一种新化合物及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及新化合物及其用途，具体的，本发明涉及2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸、 2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸、2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸盐、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸盐， 还涉及该类化合物在预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的应 用。
【背景技术】
[0002] 脑缺血病具有发病率高、致残率和死亡率大等特点，是危害人类生命健康的常见 病和多发病，因此寻找抗缺血性药物引起了国内外学者的广泛关注。
[0003] 丁苯酞又名芹菜甲素，最初发现于芹菜籽中，其药效学特点涵盖了很多方面作用： 1、能改善缺血脑能量代谢；2、明显缩小大鼠局部脑缺血脑梗塞面积，改善神经功能缺失； 3、改善局部脑缺血引起的脑水肿；4、对缺血区局部脑血流和软脑膜微循环有明显改善作 用；5、能显著改善局部脑缺血引起的记忆障碍。
[0004] 目前市场上已经有丁苯酞软胶囊、丁苯酞氯化钠注射液等产品上市。适应症为治 疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
[0005] 文献报道（王春华等：丁基苯酞在大鼠中代谢产物的研究《药学学报》1997， 32(9) :641-646)，丁苯酞在体内主要代谢产物为3-(3'_羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮。
[0006] 在尿中丁苯酞原形与代谢产物的比值约为9:91，脑组织中原型药与代谢产物的比 值约为44:56,但脑中的代谢产物只有3-(3' -羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮。
[0007]
[0008] 式1 :3-(3羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮
[0009] 本人在专利申请CN201410405839. 3中通过3-(3' -羟基丁基）异苯并呋 喃-(3H)-酮合成了 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及其盐并阐述了 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及 其盐预防和治疗心脑缺血性疾病及改善心脑循环障碍、抗血栓等方面的应用。
[0010] 3- (3 ' -羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮含有两个手性碳分子，所以它有4个手性 化合物存在形式：（3S，3' S) -3- (3' -羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮；(3S，3' R) -3- (3' -羟 基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮；（3R，3 ' S) -3- (3 ' -羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮；（3R， 3' R)-3-(3' -羟基丁基）异苯并呋喃-(3H)-酮。
[0011] 本人对通过上述四种手性分子分别进行水解实验，得到下述四种新化合物：
[0012] 1、2-(1S、4S-戊二醇）苯甲酸
[0013]
[0014] 式 2 :2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸
[0015] 2、2-(lS、4R_ 戊二醇）苯甲酸
[0016]
[0017] 式 3 :2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸
[0018] 3、2-(lR、4S_ 戊二醇）苯甲酸
[0019]
[0020] 式 4 :2-(lR、4S-戊二醇）苯甲酸
[0021] 4、2-(lR、4R_ 戊二醇）苯甲酸
[0022]
[0023] 式 5 :2-(lR、4R-戊二醇）苯甲酸
[0024] 同时本人还制备了上述四种2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲 酸、2-(lR、4S-戊二醇）苯甲酸、2-(lR、4R-戊二醇）苯甲酸各自的盐。
[0025] 在对上述新化合物进行药理活性实验筛选过程中，本发明人发现2-(lS、4S_戊二 醇）苯甲酸、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸及其各自的盐2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸盐、2_(1S、 4R-戊二醇）苯甲酸盐有非常优异的心脑血管活性。而2-(lR、4S-戊二醇）苯甲酸、2_(1R、 4R-戊二醇）苯甲酸及其盐没有显示该药理活性。
[0026] 与2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及其盐相比，2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸、2-(lS、4R-戊 二醇）苯甲酸及其各自的盐2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸盐、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸盐心 脑血管药理活性更强。
