aw 264.7细胞，其产生N0(65.81 ±2.93IU/mL)含量与正 常组N0(33.61±2.19IU/mL)相比明显升高(p<0.01)。药物MM-133在该浓度下对LPS引起的 N0含量升高没有明显的抑制作用。
[0141] 2 · 3药物抑制TNF-α，IL-Ιβ, IL-6的产生
[0142] 如图5至图7所示，通过LPS刺激Raw 264.7细胞，Raw 264.7细胞炎症因子TNF-a (132 · 16 ± 5 · 28pg/mL)，IL-10(358 · 80 ± 24 · 64pg/mL)，IL-6(198 · 39 ± 5 · 97pg/mL)含量与正 常组TNF-α (65 · 41 ±6 · 29pg/mL)，IL-10( 172 · 67 ± 10 · 06pg/mL)，IL-6( 103 · 34± 2 · 88pg/mL) 相比含量明显升高(P<〇.01);说明LPS能够刺激Raw 264.7细胞产生大量炎症因子。
[0143] 药物MM-133在浓度（10.50-13.50yg/mL)范围内对LPS刺激引起的Raw 264.7细胞 炎症因子TNF-α含量有明显的抑制作用(p <0.05 )，并且表现出明显的剂量依赖关系；在浓 度(4.5〇-13.5(^8/1^)范围内对炎症因子11^-10含量有明显的抑制作用(？<〇.〇5)，表现出 明显的剂量依赖关系;在浓度(7.50-13.50yg/mL)范围内对炎症因子IL-6含量有明显的抑 制作用(P<〇.05)，表现出明显的剂量依赖关系。
[0144] 2.4药物抑制0H的产生
[0145] 如图8所示，通过LPS刺激Raw 264 · 7细胞，其产生0H(113 · 58±6 · 03ng/mL)含量与 正常组0H(63 · 40± 1 · 19ng/mL)相比明显升高（p<0 · 01)。
[0146] 药物MM-133在(7.50-13.5(^8/1^)浓度范围内对1^3引起的0!1含量变化有明显的 抑制作用(P <〇. 05 )，并表现出剂量依赖关系。
[0147] 本实验经体外培养，研究了药物MM-133对小鼠巨噬细胞N0，TNF-α，IL-Ιβ，IL-6，0H 生成的影响。
[0148] 药物MM-133对因子N0无抑制活性，在较高浓度对细胞炎症因子TNF-a有明显的抑 制活性，对IL-liUL-6抑制活性较强，说明其通过抑制TNF-a的产生后，对E-1P，IL_6的含 量产生了影响，说明其抗炎活性较好，其在中高浓度时表现出一定的抗氧化活性。
[0149] 实施例8
[0150] 片剂的制备:按实施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及利用该化 合物与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或碱 金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂)或铵制成的盐，按 该化合物或其任意一种盐与赋形剂重量比为1:10的比例加入赋形剂，制粒压片。
[0151] 实施例9
[0152] 散剂的制备:按实施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及利用该化 合物与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或碱 金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂)或铵制成的盐，按 常规散剂制法制成散剂。
[0153] 实施例10
[0154]胶囊剂或颗粒剂的制备：按实施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以 及利用该化合物与无机酸（如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸） 或磺酸或碱金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂)或铵 制成的盐，按该化合物或其任意一种盐与赋形剂重量比为1:10的比例加入赋形剂，制成胶 囊剂或颗粒剂。
[0155] 实施例11
[0156] 注射剂的制备：按实施例1方法先制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及利用该 化合物与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸或 碱金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂)或铵制成的盐， 按常规注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射剂。
[0157] 实施例12
[0158] -种药物组合物，含有实施例1方法制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及利用 该化合物与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸 或碱金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂)或铵制成的 盐，以及金樱根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参制成的粉末，和辅料。
[0159] 实施例13
[0160] -种药物组合物，含有实施例1方法制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及金樱 根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参制成的粉末，和辅料。
[0161] 实施例14
[0162] -种药物组合物，含有实施例1方法制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及金樱 根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参的提取物，和辅料。提取物是按专利公告号 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、CN1296072C、 CN1296073C的任意一件或几件专利文件中提取方法制备得到。
[0163] 实施例15
[0164] -种药物组合物，含有实施例1方法制得式（I)所示的苯丙素类化合物，以及利用 该化合物与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸、乳酸)或磺酸 或碱金属的氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锂)或铵制成的 盐，以及金樱根、单面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参的提取物，和辅料。提取物是按 专利公告号 CN1078079C、CN1170549C、CN1158087C、CN1330335C、CN1296071C、CN1321631C、 CN1296072C、CN1296073C的任意一件或几件专利文件中提取方法制备得到。
[0165] 以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优势。本领域的技术 人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这对本 领域技术人员而言是显而易见的，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发 明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
【主权项】
1. 一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯丙素类化合物的 结构式如式(I)所示，所述药学上可接受的盐的结构如式（Π)或式(m)所示： I !11 )·,其中，R为无机酸，办或办为磺酸根、碱金属离子或铵根中的任意一种或任意两种。2. 根据权利要求1所述苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述无机 酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、羧酸、磷酸或乳酸;所述磺酸根为具有芳基 的磺酸根;所述碱金属离子为钾离子、钠离子、钙离子、镁离子或锂离子。3. 根据权利要求1所述苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述具有 芳基的磺酸根为苯磺酸根或对甲苯磺酸根。4. 根据权利要求1所述苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学 上可接受的盐为铵盐。5. -种药物组合物，其特征在于，含有权利要求1至4任一项所述苯丙素类化合物和/或 其药学上可接受的盐。6. 根据权利要求5所述药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有药学上允许的 辅料和/或载体。7. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，还含有金樱根、单面针、鸡血藤、功 劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种。8. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还含有金樱根、单 面针、鸡血藤、功劳木、穿心莲、当归、党参中的一种或几种的提取物。9. 根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂、胶 囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或喷雾剂。
【专利摘要】本发明涉及医药技术领域，公开了一种苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐和药物组合物。所述苯丙素类化合物结构如式(Ⅰ)所示，所述药学上可接受的盐的结构如式(Ⅱ)或式(Ⅲ)所示。所述苯丙素类化合物及其药学上可接受的盐具有抑制细胞炎症因子TNF-α，IL-1β，IL-6的表达作用，具有对羟基自由基的(-OH)的抑制作用，进而具有抗炎及抗氧化活性，在制备治疗与上述因子相关疾病，例如宫颈炎、子宫内膜炎、盆腔炎、乳腺炎、咽喉炎和/或关节炎等炎症性疾病的药物方面具有良好的应用前景。
【IPC分类】A61P15/00, A61K31/7034, A61P15/14, A61P29/00, C07H15/203, A61K36/758, A61P19/02, A61P11/04
【公开号】CN105601682
【申请号】CN201610154746
【发明人】张鹏, 彭开锋, 林丽美, 伍实花, 夏博候, 佘娜, 朱大安
【申请人】株洲千金药业股份有限公司
【公开日】2016年5月25日
【申请日】2016年3月17日