一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及维兰特罗及其关键中间体（5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂 环己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮的制备方法技术领域。
【背景技术】
[0002] β 2-肾上腺素受体激动剂是临床上应用最为广泛的治疗哮喘和慢性阻塞性肺病 的药物。目前市场上可得到的β 2-肾上腺素受体激动剂最长作用持续时间为12小时，这 就导致了每天需给药两次。近十几年来，开发具有高效力、高选择性、起效快、作用时间长、 每天给药一次的β 2-肾上腺素受体激动剂引起了医药行业的高度关注。三苯乙酸维兰特 罗是由葛兰素集团有限公司开发的一种新型超长效β 2-肾上腺素受体激动剂，具有支气 管扩张作用。
[0003] 维兰特罗的化学名称是4-{(lR)-2-[(6-{2-[(2,6-二氯苄基）氧基]乙氧基}己 基）氨基]-1-羟乙基}-2_(羟甲基）苯酚，其结构式如下：
[0005] 维兰特罗的合成路线主要是：
[0007] (5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮是 制备维兰特罗的一个重要的中间体。目前该中间体的合成主要有两种方法：
[0008] 1 :参考Laurus Labs有限公司发表的专利W02014041565,其合成路线主要如下：
[0009]
[0010] 该方法缺点明显，起始原料为4-溴-2-羟甲基苯酚，价格比较昂贵，接下来的两步 反应条件苛刻，需要低温-75°C，且产率不高。很明显不适合大规模的工业生产。
[0011] 2 :参考文献 J. Med. Chem. 2010, 53, 4522-4530 和专利 W02003024439,合成路线如 下：
[0013]
该路线以水杨醛为原料，经过七步合成最终 中间体，但是有一步反应，2-溴-1- (2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）乙酮 和亚胺二羧酸二叔丁酯的反应，产率较低，只有58% ;同时亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯的 价格比较昂贵，成本较高；且下一步还要酸解掉一个叔丁氧羰基，原子利用率比较低。
[0014] 显然更需要一种适合于工业化生产的合成路线。
【发明内容】
[0015] 本发明的目的就是针对上述现有技术的不足，提供一种新的维兰特罗中间体，利 用该中间体制备维兰特罗成本低，利于工业化生产。
[0016] 本发明的另外目的就是提供所述的维兰特罗新中间体制备方法及其应用。
[0017] 为达上述目的，本发明采取的技术方案如下：
[0018] -种新的维兰特罗中间体，如下式的化合物2 :
[0019]
[0020] 化合物2的化学名称为2-(3-羟甲基-4-羟基苯基）-2_羰基乙基氨基甲酸叔丁 酯。
[0021] 式2化合物的制备方法，该方法是在溶剂介质中，碱存在的情况下，用二碳酸二叔 丁酯保护式6化合物的氨基形成：
[0022]
[0023] 上述式2化合物的制备中，反应溶剂最优选四氢呋喃和水（体积比1 :1)的混合溶 剂。碱最优选碳酸氢钠，反应时碱为过量，优选4-8摩尔当量，最优选6摩尔当量（以化合 物6计）。二碳酸二叔丁酯为1. 0-1. 1摩尔当量（以化合物6计）。反应温度没有特别限 制，常温反应即可。
[0024] 进一步，所述的式6化合物是在有机溶剂存在下，通过式5化合物与乌洛托品发生 德尔宾反应，再经过酸化水解得到：
[0025]
[0026] 上述式6化合物的制备中，德尔宾反应溶剂优选为乙酸酯，如乙酸乙酯、乙酸异 丙酯的一种或其混合；C1-C4的醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其混合，更优选乙酸乙 酯。乌洛托品为过量，优选1. 0-2. 0摩尔当量，更优选1. 1摩尔当量，浓盐酸为过量，优选5 摩尔当量（均以化合物5计）。反应温度没有特别限制，常温反应即可。
[0027] 上述式6化合物的制备中，酸性水解过程中，溶剂优选C1-C4的醇类，如甲醇、乙 醇、异丙醇的一种或其混合，更优选乙醇。酸优选浓盐酸，浓盐酸为过量，优选1. 0-8. 0摩尔 当量，更优选5摩尔当量（均以化合物5计）。反应温度没有特别限制，常温反应即可。
[0028] 进一步，所述的式5化合物是以醋酸为溶剂，用硼氢化钠将化合物4还原得到：
[0029]
G
[0030] 进一步，所述的式4化合物是在路易斯酸条件下，水杨醛3和溴乙酰溴发生傅克酰 基化反应得到：
[0031]
