用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽的二氨基嘧啶p2x3和p2x2/3受体调节剂的制作方法
【专利说明】用于治疗急性、亚急性或慢性咳嗽的二氨基略暗P2X3和P2X2/ 3受体调节剂
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求35 U.S.C.§119(e)下的美国临时专利申请序号61/869174的权益，其 公开内容通过引用W其全部并入本文。
技术领域
[0003] 本发明设及用于治疗与P2X嚷岭能受体相关联的疾病的化合物和方法，并且更具 体地设及使用P2X3和/或P2X2/3括抗剂治疗呼吸病症和素乱中的咳嗽、慢性咳嗽和欲望性 咳嗽(u;rge to cough)的方法。
【背景技术】
[0004] 为了支持氧摄入和二氧化碳排出的需求，呼吸道或气道参与气体交换的生命过 程。迷走神经性自主神经(化gal autonomic nerve)控制支气管树的平滑肌，并且因而控制 气道的口径，W及分泌物(粘液和流体）的释放和运动。控制在脑干核(brainstem nuclei) 内协调，其依赖来自气道组织的迷走神经感觉信号的丰富输入调节主动和自主传出，进而 输送意识感觉并引发自主反射。迷走神经感觉纤维主要由颈静脉和结状神经节内的细胞体 产生，并且它们的活性由一系列化学物质调节(Carr&Undem(2003 Wespirology 8(3) :291-301)。一个运样的物质是ATP，其使迷走神经传入敏感并充当会聚的机械感觉(convergent mechanosensory)气道信号（Weigand、Ford和Undem(2012) J Physiol. 590(16) :4109-20)。
[0005] ATP激活嚷岭受体(例如，P2X3和P2X2/3)，其介导许多生理学和病理学作用（参见， Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28:195-206)eATP主要经由支配晒齿动物W及人组织和器 官一一尤其是中空内脏一一的传入神经纤维上的P2X3受体激活，刺激感觉神经末梢并使其 敏感，其导致强烈的感觉比如疼痛、不适、尿急、痊痒和欲望（urge)，和感觉神经放电 (sensoiy nerve discha;rge)的明显增加。
[0006] 数据表明，由于膨胀、运动、压力或炎症，ATP可W从中空器官（比如气道、膀脫）的 上皮和间质细胞释放（Burnstock( 1999)J .Anatomy 194:335-342;和Ferguson等（1997) J.陆ysiol. 505:503-511) dATP因而起到将信息输送至位于上皮和上皮下区室--例如，上 皮下固有层--的感觉神经元的作用（Namasivayam等（1999 )BJU Intl. 84: 854-860 ; WeigandJord和Undem(2012)J Physiol.590(16):4109-20)。
[0007] 化dem和同事已经报道了 P2X3和P2X2/3受体广泛地表达并调控哺乳动物气道中的 结状和颈静脉传入纤维的功能(WeigancUFord和Undem(2012)J曲ysiol.590(16) :4109-20)。额外地，在ATP或组胺增强的巧樣酸诱发的咳嗽的豚鼠模型中，P2X亚族受体是牵连其 中的，但是未推断出P2X3或P2X2/3受体的贡献化amei、Takahashi、Yoshikawa、Saitoh (2005)Eur J Pharmacol.528(158-161);Kamei和Takahashi.(2006)Eur J Pharmacol. 547:160-164)。最后，在人体研究中已经显示了患有与咳嗽和气喘（比如哮喘、 COPD或肺纤维化）相关联的气道疾病的患者在他们的气道流体中具有过量的ATP浓度 化sther、AlexiS和Picher(2011)SubcelI.Biochem.55:75-93;Lommatzsch等（2010)Am J Respir Crit Care Med. 181(9) :928-34),并且由哮喘患者吸入雾状的ATP能够激活气道感 觉，其导致自身的欲望性咳嗽和促发性(precipitating)咳嗽(Pellegrino等（1996)J Appl Physiol.81(2) :964-75;Basoglu等（2005)化est. 128(4) :1905-9),但是ATP的此效应的作 用位点，和参与的受体(一种或多种)还没有被阐明。
[0008] 因此存在治疗由P2X3和/或P2X2/3受体介导的疾病、病症和素乱的方法的需要，W 及用作P2X受体的调节剂的化合物的需要，其包括P2X3和P2X2/3受体的括抗剂。运样的疾病 和素乱在本文显示W包括咳嗽、慢性咳嗽和欲望性咳嗽，其包括与呼吸疾病或素乱相关联 的咳嗽。慢性咳嗽是痛苦的和功能受损的，并且已经在大约50年中没有出现新的许可的咳 嗽疗法。本发明满足运些需要W及其它。
【发明内容】
[0009] 本发明设及用于治疗由P2X3或P2X2/3受体激活驱使或介导的疾病的化合物，并且 更具体地设及用作选择性P2X3和/或P2X3-P2X2/3括抗剂的化合物，其用于治疗由P2X3和/ 或P2X2/3受体介导的疾病的一般体征、症状和发病。运样的化合物还可W用于制造药品。
[0010] 本发明提供了使用P2X3和/或双P2X3-P2X2/3受体括抗剂用于治疗咳嗽影响的呼 吸疾病的化合物。运些化合物还可W用于制造用于治疗运样的疾病的药品。更具体地，呼吸 疾病可W包括急性或亚急性咳嗽、欲望性咳嗽和慢性咳嗽。运些呼吸疾病可W被含P2X3受 体（例如，P2X3和P2X2/3)的括抗极大地矫正。而且，本文示例的化合物（例如，二氨基喀晚 P2X3/P2X2/3括抗剂)对减轻包括急性和亚急性咳嗽、欲望性咳嗽和慢性咳嗽的许多呼吸疾 病的咳嗽相关症状是高度有效的。
[0011] 因此，在一个方面，本发明设及在有需要的对象中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽 或欲望性咳嗽的方法。方法可W包括向有需要的对象施用有效量的式(I)的化合物：
(I)或其药学上可接受的盐。
[0013] 在一个或多个实施方式中，Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基。在一个或多个实施 方式中，R2是:烷基；链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷氨基；面代烷基;烷氧基；径 基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基;芳基 横酷基;簇基烷基;氛基或烷基幾基。
[0014] 在一个方面，本发明提供了用于治疗患有与呼吸疾病相关联的咳嗽或欲望性咳嗽 的对象的化合物，其中化合物是式（I)的化合物： （式 (I))或其药学上可接受的盐，其中Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基，并且
[0015] 其中，R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素;酷氨基；面代烷基;烧氧 基;径基;面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基； 芳基横酷基;簇基烷基;氯基或烷基幾基。
[0016] 在一个方面，本发明提供了式（I)的化合物在制造 药品中的用途，所述药品用于在有需要的患者中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽或欲望性咳 嗽，其中：
[0017] R堪氨或任选地取代的烷基;并且
