2.62(t,J = 6.8Hz,2H,CH2),3.72(s,3H,NCH3),4.18(t, J = 6.8Hz,2H,CH2),4.32(s,2H,CH2),6.05(s,2H,CH2),6.78(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d, J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.42(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.47(d ,J = 8.8Hz,2H, ArH)，7.57(m，lH，ArH)，8.34(m，lH，ArH)，8.92(br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 528[M+H]+。
[0060] 以类似的合成方法制备如下达比加群环状衍生物。
[0061 ] 实施例2
[0062 ]达比加群环状衍生物(12 )，其他条件同实施例1。
[0063] 白色固体，收率45 · 2 %，4 NMR(400MHz，DMS0-d6): δ2 · 60(t，J = 6 · 8Hz，2H，CH2)， 3.72(s,3H,NCH3),4.15(t,J = 6.8Hz,2H,CH2),4.23(t,J = 6.8Hz,2H,CH2) ,4.33(s,2H, CH2),4.47(t ,J = 6.8Hz,2H,CH2),6.78(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH), 7.18(m,2H,ArH) ,7.44(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.423(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.57(m,lH, ArH)，8.33(m，lH，ArH)，8.92(br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 542[M+H]+。
[0064] 实施例3
[0065] 达比加群环状衍生物(13)，其他条件同实施例1。
[0066] 白色固体，收率33.8% /H NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl.85(m，2H，CH2)，2.60(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，NCH3)，4.15(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)， 4.33(s,2H,CH2) ,4.47( t,J = 6.8Hz,2H, CH2) ,6.78(d,J = 8.8Hz, 2H, ArH) ,6.83 (d,J = 8.8Hz,lH,ArH) ,7.18(m,2H,ArH) ,7.44(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.423(d,J = 8.8Hz,2H, ArH)，7.57(m，lH，ArH)，8.33(m，lH，ArH)，8.92(br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 556[M+H]+。
[0067] 实施例4
[0068] 达比加群环状衍生物(I4)，其他条件同实施例1。
[0069] 白色固体，收率25.6% /H NMR(400MHz,DMS0-d6):Sl ·44(ι?，2H，CH2)，1 ·52(ι?，2H， CH2)，2.60(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，NCH3)，4.15(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz,2H,CH2) ,4.33( s,2H,CH2) ,4.47( t,J = 6.8Hz,2H, CH2) ,6.78(d,J = 8.8Hz,2H, ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH),7.423(d ,J =8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,lH,ArH),8.33(m,lH,ArH),8.92(br s,2H,NH2)；ESI-MS:m/z 570[M+H]+〇
[0070] 实施例5
[0071] 达比加群环状衍生物(15)，其他条件同实施例1。
[0072] 白色固体，收率31.3% /H NMR(400MHz，DMS0-d6):Sl.22(m，2H，CH2)，1.43(m，2H， CH2)，1.47(m，2H，CH2)，2.60(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.72(s，3H，NCH3)，4.15(t，J = 6.8Hz， 2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.33(s，2H，CH2)，4.47(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，6.78((1, J = 8.8Hz,2H,ArH),6.83(d ,J = 8.8Hz,lH,ArH),7.18(m,2H,ArH),7.44(d ,J = 8.8Hz,2H, ArH),7.423(d,J=8.8Hz,2H,ArH),7.57(m,lH,ArH),8.33(m,lH,ArH),8.92(br s,2H, NH2);ESI-MS:m/z 584[M+H]+。
[0073] 实施例6
[0074] 达比加群环状衍生物(16)，其他条件同实施例1。
[0075] 白色固体，收率45.8% /H NMR(400MHz,DMS0-d6):Sl ·18(ι?，2H，CH2)，1 ·21(ι?，2H， CH2)，1.40(m，2H，CH2)，1.45(m，2H，CH2)，2.61(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，3.73(s，3H，NCH3) ,4.16 (t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.23(t，J = 6.8Hz，2H，CH2)，4.33(s，2H，CH2)，4.47(t，J = 6.8Hz，2H， CH2),6.78(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,6.83(d ,J = 8.8Hz , ΙΗ,ΑγΗ) , 7.18(m, 2H, ArH), 7.44(d ,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.423(d,J = 8.8Hz,2H,ArH) ,7.59(m,lH,ArH) ,8.32(m,lH,ArH),8.94 (br s，2H，NH2);ESI-MS:m/z 598[M+H]+。
