, 6.87(d，lH，J = 8Hz)，4.75(s，2H)，4.50(s，2H) ;MS(+ESI)m/z 267[M+Na] +
[0053] 实施例3:2-氨基-1-[4-羟基-3-(羟甲基）-苯基乙-1-酮的盐酸盐（6)的制备
[0054] 将10. 0g的化合物5加入到200mL的乙酸乙酯中，加入乌洛托品（1. leq) 6. 2g，室 温反应lh，TLC显示反应完全。过滤，滤饼真空干燥后为白色粉末15. 6g。将上述白色粉 末溶于150mL乙醇中，加入浓盐酸（5eq) 17. 5mL，室温反应过夜，将反应液真空浓缩干，得灰 白色粉末16. 0g(混合物），直接投于下一步。
[0055] ^NMR(400MHz, DMS0-d6) ： δ 10. 89 (s, 1H), 8. 40 (s, 2H), 7. 98 (d, 1H, J = 2Hz), 7· 70 (dd，1H，J = 8Hz and 2Hz)，7· 02 (d，1H，J = 8Hz)，4· 49 (s，2H)，4· 43 (s，2H) ;MS (+ESI) m/z 182[M+H]+
[0056] 实施例4 :2-(3-羟甲基-4-羟基苯基）-2-羰基乙基氨基甲酸叔丁酯⑵的制备
[0057] 将上步产物，即化合物6(盐酸盐）16. 0g加入到150mL THF和150mL的水中，加入 20. 6gNaHC03(5eq)，滴加溶有9. 8g Boc20的30mL THF的溶液，20min滴加完毕。室温反应 lh，TLC显示反应完全。加入水，用EA萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干 燥后，真空浓缩干得固体粉末粗品，再经过1-2倍量的DCM回流浆洗后得白色粉末8. 7g，两 步产率76%。
[0058] ^NMRQOOMHz，DMS0-d6) : δ 10. 35(dr，1H)，7. 94(s，1H)，7. 75(d，1H，J = 8Hz)， 6· 95 (t，1H，J = 4Hz)，6· 85 (t，1H，J = 8Hz)，4· 49 (s，2H)，4· 35 (d，1H，J = 4Hz)，L 39 (s， 9H) ；MS(ES+)m/z 304[M+Na] +
[0059] 实施例5 :2- (2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-2-羰基乙基氨基 甲酸叔丁酯（7)的制备
[0060] 将7. 0g的化合物2溶于70mL的DCM(10倍量）中，加入催化量的对甲基苯磺酸 (0. 05eq)，回流下滴加2, 2-二甲氧基丙烷（2eq)溶于2倍量DCM的溶液，40min滴加完毕， 反应lh，TLC显示反应完全。将反应液用饱和NaHC(V冼三次，有机相用无水硫酸钠干燥后， 真空浓缩得黄色油状物。用异丙醚和正庚烷重结晶，得白色粉末6. 7g，产率83%。
[0061] iHNMRGOOMHz，CDC13) : δ 7. 77(dd，1H，J = 8Hz and 2Hz)，7. 65(s，1H)，6. 86(d， 1H，J = 8Hz)，5. 51 (dr，1H)，4. 87 (s，2H)，4. 56 (d，2H，J = 4Hz)，1. 56 (s，6H)，1. 47 (s，9H); MS(ES+)m/z 344[M+Na] +
[0062] 实施例6 :(2R)-2-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-2-羟基乙 基氨基甲酸叔丁酯（8)的制备
[0063] 将0. 78mL催化剂加入到10mL无水THF中，氮气保护，冰浴下滴加 BH3. THF，20min 滴加完毕。冰浴下滴加2. 5g化合物7溶于20mL无水THF的溶液，50min滴加完毕，升至室 温反应0. 5h，TLC显示反应完全。冰浴下用甲醇淬灭反应，反应液真空浓缩后，加入水，用EA 萃取，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩得2. 8g淡黄色油状物。 用石油醚浆洗后得白色粉末2. 2g，产率88%。
[0064] iHNMRGOOMHz，CDC13) : δ 7. 13(dd，1H，J = 8Hz and 2Hz)，6. 99(s，1H)，6. 79(d， 1H，J = 8Hz)，4. 92 (dr，1H)，4. 71-4. 74 (m，1H)，3. 42 (d，1H，J = 12Hz)，3. 20-3. 25 (m，1H)， 1.53(s，6H)，1.44(s，9H) ;MS(+ESI)m/z 346[M+Na] +
[0065] 实施例7 :(5R)-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己烯-6-基）-1, 3噁唑 烷-2-酮⑴的制备
[0066] 氮气保护下，将1. 8g化合物8溶于15mL的DMF中，10-15°C下，分批加入叔丁醇钾 0. 7g(l. leq)，完毕后室温反应lh，TLC检测反应完全。加入冰水，有白色固体析出，室温搅 拌3h后，抽滤，滤饼干燥得白色粉末l.Og，产率72% (纯度99.6%，ee 99.2%)。