[0032] 式2化合物在制备维兰特罗时的应用，可通过两步反应得到维兰特罗的关键中间 体（5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮，方法如 下：
[0033] (5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮（式 1化合物）的制备方法，包括如下步骤：
[0034] 1)在溶剂介质中，催化剂存在的情况下，2, 2-二甲氧基丙烷与化合物2反应得式 7化合物：
[0035]
[0036] 2)在溶剂中，将式7化合物进行不对称还原得到式8化合物
[0037]
[0038] 3)在有机溶剂体系中，强碱作用下，化合物8进行自身的缩合形成式1化合物， 即维兰特罗中间体（5R) -5- (2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-1，3噁唑 烷-2-酮
[0039]
[0040] 式1化合物的制备，步骤1)溶剂优选自乙酸烷基酯和氯代试剂，乙酸烷基酯如乙 酸乙酯、乙酸异丙酯等；氯代试剂如二氯甲烷等。催化剂优选对甲苯磺酸一水合物，催化剂 的量优选0.05摩尔当量（以化合物2计）。2, 2-二甲氧基丙烷过量，优选1. 1-3.0摩尔当 量，更优选2摩尔当量（均以化合物2计）。反应温度优选10-50°C，最优选45°C。步骤2) 的还原反应优选在四氢呋喃溶剂中，以（R)-Me-CBS为催化剂，用硼烷的1摩尔的四氢呋喃 溶液将化合物7进行不对称还原。步骤3)所说的强碱为有机碱，优选叔丁醇钾。
[0041] 本发明的有益效果：
[0042] 1)本发明通过德尔宾反应在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯进行 氨基的保护这一策略，大大提高了产率和原子利用率。而在现有技术中，化合物5在碳酸铯 做为碱的条件下，先通过与亚胺二羧酸二叔丁酯的取代反应，引入胺基二羧酸二叔丁酯，该 步骤产率较低，只有58% ;再酸解脱掉一个羧酸叔丁酯，原子利用低，同时酸解的过程中，也 很容易脱去两个羧酸叔丁酯造成产率较低。另一方面，本发明采用廉价易得的乌洛托品代 替了现有技术文献中昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本，易于工业大规模 生产。
[0043] 2)本发明方法与现有技术相比，有显著的优势。现有技术反应路线三步产率为 48% (其中一步为柱层析纯化），本发明三步反应收率为65%，而且避免使用昂贵的亚胺二 羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本。
[0044] 3)对应现有技术各阶段的起始原料来看，本发明的方法操作简单，条件温和，成 本低，且收率还得到了提高，是一种适合合成维兰特罗及其关键中间体（5R)-5-(2, 2-二甲 基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-1，3噁唑烷-2-酮的工业化方法。
[0045] 下面结合【具体实施方式】的实施例对本发明做进一步说明。
【具体实施方式】
[0046] 反应的合成路线如下：
[0047]
[0048] 实施例1 :5-(2-溴乙酰基）-2-羟基苯甲醛4的制备
[0049] 氮气保护，冰浴下，将三氯化铝164g (5eq)分散到DCM 600mL (20倍量）中，缓慢滴 加溴乙酰溴99. 4g(2eq)，20min滴加完毕后，温度升至室温，反应lh，向该混合物中滴加水 杨醛30g，20min滴加完毕，滴毕，35°C下反应过夜。向反应液中加入冰水，分离有机层，经 水洗、干燥后，真空浓缩干。用DCM和正己烷重结晶，过滤得产品36. 5g，产率约有61 %。 4匪1?(4001抱，0)(：13) :Sll.52(s，lH)，9.99(s，lH)，8.30(s，lH)，8.17(d，lH，J = 8Hz)， 7.10(d，lH，J = 8Hz)，4.39(s，2H) ;MS(-ESI)m/z 240[M-H]
[0050] 实施例2 :2-溴-1-[4-羟基-3-(羟甲基）-苯基乙-1-酮5的制备
[0051] 将40. 0g的化合物4溶于400mL的醋酸（10倍量），冰浴下，分批加入硼氢化钠 6. 8g (1. leq)，加毕，室温反应lh，TLC显示反应完全。真空浓缩去大部分醋酸，水稀释后用 碳酸氢钠中和，EA萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩干得 粗品灰白色粉末。用DCM回流浆洗后得到白色粉末32g，产率80%。
[0052] ^NMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 10. 53 (s, 1H), 7. 99 (s, 1H), 7. 79 (d, 1H, J = 8Hz)