一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种索拉非尼中间体4-氯-2-吡啶 甲酸甲酯的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-氯-2-吡啶甲酸甲酯是制备抗癌药物索拉非尼的重要中间体。文献报道的合成 方法一般用2-吡啶甲酸与氯化亚砜在DMF或溴化钠催化下在有溶剂或无溶剂存在的情况 下回流生成4-氯-2-吡啶甲酰氯盐酸盐后再与甲醇反应生成目的物，如下式所示。
[0003] 但是在反应过程中氯化亚砜分解产生的二氧化硫会氧化吡啶甲酸中的氮原子形 成氧化物，如下式所示：
该氧化物可以介导生成多种杂质。部分杂质难以与4-氯-2-吡啶甲酸甲酯分离从而 带入以后的反应步骤直至最终产品中，影响产品纯度和颜色。这些杂质将带入下面的反应 影响中间体质量，比如由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的 恪点按照OrganicProcessResearch&Development2002，6，777-781 等文献的报道 是40°C左右，其杂质含量比较高，但是采用高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲 基-4-氯-2-吡啶甲酰胺熔点可以达到55~57°C，纯度大大增高。
[0004] 所以在合成4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中应该尽量避免氮氧化物的生成。有文 献报道了先向低温的氯化亚砜中加入少量水然后再与2-吡啶甲酸进行反应的方法试图避 免吡啶环上氮原子的氧化，但是向氯化亚砜中加入水是非常危险的操作，并且这样作的效 果很不稳定。
【发明内容】
[0005] 本发明要避免在制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中2-吡啶甲酸形成氧化产物介 导多种杂质的情况发生，得到高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。为达到上述目的我们开发 了一种先使2-吡啶甲酸成盐阻止氧化的方法。
[0006] 发明人发现在溶剂存在的条件下向2-吡啶甲酸悬浮液中先加入少量水，然后加 入氯化亚砜进行氯代的方法；但该方法对条件控制较为严格，比如加水多则反应体系粘稠， 加水少则不能起到防止氮氧化物产生的效果；再如加入氯化亚砜的温度，温度低则仍会生 成大量氮氧化物，温度高则反应过于剧烈易发生危险。所以，发明人经过大量实验确定了反 应中的加水量和加水温度；使这种方法更加安全，效果更加稳定。
[0007] 反应式如下所示：
一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，包括如下步骤： 第1步、向2-吡啶甲酸和溶剂组成的体系中加入水，混合均匀之后，再滴加氯化亚砜进 行氯代反应； 第2步、再将第1步得到的氯代产物与甲醇进行酯化反应，制备得到4-氯-2-吡啶甲 酸甲酯。
[0008] 所述的第1步中的溶剂是指氯代脂肪烃或氯代芳香烃。
[0009] 所述的第1步中的加入的水与2-吡啶甲酸的摩尔比是（5~10) : 100。
[0010] 所述的第1步中的滴加氯化亚砜温度为60~72°C。
[0011] 所述的氯代芳香烃是指氯苯。
[0012] 催化剂选自溴化钠或者DMF(二甲基甲酰胺)。
[0013] 在本发明中使用的氯化亚砜、甲醇和催化剂的量只要使反应完成即可并非关键因 素。
[0014] 本发明的有益效果在于： (1)本发明可以避免在制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中2-吡啶甲酸形成氧化产物 介导多种杂质的情况发生，得到高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。向2-吡啶甲酸和氯代 脂肪烃或氯代芳香烃的溶剂组成的体系中加入一定量水，在一定温度范围内加入氯化亚砜 进行氯代反应可以阻止吡啶环氧化。所以本发明的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法比 在同样条件下用2-吡啶甲酸盐酸盐进行氯代有明显优势，合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯 纯度高、颜色浅。由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的熔点 可提高到55~56°C，有利于提高索拉非尼的纯度。
[0015] (2) 2-吡啶甲酸盐酸盐在卤代烷烃或芳烃中以及氯化亚砜中溶解度较2-吡啶甲 酸小，所以氯代反应时间会大大延长。但是在本发明中开始只有部分2-吡啶甲酸成盐，并 不会使反应时间明显延长。所以该方法比在同样条件下用2-吡啶甲酸盐酸盐进行氯代有 明显优势，合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯纯度高，在提高索拉非尼及其中间体的纯度的同 时，氯代反应时间却没有明显延长。
【具体实施方式】
[0016] 实施例1 77Kg氯苯、50Kg2-吡啶甲酸、6. 7Kg溴化钠、360g7K，搅拌升温至72°C，控制温度在 60~72°C之间将氯化亚砜270Kg滴入，慢慢升温至回流，反应16小时，减压蒸出大部分 氯化亚砜，加入160Kg甲苯，减压蒸干氯化亚砜。冷却至10°C，滴加70Kg甲醇，回流1小 时，减压蒸干甲醇，过滤，得到黄色固体。加150Kg水溶解，搅拌下逐渐投入碳酸钠固体中 和至PH7,过滤得到黄色固体。固体用水重结晶，40°C鼓风烘干得到白色结晶49. 5Kg，收率 71.0%〇Mp40~42〇C,HPLC99. 6%〇
