图6A)和干扰实施例(图6B)。

图7示出了用于形成Ti同位素的氧气加合物的反应分布(实线曲线)、用于形成氧化钒的反应分布(右移实线曲线)以及分别为⁶⁶TiO与⁶⁵TiO和⁶⁷VO与⁶⁵TiO的比率(虚线)。

图8示出了在引入到碰撞室的气体(He和O2的混合物)的各种流动速率下对Ti和Cr同位素进行质谱分析时的强度。所示有未受干扰的⁵²Cr的强度曲线、为⁵⁰Cr和⁵⁰Ti的组合的质量50以及质量52和50的所观察比率。如可见，所观察比率不可能接近实际比率(通过虚线示出)。

图9示出了具有质量50的干扰信号的反应分布以及未受干扰的⁴⁹Ti和⁵²Cr的反应分布(图9A)。还示出了所观察质量50反应曲线作为单个未受干扰的⁴⁹Ti分布的函数的曲线拟合的结果(图9B)以及作为所述两个未受干扰的分布的总和的曲线拟合的结果(图9C)。

图10示出了未受干扰的⁴⁹Ti和⁵²Cr与⁴⁷Ti的同位素比率分布以及质量50相对于⁴⁷Ti的所观察同位素比率分布。还示出了所观察比率可如何确定为所述两个未受干扰的同位素比率分布的总和。

图11示出了基于所分析的样本的性质、参考反应分布的可用性和所请求的输出(干扰的存在/不存在或丰度的校正)，可实现本发明所借助的工作流。

具体实施方式

在下文中，将参看图式描述本发明的示范性实施例。提供这些实例以提供对本发明的进一步理解而不限制其范围。

在以下描述中，描述一系列步骤。技术人员将了解，除非上下文要求，否则步骤次序对于所得配置和其效果来说并非至关重要。另外，技术人员将清楚，无论步骤次序如何，所述步骤中的一些或全部之间可存在或不存在步骤之间的时间延迟。

应了解，本发明适用于一般通过质谱分析、光谱分析或其它类型的谱测定技术对气体进行的同位素分析。因此，一般来说，在所述系统中分析的气体将是可变的。另外，根据本发明的系统和方法在跟着质谱仪的优选实施例的实施例中进行说明，但是应了解，本发明还适用于用于确定同位素比率的其它谱仪，包含光谱仪。

在图1中，说明两个元素与反应气体的反应的反应分布可如何确定。在左侧，示出了质谱仪10，其具有输送离子流的离子源1。优选的离子源是ICP离子源。离子被传输到滤质器或聚焦器2中。滤质器可例如为四极滤质器，且可配置成仅传输在特定质量范围中的离子，从而可用于去除可能的污染物或干扰离子或其前驱体。替代地，滤质器可设置成传输在广泛质量范围中的离子。

元素离子被传输到碰撞室3中，所述碰撞室3具有进气口8以使反应气体输送到所述碰撞室中。反应气体的流动速率受例如质量流量控制器4的控制器控制。反应气体与碰撞室中的元素离子中的一些形成分子加合物。所述气体可选择成使得其在与待进行质量分析的离子的反应中相对较弱，即所述气体以相对较低的速率形成加合物。合适的反应气体可选自以下组成的组：H2、N2、O2、NH3、SO2、CS2、NO、N2O、SF6、Xe、Ne、Kr、CH4、C2H6、C2H4、CH3F、SF6、CH3OH、CO和CO2。由此，在数据采集的时间范围期间不形成分子加合物的元素离子可被传输到质量分析仪，所述质量分析仪可例如为具有电气扇区5、磁性扇区6以及多集电极检测器7的双扇区质量分析仪。

通过监测随到碰撞室中的气体流动速率而变(并因此随碰撞室内的压力而变)的在检测器处的元素离子的信号，用于形成加合物的反应分布可通过减弱的元素离子信号来监测。到碰撞室中的流动速率可借助于质量流量控制器4进行调整。替代地，碰撞室中的压力可借助于碰撞室中的压力传感器和控制器进行监测，所述控制器调整质量流量控制器以便达到碰撞室内的预设定压力。在此类实施例中，可监测随碰撞室中的反应气体压力而变的在检测器处的元素离子的信号，并且由此可通过随着增加压力而减弱的元素离子信号来监测用于形成加合物的反应分布。