[0067] iHNMRGOOMHz，CDC13) : δ 7. 15(dd，1H，J = 8Hz and 4Hz)，7· 02(s，1H)，6· 83(d， 1H，J = 8Hz)，6.09(br，lH)，5.52(t，lH，J = 8Hz)，4.84(s，2H)，3.92(t，lH，J = 8Hz)， 3.53(t，lH，J = 8Hz)，1.53(s，6H) ;MS(+ESI)m/z 250[M+H]+。
【主权项】
1. 如下式的化合物2 :2. 式2化合物的制备方法，该方法是在溶剂介质中，碱存在的情况下，用二碳酸二叔下 醋保护式6化合物的氨基得到：3. 如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为1 :1体积 比的四氨巧喃和水的混合溶剂。4. 如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的碱为碳酸氨钢，用 量为化合物6的4-8摩尔当量。5. 如权利要求2所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的式6化合物是在 有机溶剂存在下，通过式5化合物与乌洛托品发生德尔宾反应，再经过酸化水解得到：6. 如权利要求5所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：德尔宾反应溶剂为乙酸 乙醋、乙酸异丙醋的一种或其混合，甲醇、乙醇、异丙醇的一种或其混合。7. 如权利要求5所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：浓盐酸用量为式5化合 物5摩尔当量。8. 如权利要求5所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的式5化合物是W 醋酸为溶剂，用棚氨化钢将化合物4还原得到：0：9. 如权利要求5所述的式2化合物的制备方法，其特征在于：所述的式4化合物是在 路易斯酸条件下，水杨醒3和漠乙酷漠发生傅克酷基化反应得到：.〇10. 巧R) -5-化2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己締-6-基）-1，3嗯挫烧-2-酬的制 备方法，包括如下步骤： 1) 在溶剂介质中，催化剂存在的情况下，2, 2-二甲氧基丙烷与化合物2反应得式7化 合物：2) 在溶剂中，将式7化合物进行不对称还原得到式8化合物3) 在有机溶剂体系中，强碱作用下，化合物8进行自身的缩合形成式1化合物，即维兰 特罗中间体巧时-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己締-6-基）-1，3嗯挫烧-2-酬11. 如权利要求10所述的巧时-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己 締-6-基）-1，3嗯挫烧-2-酬的制备方法，其特征在于：步骤1)溶剂选自乙酸乙醋、乙酸异 丙醋和二氯甲烧。12. 如权利要求10所述的巧时-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己 締-6-基）-1，3嗯挫烧-2-酬的制备方法，其特征在于：步骤1)催化剂为对甲苯横酸一水 合物，催化剂的用量为式2化合物0. 05摩尔当量。13. 如权利要求10所述的巧时-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己 締-6-基）-1，3嗯挫烧-2-酬的制备方法，其特征在于：步骤2)在四氨巧喃溶剂中，W (R)-Me-CBS为催化剂，用棚烧的1摩尔的四氨巧喃溶液将化合物7进行不对称还原。14. 如权利要求10所述的巧时-5-(2, 2-二甲基-4H-1，3-苯并二氧杂环己 締-6-基）-1，3嗯挫烧-2-酬的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的强碱为叔下醇钟。
【专利摘要】本发明提供了一种新的维兰特罗中间体化合物2。本发明通过德尔宾反应在化合物5中引入伯氨基，然后用二碳酸二叔丁酯进行氨基的保护这一策略，大大提高了产率和原子利用率。另一方面，本发明采用廉价易得的乌洛托品降低了成本，易于工业大规模生产。与现有技术相比，本发明方法三步反应收率提高到65％，而且避免使用昂贵的亚胺二羧酸二叔丁酯和碳酸铯，降低了成本，操作简单，条件温和，适合工业化制备维兰特罗及其关键中间体(5R)-5-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧杂环己烯-6-基)-1,3噁唑烷-2-酮。
【IPC分类】C07D413/04, C07C271/18, C07C269/04
【公开号】CN105646285
【申请号】
【发明人】季宗德, 杨玉雷, 蒋慧娟, 莫利英, 朱雪焱
【申请人】上海医药工业研究院, 中国医药工业研究总院
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年12月2日