得滤液B。
[0028] f.除热原、过滤：加入药用炭，使药用炭浓度为0. 5%，搅拌，煮沸30分钟，冷却至 30°C以下，过滤得澄清滤液C，滤液C的pH控制在6. 8~7. 0,经0. 22ym膜过滤，得蝎肽原 料药液。取样检测含量，根据检测结果补加超纯水，控制骨肽含量不低于200. 00mg/ml。
[0029] g.分装、贮藏：一10°C以下保存待用。
[0030] 制剂的制备： a.配液：按处方量依次加入骨肽原料药液、蝎肽原料药液至适量注射用水中，搅拌均 匀，然后再加入处方量的乳糖、谷氨酸、丙二醇，搅拌均匀，用10%的盐酸或氢氧化钠溶液调 节PH6. 5~7. 5,补加注射用水至2000ml;按配制体积的0. 5%(g/v)加入针用活性炭，搅拌， 吸附30分钟，过滤，检查中间溶液的PH值和含量，依据中间品检测结果和处方调整装量，将 上述配好的药液经过无菌过滤，分装于1000支灭菌的西林瓶中，半加塞，入冻干箱。
[0031] b.冻干：-40°C以下预冻，至完全冻结；缓慢升温至10°C，保温至水线完全消失； 缓慢升温至35°C~39°C，保温2~4小时，解析干燥，压塞出箱。
[0032] c?包装：乳铝塑组合盖，贴签，包装。
[0033] 实施例2本发明的注射用复方骨肽冻干制剂组合物 处方： 骨肽 34g， 蝎肽 44g， 乳糖 0. 3g， 谷氨酸 0.45g， 丙二醇 〇? 45g， 制备方法： 同实施例1。
[0034] 实施例3本发明的注射用复方骨肽冻干制剂组合物 处方： 骨肽 34g， 蝎肽 44g， 乳糖 〇. 4g， 谷氨酸 〇. 6g， 丙二醇 〇. 6g， 制备方法： 同实施例1。
[0035] 对照例1 注射用复方骨肽冻干制剂组合物(乳糖、谷氨酸、丙二醇的重量比 1:2:1. 5) 处方： 骨肽 34g， 蝎肽 44g， 乳糖 〇. 4g， 谷氨酸 〇. 8g， 丙二醇 〇. 6g， 制备方法： 同实施例1。
[0036] 对照例2 注射用复方骨肽冻干制剂组合物(乳糖、谷氨酸、丙二醇的重量比 1. 5:1:1) 处方： 骨肽 34g， 蝎肽 44g， 乳糖 0. 3g， 谷氨酸 〇. 2g， 丙二醇 〇. 2g， 制备方法： 同实施例1。
[0037] 对照例3注射用复方骨肽冻干制剂组合物(乳糖、谷氨酸的重量比1:1) 处方： 骨肽 34g， 蝎肽 44g， 乳糖 〇. 4g， 谷氨酸 〇. 4g， 制备方法： 同实施例1。
[0038] 试验例：注射用复方骨肽冻干制剂组合物的稳定性研究 试验方法：取实施例1-3和对照例1-3制得的复方骨肽冻干制剂组合物，市售包装，在 温度40°C±2°C、相对湿度75%±5%条件下的f旦温培养箱内放置6个月，分别于0,1，2, 3， 6个月末取样，考察性状、可见异物、多肽含量、总氮量和高分子量物质含量等的变化情况， 检测方法如下： 多肽含量：取本品3支，加水制成每lml中含多肽0. 15mg的溶液，作为供试品溶液。精 密量取lml，照福林酚测定法测定，利用回归方程计算多肽含量。
[0039] 总氮量：按氮测定法（中国药典2010年版二部附录VED第二法）测定。
[0040] 高分子量物质：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录VD)测定。
[0041] 检测结果：
【主权项】
