粉末衍射(XRPD)图谱的测量，使用Rigaku UltimalV型号组合式多功能X射 线衍射仪进行，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，40mA)，扫描速度20°/分钟、扫描范围（2Θ 范围）5~45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。采用载玻片直接在测试板压制对样品进行处 理。其后的XRPD图谱均采用类似的测量方法。
[0037]测定根据实施例1所述方法制备的天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型的XRH)图谱，在2Θ =8.70,10.34,13.96,16.44,16.76,17.82,18.12,18.72,19.38,19.72,20.70,21.38， 21 · 80，24 · 04，24 · 56，25 · 06，26 · 30，26 · 94，27 · 52，29 · 06，29 · 40 处有衍射峰，如图 1所示。其 中2Θ值误差范围为±0.2。经检测，2Θ值误差范围也可以为±0.15。
[0038]本领域技术人员应理解，这些衍射峰不代表杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型所 显示衍射峰的详尽情况。X-射线粉末衍射图的2Θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的 变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可 能随取向效应而变，因此本发明所含的XRro迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对 比较。
[0039] 实施例3.杂环天冬氣基蛋白酶抑制剂B晶型的尚温稳定性考察
[0040]将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品取 出进行XRPD测试(如图2所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，高温条件下B晶 型样品稳定。
[0041 ] 实施例4.杂环天冬氣基蛋白酶抑制剂B晶型的尚湿稳定性考察
[0042] 将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后将 样品取出进行XRPD测试（如图3所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果表明，高湿条 件下B晶型样品稳定。
[0043] 实施例5杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型的光照稳定性考察
[0044] 将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后 将样品取出进行XRPD测试（如图4所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果表明，光照 条件下B晶型样品稳定。
[0045] 比较例1杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的无定形的制备
[0046] 根据中国发明专利申请公开号CN 101484429A中记载方法，制备杂环天冬氨基蛋 白酶抑制剂的游离碱(free base)形式。合成的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂经过快速柱层 析纯化后获得最终产物。
[0047] 如图5所示，经XRro测定，所得的最终产物为无定形样品。
[0048] 比较例2.杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的高温稳定性考察
[0049] 将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形样品置于60°C烘箱内，5天和10天后将样品 取出进行XRPD测试(如图6所示），以考察样品对温度的晶型稳定性。结果表明，高温条件下 无定形样品稳定。
[0050] 比较例3.杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的高湿稳定性考察
[0051] 将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形样品置于92.5%湿度条件下，5天和10天后 将样品取出进行XRPD测试（如图7所示），以考察样品对湿度的晶型稳定性。结果表明，高湿 条件下无定形样品不稳定。
[0052] 而且，通过比较高湿条件下5天后和10天后无定形的XRH)图谱和B晶型的XRro图谱 可以发现，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形在光照下可以转化为不同于本发明的杂环天 冬氣基蛋白酶抑制剂B晶型的其他晶型。
[0053] 比较例4杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形的光照稳定性考察
[0054] 将杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂无定形样品置于45001UX光照强度下，5天和10天后 将样品取出进行XRPD测试（如图8所示），以考察样品对光照的晶型稳定性。结果表明，光照 条件下无定形样品稳定。
[0055] 综上所述，杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型在高温、高湿及光照条件下都能够保 持稳定，优于无定形产物。如本领域技术人员已知的，不稳定的无定形会在一定条件下转变 为其他晶型，因此稳定的晶型在药物制剂的生产过程中具有优势。由于杂环天冬氨基蛋白 酶抑制剂B晶型具有的稳定性，其在各种固态剂型的药物加工过程中能够保持稳定，能够确 定最终获得的药物中的药物活性成分的晶型，能够确保已知的生物利用度，不会发生因为 晶型转变而带来的药效差异。
[0056] 本领域的技术人员应当明了，尽管为了举例说明的目的，本文描述了本发明的具 体实施方式，但可以对其进行各种修改而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明的具体 实施方式和实施例不应当视为限制本发明的范围。本发明仅受所附权利要求的限制。本申 请中引用的所有文献均完整地并入本文作为参考。
【主权项】
1. 一种式(I)的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的B晶型，其特征在于，其 XRPD 图谱在2 目=8.70,10.34,13.96,16.44,16.76,17.82,18.12,18.72,19.38， 19.72,20.70,21.38,21.80,24.04,24.56,25.06,26.30,26.94,27.52,29.06,29.40 处有衍 射峰，其中20值误差范围为±0.2。2. 如权利要求1所述的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的B晶型，其特征在于，其具有与说 明书附图图1基本上相同的XRTO图谱。3. 制备如权利要求1或2所述的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的B晶型的方法，其特征在 于，包括W下步骤:在杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂中Wl :2~l:10g/mL的比例溶解于有机溶 剂，室溫下蒸干溶剂，在低于室溫的溫度下保存，将固体真空干燥从而得到杂环天冬氨基蛋 白酶抑制剂的B晶型。4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为酬类有机溶剂中的任意一种 或者两种W上W任意比例的混合溶剂。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于， 所述酬类有机溶剂为丙酬。6. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述低于室溫的溫度为(TC至5 °C。
【专利摘要】本发明提供了一种式(I)的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂的B晶型，其XRPD图谱在2θ＝8.70，10.34，13.96，16.44，16.76，17.82，18.12，18.72，19.38，19.72，20.70，21.38，21.80，24.04，24.56，25.06，26.30，26.94，27.52，29.06，29.40处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的杂环天冬氨基蛋白酶抑制剂B晶型具有良好的高温稳定性、高湿稳定性和光照稳定性。
【IPC分类】A61P33/06, A61P9/00, A61P25/00, A61P25/28, C07D409/14
【公开号】CN105646466
【申请号】
【发明人】任国宾, 弋东旭, 陈金姚
【申请人】上海宣创生物科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月27日