5-甲基-2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 5-甲基-2 (IH)吡啶酮，别名：5_甲基吡啶-2-醇、2-羟基-5-甲基吡啶，CAS号： 1003-68-5,其化学结构如式A所示，主要用于有机合成等领域。
[0003]
[0004] 美国专利US3839346A公开了式B所示的吡啶酮类化合物，该化合物具有抗炎、解 热、降低血清尿酸水平、止痛等作用；其中，取代基R数目为0或1，R代表硝基、氯原子、烷 基、甲氧基；当R为〇时，式B所示化合物为1-苯基-5-甲基-2-(IH)吡啶酮（即吡非尼 酮）。美国专利US4052509A也公开了吡非尼酮，其具有良好的抗炎和镇痛作用。
[0005]
[0006] 中国专利CN1386737A公开了一种式C所示的抗纤维化吡啶酮药物，它为1-多 取代苯基-5-甲基-2_(1H)吡啶酮化合物；其中，n为1或2,R为F、Cl、Br、I、饱和直链烃 基、氧代饱和直链烃基或卤代饱和直链烃基。
[0007]
[0008] 中国专利CN102786467A公开了一种式D所示的N-取代芳基吡啶酮化合物，它是 以吡非尼酮为先导化合物，保留吡啶酮母核，在N-取代芳基的4位上引入不同的胺亚甲基 醚结构，得到^(4-胺亚甲基醚）芳基吡啶酮；其中，&为￥(012)3 4八为0或5，11为1-10; 所述的R4是开链或环状的叔胺结构NR5R6,R5、R6独立地选自含1-3个碳原子的直链或支链 烷烃，或R5、&与R4中的N构成五元、六元或七元环，所述的五元、六元或七元环为恶唑、吡 咯、咪唑、吡唑、哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吗啉或高哌啶。
[0009]
[0010] 中国专利CN101842355A公开了式E所示取代的N-芳基吡啶酮；其中，m R4、R5、R6、R7、Rs、R9、R1。和Rn独立选自由氢和氘组成的组；Ri、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Rs、R9、R10 和R11中的至少一个是氘；且如果R7、R8、R9、R1。和Rn是氖，则RrR2、R3、R4、馬和R6中的至 少一个是氖。
[0011]
[0012] 目前，未见有本发明式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的报道；也未见有式I 所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的制备方法和用途的报道。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的在于提供一种新的5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物。
[0014] 本发明提供的式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的 盐、水合物、溶剂合物或前体药物：
[0015]
[0016] 其中，R选自氛、1?素、Ci~C6的烷基、CC6的烷氧基、芳香基或取代的芳香基、 杂环基或取代的杂环基。
[0017] 进一步的，卤素选自氟、氯、溴或碘；(；~(：6的烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基或戊 基；Ci~C6的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基。
[0018] 进一步的，所述式I所示的5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物为：
[0019]
[0020] 本发明的另一目的在于提供上述式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的制备方 法。
[0021] 本发明提供的一种5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物的制备方法，所述制备方法的合 成路线为：
[0023] 其中，R选自氢、卤素、C6的烷基、C广C6的烷氧基、芳香基或取代的芳香基、 杂环基或取代的杂环基；
[0024] 所述制备方法包括以下步骤：
[0025] a、化合物1、化合物2与醋酸铵进行反应，得到反应液；
[0026] 化合物1与化合物2的重量比为0. 2 :0. 25~0. 30 ;化合物1与醋酸铵的重量比 为 0? 2 :0? 15 ~0? 18 ;
[0027] b、对步骤a所得反应液进行分离纯化，得到式I所示的化合物。
[0028] 进一步的，步骤a中，化合物1的合成路线为：
[0029]
[0030] 化合物1按照如下步骤制备得到：
[0031] ①、取5-甲基_2(1H)吡啶酮、无机碱、对溴苯甲醛和催化剂，在有机溶剂中进行回 流反应，薄层色谱监控反应完毕，得到反应液；
[0032] 5-甲基-2 (IH)吡啶酮与无机碱的重量比为0. 1 :0. 14~0. 20 ;5_甲基-2 (IH)吡 啶酮与对溴苯甲醛的重量比为〇. 1 :〇. 17~0. 20 ;5_甲基-2 (IH)吡啶酮与催化剂的重量 比为0. 1:0. 02~0. 05 ;5_甲基-2 (IH)吡啶酮与有机溶剂的重量体积比为0. 02~0. 05g/ ml；
[0033] 无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以 上；
[0034] 催化剂选自碘化亚铜、铜中的任意一种或两种；
[0035] 有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶中的任意一种或两种以上；
[0036] ②、对步骤①所得反应液进行分离纯化，得到化合物1。
[0037] 进一步的，步骤①中，5-甲基_2(1H)吡啶酮的合成路线为：
[0038]
[0039] 5-甲基-2 (IH)吡啶酮按照如下步骤制备得到：
[0040] i、取2-氨基-5-甲基吡啶和硫酸水溶液，混匀，加入亚硝酸钠水溶液进行反应，薄 层色谱监控反应完毕后，加入水，回流搅拌反应15min~30min，得到反应液；
[0041 ] 2-氨基-5-甲基吡啶与硫酸水溶液的重量体积比为1 :3. 2~3. 6g/ml; 2-氨 基-5-甲基吡啶与亚硝酸钠水溶液的重量体积比为I:3. 0~I:3. 5g/ml;2_氨基-5-甲基 吡啶与水的重量体积比为I:7. 5~I:8.Og/ml;
[0042] 硫酸水溶液是由等体积的水和浓硫酸混合而成；亚硝酸钠水溶液的浓度为 0? 55 ~0? 65g/ml;
[0043] ii、对步骤i所得反应液进行分离纯化，得到5-甲基_2(1H)吡啶酮。
[0044] 进一步的，步骤ii中，对步骤i所得反应液进行分离纯化的方法为：反应液冷却 后，加入无机碱，调节pH约为7,过滤，得到滤液，除去滤液中的溶剂，得到粗品，重结晶，得 到5-甲基-2 (IH)吡啶酮；
[0045] 所述无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠中的任意一种或两种以上。
[0046] 进一步的，步骤②中，对步骤①所得反应液进行分离纯化的方法为：对反应液进行 过滤，得到滤液；滤液用乙酸乙酯萃取，将有机相浓缩过柱，洗脱液为石油醚：乙酸乙酯= 3:1，除去溶剂，干燥，得到化合物1。
[0047] 进一步的，步骤a中，化合物2为乙酰乙酸乙酯。
[0048] 本发明还提供了上述的式I所示5-甲基_2(1H)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上 可接受的盐、水合物、溶剂合物或前体药物，在制备治疗和/或预防纤维化疾病、肿瘤的药 物中的用途。
[0049] 上述的式I所示5-甲基-2 (IH)吡啶酮衍生物或其晶型、药学上可接受的盐、水合 物、溶剂合物或前体药物在制备治疗和/或预防纤维化疾病或肿瘤疾病的药物中的用途。
[0050] 进一步的，所述的纤维化疾病包括特发性肺纤维化、肺纤维化、间质性肺病、非特 异性间质性肺炎、普通型间质性肺炎、心内膜心肌纤维化、纵隔纤维化、骨髓纤维化、腹膜后 纤维化、进行性块状纤维化、肾性全身纤维化症、克罗恩氏病、陈旧性心肌梗塞、硬皮病/系 统性硬化、神经纤维瘤、Hermansky-Pudlak综合征、糖尿病性肾病、肾纤维化、肥厚型心肌 病、高血压相关肾病、局灶性节段性肾