1. 一种注射用复方骨肽冻干制剂组合物，按重量计，组成为： 骨肽 34重量份， 蝎肽 44重量份， 乳糖 0. 2-0. 4重量份， 谷氨酸 0. 3-0. 6重量份， 丙二醇 0. 3_0. 6重量份， 其中，乳糖、谷氨酸、丙二醇的重量比为I:1. 5 :1. 5。2. 根据权利要求1所述的注射用复方骨肽冻干制剂组合物，其中，所述骨肽的制备方 法如下： a. 前处理、粉碎、提取和脱脂：取健康新鲜或冷冻猪的四肢骨，热浸清洗后热压，搅拌 粉碎，去除肉质；提取2次，合并抽提液，静置，75-85°C下脱脂2次； b. 酸性沉淀、碱性沉淀：将脱脂后的提取液加入10%稀盐酸溶液，调节药液pH为 4±0. 5,煮沸60分钟；将药液降至室温，过滤除去沉淀，得酸沉滤液；调节酸沉滤液pH为 9±0. 5,煮沸60分钟，降至室温，过滤除去沉淀，得药液； c. 酶解、醇沉、浓缩：按药液体积的0. 3%添加胰酶；50°C保温2小时；煮沸、灭活30分 钟；将药液降至室温，过滤除去杂质得滤液；减压浓缩后加入95%乙醇，搅拌60分钟，静置； 滤除杂蛋白，得澄清液； d. 脱色、过滤：加入药用炭吸附4小时，过滤得脱色液，经膜过滤后超滤，得骨肽原料 药液；取样检测含量，根据检测结果补加超纯水，控制骨肽含量不低于35. 00mg/ml，-KTC 以下保存。3. 根据权利要求1所述的注射用复方骨肽冻干制剂组合物，其中，所述蝎肽的制备方 法如下： a. 粉碎、醇提：称取全蝎，粉碎；用乙醇提取，提取液过滤，得澄清液； b. 减压浓缩：在60±5°C下，浓缩，补加与浓缩液等量的超纯水，继续浓缩至无醇味， 停止浓缩，得浓缩液； c. 酸性沉淀、脱脂、中性沉淀：调节浓缩液pH至4. 0±0. 5,煮沸30分钟，冷却至室温； 滤纸过滤，得滤液A;调节滤液A的pH至7. 0±0. 5,滤纸过滤，得滤液B; d. 除热原、过滤：加入药用炭，使药用炭浓度为0. 5%，搅拌；煮沸30分钟，冷却至30°C 以下；过滤，得滤液C，滤液C的PH控制在6. 8~7. 0,经0. 22ym滤膜过滤，得蝎肽原料药 液；取样检测含量，根据检测结果补加超纯水，控制骨肽含量不低于200. 00mg/ml，一KTC 以下保存待用。4. 根据权利要求1所述的注射用复方骨肽冻干制剂组合物，其中所述制剂组合物的制 备方法如下： a. 配液：按处方量依次加入骨肽原料药液、蝎肽原料药液至适量注射用水中，搅拌均 匀，然后再加入处方量的乳糖、谷氨酸、丙二醇，搅拌均匀，调节PH6. 5~7. 5,补加注射用水 至全量；加入针用活性炭，搅拌，吸附，过滤，分装于灭菌的西林瓶中，半加塞，入冻干箱； b. 冻干：-40°C以下预冻，至完全冻结；缓慢升温至KTC，保温至水线完全消失；缓慢 升温至35°C~39°C，保温2~4小时，解析干燥，压塞出箱； c. 包装：乳铝塑组合盖，贴签，包装。
【专利摘要】本发明提供了一种注射用复方骨肽冻干制剂组合物及其制备方法。本发明的注射用复方骨肽冻干制剂组合物由骨肽、蝎肽、乳糖、谷氨酸组成，其中乳糖与谷氨酸的重量比为1:1.5，具有多肽类物质含量高、总氮量高、高分子量物质含量低、稳定性高等特点。
【IPC分类】A61K9/19, A61P19/08, A61K47/26, A61K35/646, A61P3/02, A61P29/00, A61K35/32, A61K38/00
【公开号】CN105169363
【申请号】
【发明人】夏彤, 郭超, 赵兰, 许峰, 张电追, 李金红, 齐兴忠, 张云升
【申请人】河北智同生物制药有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月27日