【发明内容】
[0027] 为了完成本发明的目的，本发明的发明人制备并研究了 2-(lS、4S_戊二醇）苯甲 酸、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸及其2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸盐、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲 酸盐，经过动物实验发现，2- (1S、4S-戊二醇）苯甲酸、2- (1S、4R-戊二醇）苯甲酸及2- (1S、 4S-戊二醇）苯甲酸盐、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸盐，在脑缺血性疾病及改善心脑循环障 碍、抗血栓动物实验中，效果显著。
[0028] 与2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及其盐相比，光学活性化合物2-(lS、4S-戊二醇）苯甲 酸、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸及其各自的盐2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸盐、2-(lS、4R-戊 二醇）苯甲酸盐表现出更加优异的心脑血管药理活性，同时治疗剂量更小。
[0029] 现有技术中未见对该类新化合物的报道。
[0030] 1、2-(1S、4S_ 戊二醇）苯甲酸：
[0031]
[0032] 式 6 :2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸
[0033] 2、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸：
[0034]
[0035] 式 7 :2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸
[0036] 3、2-(lS、4S_ 戊二醇）苯甲酸盐：
[0037]
[0038] 式8 :2-(lS、4S_戊二醇）苯甲酸盐
[0039] 4、2-(lS、4R_ 戊二醇）苯甲酸盐
[0040]
[0041] 式9 :2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸盐
[0042] 其中，η = 1，2、3 ;M为一价金属离子锂、钠、钾，或二价金属离子镁、钙、锌、铁，或三 价金属离子铁、铝；或有机碱基Ν，Ν' -二苄基乙二胺、苯胺、苯甲胺、苄氨、二甲胺、二乙胺、 吗啉、吗啉、葡甲胺、三甲胺、三乙胺、叔丁胺或其他有机碱基。
[0043] 本发明的目的，就是提供一种新的，具有明显的抗脑缺血、抑制血栓形成，从而改 善心脑循环、预防和治疗心脑缺血性疾病的一类新的化合物。
[0044] 本发明的进一步的目的是为临床提供一种可有效预防和治疗心脑缺血性疾病及 改善心脑循环障碍、抗血栓的一类药物组合物和药学上可接受的载体。
[0045] 本发明的另一目的是提供上述化合物在制备预防和治疗心脑缺血性疾病及改善 心脑循环障碍、抗血栓药物中的应用。
[0046] 在动物药效模型试验中，本发明的新化合物对大脑中动脉阻塞引起的脑组织损伤 显示出优异的保护作用，表现在可使大脑中动脉血栓模型大鼠的神经症状明显改善，梗塞 面积明显减少，并能明显抑制大鼠动-静脉旁路血栓形成，说明本发明化合物可有效抑制 血栓形成，对心脑缺血性疾病具有较好的预防和治疗作用。与2-(1、4_戊二醇）苯甲酸及 其盐相比，本发明的新化合物心脑血管药理活性更为优异，治疗剂量更小。
[0047] 本发明化合物可按如下方法制备：
[0048] 2-(lS、4S_戊二醇）苯甲酸的制备：
[0050] 2-(lS、4R_戊二醇）苯甲酸的制备：
[0052] 2-(lS、4S_戊二醇）苯甲酸钾盐的制备：
[0054] 2-(lS、4S_戊二醇）苯甲酸N，N' -二苄基乙二胺盐的制备：
[0056] 2-(lS、4R_戊二醇）苯甲酸N，N' -二苄基乙二胺盐的制备：
【具体实施方式】
[0058] 下面以实施例的方式对本发明做进一步的详细说明，给出本发明的实施细节，但 是不应被认为是对本发明的限制。
[0059] 实施例 1 :对大脑中动脉血检模型（Middle Cerebral Artery Thrombosis, MCAT) 大鼠神经症状及脑梗塞范围的影响。
[0060] 一、动物
[0061] SD大鼠，雌雄各半，体重190~250g。
[0062] 二、药物与试剂
[0063] 受试药
[0064] 2-(1、4_戊二醇）苯甲酸、2-(1、4_戊二醇）苯甲酸Ν，Ν' -二苄基乙二胺盐、 2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸、2-(lS、4S-戊二醇）苯甲酸Ν，Ν' -二苄基乙二胺盐、2_(1S、 4R-戊二醇）苯甲酸、2-(lS、4R-戊二醇）苯甲酸N，N' -二苄基乙二胺盐。
[0065] 试剂
[0066] FeC13*6H20 (A. R.)，用 lmol/L 盐酸配制；红四氮唑（TTC)，（C. P.)。
[0067] 三、仪器
[0068] XTT实体显微镜；恒温水浴振荡器；电子分析天平。
[0069] 四、试验方法及结果
[0070] (一）对MCAT大鼠神经症状的影响
[0071] 1、分组见表1
[0072]
[0074] 表 1
[0075] 2、给药：造模前预防给药，每天灌胃给药1次，连续给药3天，第4天造模，造模后 即刻灌胃给予一天剂量。造模后12小时再灌胃给予一天剂量，对照组给予等量溶媒。
[0076] 3、实施造模手术：大鼠腹腔注射12%水合氯醛溶液（350mg/kg)麻醉。将大鼠右侧 卧位固定，在眼外眦和外耳道连线中点作一弧形切口，长约1. 5cm，夹断颞肌并切去，暴露颞 骨，用牙科钻在颧骨与颞鳞骨接合处向口侧1mm处作一直径为2. 5mm的骨窗，清理