不同元素与反应气体可具有类似的反应速率，这可使得在使用常规的碰撞室方法时难以确定在所测量的特定同位素上是否存在同量异位干扰，和/或难以对同量异位干扰的量进行定量。然而，不同的元素，甚至是具有大致类似的反应速率的那些元素，都可具有与用于形成反应气体的分子加合物的反应分布不同的反应分布。这在图2中加以说明，其中元素(元素1)的三个同位素的反应分布在左图中示出。同位素中的两个不含同量异位干扰物种，并且具有相同的反应分布(实线)。这可通过反应分布具有相同形状看出，即使它们的绝对强度不同。然而，第三个同位素包含同量异位干扰，这通过同位素的不同的表观反应分布(虚线)体现。此同位素的表观反应分布是两个反应分布的总和，所述两个反应分布是元素1的同位素与反应气体的反应的反应分布和另一元素(元素2)的同量异位干扰同位素与反应气体的反应的反应分布。这两个同位素中的每一个的相对丰度确定所测量的反应分布的所观察整体反应分布。这在图2的右图中加以说明，其中示出了反应分布(虚线)，以及元素1的基础反应分布(反应分布1)和元素2的基础反应分布(反应分布2)。所测量的反应分布是所述两个反应分布的代数总和，并且可通过以下等式描述：

Iobs(f)＝a*Ie1(f)+b*Ie2(f)

其中I是在任何给定流动速率f下观察到的信号强度，Ie1(f)和Ie2(f)分别是在任何给定流动速率f下元素1和元素2的干扰同位素的信号强度，以及a和b是促进信号的所述两个元素的相对百分率，即a+b＝1。

因此，应该清楚的是，有可能估计任一物种e1和e2的数量以及它们对所观察反应分布的相对贡献。这可通过确定呈纯净形式(即不存在同量异位干扰)的任一物种的反应分布来实现。在确定了纯净物种的反应分布后，通过确定上方等式中的系数a和b，有可能确定每一物种对所观察反应分布的相对贡献。如果元素1是纯净的，即不含干扰，那么系数b将为零，并且所观察反应分布将等于单独确定的纯净e1加合物种的反应分布。然而，如果存在同量异位干扰，那么所观察反应分布可确定为所述两个纯净反应分布的总和，其中提供所观察反应分布的最佳拟合的所述两个系数a和b提供对每一物种e1和e2的量的估计。由此确定同量异位干扰的量。

反应分布还可通过直接观察反应气体与元素离子的分子加合物的形成来确定。这在图3中示意性地说明。在左侧，示出了具有如针对图1的前文中所描述的配置的质谱仪10。质量分析仪可设置成传输和检测通过元素离子与碰撞室3中的反应气体的反应形成的分子加合物。在右侧，示出了表示为元素1和元素2的两个元素的所得反应分布。可清楚地看出，分布是不同的，这允许通过监测任一元素的分子加合物的形成来对任一元素离子执行特定检测。

在图4中，示出了元素的三个同位素的反应分布，其中两个不含干扰并且因此是相同的(左图，实线曲线)，而一个反应分布表示所述元素的第三个同位素，其被同量异位干扰加合物污染(虚线曲线)。图4中的右图将所测量的分子加合物的反应分布示出为两个分布的总和，即元素1的加合物和元素2的加合物的那些分布的总和。在不存在干扰的情况下确定所述两个分布中的每一个允许确定所述两个分布对所观察反应分布的相对贡献，所述所观察反应分布将为两个基础分布的加权总和，如上访的等式1中所描述。

它还可适用于监测随到碰撞室中的反应气体的流动速率的增加而变的元素离子的信号的减弱和分子加合物的信号的增强两者。例如，可在质量分析仪中在短暂时段(例如，若干秒)内监测元素物种的信号。随后，可监测通过元素离子与反应气体的反应形成的分子加合离子的信号。由此可确定元素离子和加合反应分布两者。