[0017] MS：M+H172. 0 ；H-NMR： 8 4. 029 (S,3H), 8 7.50 (d, 1H), 8 8.147 (s,lH), 8 8.65 (d，lH)〇
[0018] 采用本实施例制备的4-氯-2-R比啶甲酸甲酯作为原料，按照OrganicProcess Research&Development2002，6，777-781中记载的方法，制备下一步中间体N-甲 基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为白色，熔点55~57°C。
[0019] 实施例2 77Kg氯苯、50Kg2-吡啶甲酸、6. 7Kg溴化钠、水（水的加入量分别是150g、300g、600g、 1200g，分别作为第1~4组），搅拌升温至72°C，控制温度在60~72°C之间将氯化亚砜 270Kg滴入，慢慢升温至回流，反应16小时，减压蒸出大部分氯化亚砜，加入160Kg甲苯，减 压蒸干氯化亚砜。冷却至l〇°C，滴加70Kg甲醇，回流1小时，减压蒸干甲醇，过滤，得到黄 色固体。加150Kg水溶解，搅拌下逐渐投入碳酸钠固体中和至pH7,过滤得到黄色固体。固 体用水重结晶，40°C鼓风烘干得到白色结晶收率70. 6%，Mp40~42°C，HPLC99. 7%
[0021]采用本实施例第1组制备的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯作为原料，按照Organic ProcessResearch&Development2002，6，777-781 中记载的方法，制备下一步中间体 N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为白色，熔点55~57°C。
[0020] 对照例1 与实施例1的区别在于：先向氯化亚砜中加入水进行反应 在(TC下，向77Kg氯苯和270Kg氯化亚砜的混合物中缓慢滴加600g水，反应极为剧烈。 加完水后投入50Kg2-吡啶甲酸、6. 7Kg溴化钠，保持KTC以下搅拌4小时然后慢慢升温至 回流，反应16小时，减压蒸出大部分氯化亚砜，加入160Kg甲苯，减压蒸干氯化亚砜。冷却 至l〇°C，滴加70Kg甲醇，回流1小时，减压蒸干甲醇，过滤，得到黄色固体。加150Kg水溶 解，搅拌下逐渐投入碳酸钠固体中和至PH7,过滤得到黄色固体。固体用水重结晶，40°C鼓风 烘干得到黄棕色结晶47.OKg，收率67. 45%。Mp40~42°C，HPLC96. 3%。
[0021] 采用本对照例制备的4-氯-2-啦啶甲酸甲酯作为原料，按照OrganicProcess Research&Development2002，6，777-781中记载的方法，制备下一步中间体N-甲 基-4-氯-2-吡啶甲酰胺为白色，熔点41~43°C。
[0022] 通过实施例1与对照例1相比可以看出，加入水的反应条件可以有效地提高反应 产物的收率、纯度和反应的安全性和稳定性。
【主权项】
1. 一种4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 第1步、向2-吡啶甲酸和溶剂组成的体系中加入水，混合均匀之后，再滴加氯化亚砜进 行氯代反应； 第2步、再将第1步得到的氯代产物与甲醇进行酯化反应，制备得到4-氯-2-吡啶甲 酸甲酯。2. 根据权利要求1所述的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的第 1步中的溶剂是指氯代脂肪烃或氯代芳香烃。3. 根据权利要求2所述的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的氯 代芳香烃是指氯苯。4. 根据权利要求1所述的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的第 1步中加入的水与2-吡啶甲酸的摩尔比是（5~10) : 100。5. 根据权利要求1所述的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：所述的第 1步中滴加氯化亚砜温度为60~72°C。6. 根据权利要求1所述的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法，其特征在于：催化剂选 自溴化钠或者DMF(二甲基甲酰胺)。
【专利摘要】本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种索拉非尼中间体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的制备方法。本发明要避免在制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯过程中2-吡啶甲酸形成氧化产物介导多种杂质的情况发生，得到高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯。具体方法是向2-吡啶甲酸和氯代脂肪烃或氯代芳香烃的溶剂组成的体系中加入一定量水，在一定温度范围内加入氯化亚砜进行氯代反应以阻止吡啶环氧化。所以该方法比在同样条件下用2-吡啶甲酸盐进行氯代有明显优势，合成的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯纯度高、颜色浅。由4-氯-2-吡啶甲酸甲酯合成的N-甲基-4-氯-2-吡啶甲酰胺的熔点可提高到55~56℃，有利于提高索拉非尼的纯度，氯代反应时间却没有明显延长。
【IPC分类】C07D213/81, C07D213/79, C07D213/803
【公开号】CN105175325
【申请号】
【发明人】刘浩, 王素兰, 刘晋仙, 孟德勇, 赵会清
【申请人】济南诚汇双达化工有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月21日