[0076] 实施例7
[0077] 抗凝活性评价-活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定
[0078]将质量18_20g的昆明小鼠，随机分组，每组10只，禁食过夜。将达比加群酯及待测 目标化合物悬浮或溶解于1%的羧甲基纤维素钠的水溶液中，配成lmg/mL的浓度，按10mg/ Kg的剂量(折合成达比加群计算)灌胃给药，半小时后通过心脏穿刺取血，加入4%枸杞酸钠 溶液至0 · 4%终浓度抗凝，12000r/min离心5分钟，取血浆0 · lmL，加入aPPT试剂0 · lmL，37°C 预温3分钟后，加入37°C预温的氯化钙溶液O.lmL，用血小板聚集凝血因子分析仪测定凝固 时间，即为aPTT值。结果见表1。
[0079] 表1活化部分凝血活酶时间(aPTT)的测定结果
[0080]
[0081]
。
[0082] 实施例8
[0083]生物利用度的测定
[0084]给药前要求:禁食十二小时，自由饮水。
[0085] 给药方式:h、12、13、14、15、1 6号和达比加群酯灌胃，达比加群静脉注射。
[0086] 剂量设置:静脉注射:3mg/kg;灌胃山山上山上上号和达比加群酯剂量都相当 于达比加群30mg/kg。
[0087]受试物配置:静脉给药:达比加群用1 % DMS0+生理盐水溶液研磨配置成相应浓度 给药。灌胃：11、12、13、14、15、16号和达比加群酯用1%01^0+30%甘油生理盐水溶液。
[0088] 给药容量：：0.5ml/100g，灌胃：lml/100g。
[0089] 采血时间：静脉注射:给药前和给药后2、10、30min以及卟、211、411、511眼眶后静脉丛 取血约500μ1。
[0090] 灌胃：给药前和给药后10、30min、l、2、4、6h眼眶后静脉丛取血约500μ1。
[0091] 血样处理:血样直接置于含有10μ1肝素(7.5U)EP管中，3500rpm离心10min，分别取 两管血浆，每管0. lml，其中一管加0. lml 0.1M盐酸酸化，分别保存于-20°C冰箱待测。
[0092] 数据处理:运用药代动力学相关软件计算AUC(〇-t)、AUC(〇-⑴KtmzJmaxXLdP Cmax。生物利用度按下式计算：（po:灌胃给药途径;iv:静脉注射）
[0093]
[0094]表2生物利用度的测定结果
[0095]
[0096] 。
[0097] 实施例9
[0098] 本实施例用于说明达比加群环状衍生物的药物组合物的制备。 处方： 1000片 实施例1的达比加群环状衍生物I 1 75,% 乳糖 80.0g
[0099] 微晶纤维素 30期 交联聚维酮 4 0g 羟丙甲纤维素 2 0g 硬脂酸镁 适量。
[0100] 将达比加群环状衍生物1!过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群环状 衍生物h、微晶纤维素和乳糖充分混合均匀，加入1% (重量/体积)羟丙甲纤维素水溶液混 合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55°C干燥。将交联聚维酮和硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测 定中间体含量，压片，包装。
[0101] 实施例10
[0102] 本实施例用于说明达比加群环状衍生物I i的药物组合物的制备。 处方. 1000粒胶囊 实施例2的达比加群环状衍生物I 1 75.0g 乳糖 60.0g
[0103] 预胶化淀粉 10g 微晶纤维素 20 0g 羧甲淀粉钠 4 0g 硬脂酸镁 适量。
[0104] 将达比加群环状衍生物1!过80目筛，辅料过60目筛。按处方量称取达比加群环状 衍生物h、微晶纤维素、预胶化淀粉和乳糖充分混合均匀，加入1% (重量/体积)羟丙甲纤维 素水溶液混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于55°C干燥。将硬脂酸镁加到上述的颗粒中，测定 中间体含量，装胶囊，包装。
【主权项】
1. 具有通式I结构的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐：其中，n代表0、1、2、3、4或5。2. 根据权利要求1所述达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于:选自 如下结构式所代表的化合物：其中，n定义如下： 11:11为0;12:11为1;13:11为2;]：4:]1为3;1日：]1为4;16:11为5。3. 根据权利要求1或2所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在 于:通式I所代表的化合物与W下无机酸或有机酸形成药用盐，无机酸选自：硫酸盐、憐酸 盐、盐酸盐、或氨漠酸盐;有机酸选自：醋酸盐、草酸盐、巧樣酸盐、班巧酸盐、葡萄糖酸盐、酒 石酸盐、对甲苯横酸盐、苯横酸盐、甲横酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、或马来酸盐。4. 一种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种权利要求1或2所述达比加 群环状衍生物或其药学上可接受的盐，W及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。5. -种药物组合物，该药物组合物的活性成分包括至少一种权利要求3所述达比加群 环状衍生物或其药学上可接受的盐，W及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。6. 权利要求1或2所述的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的 药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。7. 权利要求6所述的用途，用于制备皮下给药或口服的药物制剂。
【专利摘要】本发明属医药技术领域，主要涉及通式Ⅰ所示的达比加群环状衍生物或其药学上可接受的盐，以及含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述化合物及药物组合物作为制备凝血酶抑制剂的用途。
【IPC分类】C07D498/08, A61K31/4439, A61P7/02
【公开号】CN105646531
【申请号】
【发明人】于大伟, 侯玲, 胡志泉, 孙洪涛, 杨旭鹏, 庄殿铮, 蔡志强
【申请人】沈阳工业大学
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年3月28日