这在图5中说明，其中示出了针对两个元素确定的元素和加合反应分布。基于所述两个分布，可确定加合物的形成效率分布(效率反应分布，右图)。

在图6中，示出了用于形成钛的同位素的氧气加合物的反应分布。所述曲线经归一化到钛同位素的自然丰度。在(A)中，示出了通过Ti⁺与O2在碰撞室中的反应形成的TiO加合物的反应分布。对于每一分布，存在最佳流动速率，在所述最佳流动速率下TiO的形成是最佳的，如由TiO同位素的反应分布和反应效率的峰值所指示。由于TiO的形成速率的热力学对于不同同位素来说都是相同的，所以反应曲线相同，唯一的差异就在于由仪器质量偏置导致的不同信号强度。因此，形成各种Ti同位素的TiO的反应效率几乎相同(右侧轴线；由实心菱形表示的曲线)。

在(B)中，示出了在存在V干扰的情况下对应的反应分布。由于⁵⁰Ti上存在⁵⁰V干扰，所以⁵⁰Ti¹⁶O形成的反应分布不同于Ti的其它同位素的反应分布(以增加的O2流动速率增加曲线的发散度)。所述干扰还体现为：通过随着O2流动速率的增加⁵⁰Ti信号在信号强度和反应曲线的形状两方面的分布有所更改，以及极为不同的⁵⁰Ti¹⁶O反应效率曲线(实心菱形)。使用现有技术方法可能极难以对Ti信号中的V干扰进行检测或定量，这是由于所述两个物种具有大致类似的反应性。然而，反应性的较小差异可产生供本发明用于检测所述干扰的不同反应分布。

图7中的数据示出了随到碰撞室中的氧气气体流动速率而变的用于形成Ti同位素的氧气加合物的反应分布。出于比较的目的，已经对不同物种的信号强度进行归一化。用于形成⁴⁶Ti¹⁶O、⁴⁷Ti¹⁶O、⁴⁸Ti¹⁶O、⁴⁹Ti¹⁶O、和⁵⁰Ti¹⁶O的所得反应分布(曲线B)正如期望地进行基本叠加，从而产生接近在氧气流动的整个范围中的1.0的⁵⁰Ti¹⁶O与⁴⁹Ti¹⁶O比率(下面的虚线C)。然而，即使VO的形成速率确实极其类似于TiO的形成速率，但是与TiO的曲线相比较，此处通过⁵¹V¹⁶O的曲线(曲线A)例示的VO的反应分布向右移位。因此，⁵¹V¹⁶O与⁴⁹Ti¹⁶O的比率随着反应气体流动而改变，如由上面的虚线曲线(D)指示。因此，此数据示出了通过确定加合形成物的反应分布，在此情况下，所述加合形成物为氧气加合物，以其它方式在质谱仪中可能无法区分的物种可通过检测它们的分子加合物的形成的反应分布来区别。

一旦在不存在其它干扰离子的情况下已经确定相关同位素的个别反应分布，所观察反应分布就可模拟为同量异位同位素的两个分布的总和。此类计算可基于信号强度或基于同位素比率，后者更佳，因为它提供了更高的精度。

至于比率，⁵⁰V对⁵⁰Ti的干扰可例如通过确定以下等式中的系数a和b来估计：

(⁵⁰Ti/^mRu)obs＝a*(⁴⁹Ti/^mRu)+b*(⁵¹V/^mRu),

其中^mRu是任何未受干扰的同位素(参考同位素)，a和b是最佳描述所观察⁵⁰Ti/^mRu的⁴⁹Ti/^mRu和⁵¹V/^mRu比率的校准系数。对于在各种气体流动速率下获得的反应分布，这些系数可通过简单的曲线拟合，例如通过最小平方分析来确定。

实例

本发明的应用通过以下非限制性实例例示。

制备并分析包括180ppb Ti和20ppb Cr的气态样本。这两种元素含具有质量50的同位素，但是由于样本中的多余Ti和自然丰度的差异，Ti在质量50中的比重是Cr的贡献的约10倍。为了分辨⁵⁰Ti和⁵⁰Cr同位素，可能需要约40,000的分辨力。然而，如下文中所说明，使用本发明的方法有可能确定⁵⁰Ti和⁵⁰Cr对所观察信号的贡献。

在其中碰撞室在质量分析仪上游的双扇区质谱仪上对样本进行分析。以各种流动速率将He和O2的混合物输送到碰撞室中，并且监测所传输的Ti和Cr的信号强度。为了评估所述方法的有效性，气体流动速率选择成使得不会非常抑制Ti和Cr两者。

在图8中，示出了在到碰撞室中的各种气体流动速率下气体混合物的具有质量50和52的同位素的确定结果。当到所述室中的气体流动速率增加时，同位素50的量将大大减少，而未受干扰的⁵²Cr同位素的强度几乎恒定(Ti不含具有质量52的稳定同位素)。因此，所观察52/50同位素比率随着流动速率的增加而大大地改变。然而，所观察比率不可能接近实际⁵²Cr/⁵⁰Cr比率(由虚线指示)。

图9中的数据示出了本发明的方法可如何估计Cr和Ti对所观察丰度的相对贡献。(A)中的图示出了具有质量50的受干扰物种(⁵⁰Ti和⁵⁰Cr)的反应分布以及未受干扰的⁴⁹Ti和⁵²Cr的反应分布。⁴⁹Ti的反应分布可用于几乎拟合在质量50情况下的分布，但是(B)中所示的所得匹配并不完美，因为⁵⁰Cr对在质量50情况下所观察强度产生干扰。仅通过组合⁴⁹Ti和⁵²Cr分布，我们可提供所观察分布与在质量50情况下的分布的良好拟合。最佳最小平方拟合获得为

I(⁵⁰(Cr+Ti))obs＝0.051*I(⁵²Cr)+1.023*I(⁴⁹Ti)，

同样如图9C中的曲线拟合所示。基于这些结果，⁵²Cr/⁵⁰Cr比率估计为1/0.051，并且⁴⁹Ti/⁵⁰Ti比率估计为1/1.023。

先前实例是基于绝对强度的分析。然而，所述方法还可应用于同位素比率，其在应用到使用多集电极仪器所获得的数据时给出了更准确的结果。对上述样本的此类分析的说明在图10中示出。为了执行受干扰同位素的校正，需要额外的未受干扰的同位素。原则上，同位素可具有存在于样本中的任何元素，但是出于实际目的，可适于使用具有所分析的元素的同位素。

在本实例中，第三个同位素是⁴⁷Ti。图10中的数据示出了所观察⁵⁰Ti/⁴⁷Ti分布(其包含⁵⁰Cr干扰)可被计算为所观察⁴⁹Ti/⁴⁷Ti和⁵²Cr/⁴⁷Ti分布的总和。最小平方曲线拟合得到以下等式：

(⁵⁰Ti/⁴⁷Ti)obs＝1.034*(⁴⁹Ti/⁴⁷Ti)+0.047*(⁵²Cr/⁴⁷Ti)

这一第二分析因此给出了⁵²Cr/⁵⁰Cr的1/0.047＝21.1752的估计值。此值可与值21.1877相比较，所述值21.1877针对在碰撞室中不存在气体的情况下所测量的纯净Cr样本而获得。相比之下，所观察同位素比率在2和15之间变化，这取决于碰撞室中的流动速率。给定⁵²Cr的自然丰度83.789％，所述方法还给出了⁵⁰Cr的丰度值3.959％，其可与在不存在反应气体的情况下针对纯净Cr样本所确定的实际值3.961％相比较。

当应用到Ti同位素时，所述分析给出了⁴⁹Ti/⁵⁰Ti的1/1.034＝0.967的估计值，其可以是针对纯净Ti样本获得的值0.973。同样，这与所观察同位素比率成强烈对比，所述所观察同位素比率在0.25和0.91之间变化，这取决于到碰撞室中的气体流动速率。根据所述方法的⁵⁰Ti的丰度估计值是5.591％(基于⁴⁹Ti的5.41％的自然丰度)，其可与实际值5.563％相比较。

这些结果示出了所述方法给出同位素比率的高度准确的估计值。

转到图11，其示出了工作流，所述工作流展示可如何实现同量异位干扰的确定和/或校正的实际实例。工作流在接收实验性和用户输入并产生可包括关于干扰的存在/不存在、经校正丰度和/或同位素比率值的信息的输出的系统上可为部分或全部自动的，或所述系统可指示需要其它信息，例如关于清洁样本的信息。

给定待分析的样本，初始用户输入包含提供关于所关注的物种的信息，所述物种可例如为特定元素(所关注的元素，EI)。还请求用户提供关于可能干扰的信息，所述可能干扰例如是被怀疑干扰所关注的元素的同位素的元素同位素。此外还请求用户提供关于所需分析的信息，即是否需要确定干扰的存在/不存在，或是否还请求同位素丰度/比率的校正。

在下一步骤中，测量反应分布，包含正被讨论的所关注的物种(所关注的元素，EI)的选定同位素和可能存在的任何可能干扰。

然后，执行样本同位素分布和参考分布的比较。只有请求确定是否存在干扰，才会需要比较反应分布。因此，可执行所测量的反应分布与已知不含干扰的分布的比较以确定是否存在干扰。所述比较可包括比较可具有干扰的所关注的元素(EI)的一个或多个同位素的反应分布与已知不含干扰的EI的一个或多个其它同位素的反应分布。如果分布相同，那么确定无干扰。如果EI的一个或多个同位素的分布不同于参考分布，那么确定存在干扰。

替代地，所述比较可包括比较不含干扰的一个或多个参考样本的反应分布与EI反应分布，并基于此类比较确定是否存在干扰。

如果请求丰度和/或同位素比率的校正，那么需要使用已知不含干扰的参考曲线来叠加反应曲线。如果先前建立的反应分布数据库可用，那么此类参考曲线可从先前建立的反应分布数据库获得。替代地，可针对正在进行的分析产生参考曲线。干扰物种的反应曲线对所观察反应曲线的相对贡献将是同量异位干扰的定量量度。已经确定的丰度和/或同位素比率可接着针对同量异位干扰进行校正以确定经校正值，即经校正丰度或同位素比率。

如果参考样本不可用于定量分析，那么系统将告知用户需要测量清洁样本，即不包含同量异位干扰的样本。在测量此类清洁样本后，可执行所测量的分布和参考分布的叠加以针对同量异位干扰校正所测量的丰度和/或同位素比率。

从以上描述可看出，本发明改进了质量分析中的，具体地说，使用电感耦合等离子体质谱仪(inductively coupled plasma mass spectrometer，ICP-MS)的元素质量分析中的干扰的确定和/或定量和/或校正。

如本文中所使用，包含权利要求书中所使用，除非上下文另外指示，否则术语的单数形式将被解释为同样包含复数形式，且反之亦然。因此，应注意，除非上下文另外明确规定，否则如本文所用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个参考物。

在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”、“包含”、“具有”和“含有”和其变化形式应理解为意指“包含但不限于”，且并不打算排除其它组分。

当精确的术语、特征、值和范围等与例如约、大约、大体上、大致、基本上、至少等术语结合使用时，本发明还涵盖这些术语、特征、值和范围等(即，“约3”将同样涵盖精确的3，“大致恒定”将同样涵盖完全恒定)。

术语“至少一个”应理解为意指“一个或多个”，并且因此包含具有一个或多个组分的两个实施例。此外，参考用“至少一个”描述特征的独立权利要求的从属权利要求在所述特征被提及为“所述”以及“所述至少一个”时均具有相同含义。

应了解，可对本发明的前述实施例作出改变，同时仍属于本发明的范围内。除非另外说明，否则本说明书中所公开的特征都可被用于相同、同等或类似目的的替代特征替换。因此，除非另外说明，否则所公开的每一特征表示一系列通用的同等或类似特征的一个实例。

使用例如“举例来说”、“例如(such as、for example)”等的示范性语言仅意图更好地说明本发明而不指示对本发明的范围的限制，除非如此要求。除非上下文另外明确指示，否则说明书中描述的任何步骤可按任何次序或同时进行。

说明书中所公开的所有特征和/或步骤可按任何组合来组合，但其中至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合除外。具体来说，本发明的优选的特征适用于本发明的所有方面且可以任何组合形式使用。