[0018] R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷氨基；面代烷基;烷氧基;径 基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基;芳基 横酷基;簇基烷基;氯基或烷基幾基。
[0019] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是特发性或难治性 (treatment resistant)咳嗽。咳嗽可W是日间咳嗽。
[0020] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，式(I)的化合物W大约600mg每天施用 两次。式(I)的化合物可W施用大约2周。例如，式(I)的化合物W大约600mg每天施用两次持 续大约两周。
[0021] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。在任何 W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽减小大约50-90 % (例如，大约55%、60%、 65%、70%、75%、80% 或 85%)。
[0022] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，P2X3或P2X2/3括抗剂化合物选自化合 物1 -38。例如，化合物可W选自化合物6、7、13、16、20、27、34和37 (例如，化合物可W是化合 物 16)。
[0023] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，Ri是氨或甲基。
[0024] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是面代烷基、氨基横酷基、烷基横酷 基烷基幾基或簇基烷基。
[0025] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是面代烷基，进一步其中烷基是甲 基。
[0026] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是氨基横酷基。
[0027]在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是簇基烷基。在任何W上方面的一 个或多个实施方式中，R2是烷基幾基。
[00%]在一个或多个实施方式中，呼吸症状、病症或素乱被P2X3或P2X3-P2X2/3受体括抗 剂减轻。呼吸疾病可W选自其中咳嗽高敏感性为主的许多病症，并且可W包括无法解释的 咳嗽或与上呼吸道感染、慢性阻塞性肺病(C0PD)、哮喘或特发性肺纤维化相关联的咳嗽。
[0029] 在一个或多个实施方式中，咳嗽是亚急性或慢性咳嗽、难治性咳嗽、特发性慢性咳 嗽、病毒后(post-viral)咳嗽、医源性咳嗽、与后鼻滴流(post-nasal drip)相关联的咳嗽、 与上呼吸道感染相关联的咳嗽、哮喘和/或C0PD、与间质病相关联的咳嗽、与胃食管反流病 (GERD)相关联的咳嗽和/或与吸烟或一种形式的支气管炎相关联的咳嗽。医源性咳嗽可W 被ACE-抑制剂诱发。额外地，间质病可W是肺纤维化。
[0030] 在另一个方面，本发明设及用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的方法。方法可 W包括施用有效量的式(I)的化合物： (I)或其药学上可接受的盐。在一个或多个实 K 一
施方式中，Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基。
[0032] 在一个或多个实施方式中，R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷 氨基；面代烷基;烷氧基;径基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基 烷氧基;烷基横酷基;芳基横酷基;簇基烷基;氯基或烷基幾基。
[0033] 在另一个方面，本发明提供用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的化合物，其中 化合物是式（I)的化合物：
（式（I))或其药学上可接受 的盐，其中Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基，并且
[0034] 其中，R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素;酷氨基；面代烷基;烧氧 基;径基;面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基； 芳基横酷基;簇基烷基;氯基或烷基幾基。
[0035] 在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物的用途，
[0037]其用于制造用于在有需要的患者中治疗慢性咳嗽的药品，
[003引 其中；
[0039] Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基;并且
[0040] R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷氨基；面代烷基;烷氧基;径 基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基;芳基 横酷基;簇基烷基;氛基或烷基幾基。
[0041] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是特发性或难治性咳嗽。咳 嗽可W是日间咳嗽。
[0042] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，式(I)的化合物W大约600mg每天施用 两次。式(I)的化合物可W施用大约2周。例如，式(I)的化合物W大约600mg每天施用两次持 续大约两周。
[0043] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。在任何 W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽减小大约50-90% (例如，大约55%、60%、 65%'70%'75%'80%或85%)。
[0044] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，P2X3或P2X2/3括抗剂化合物选自化合 物1 -38。例如，化合物可W选自化合物6、7、13、16、20、27、34和37 (例如，化合物可W是化合 物 16)。
[0045] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，Ri是氨或甲基。
[0046] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是面代烷基、氨基横酷基、烷基横酷 基烷基幾基或簇基烷基。
[0047] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是面代烷基，进一步其中烷基是甲 基。
[004引在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是氨基横酷基。
[0049] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是簇基烷基。在任何W上方面的一 个或多个实施方式中，R 2是烷基幾基。
[0050] 在另一个方面，本发明提供了治疗急性、亚急性或慢性咳嗽引起的神经元高敏感 性的方法。方法包括施用有效量的式(I)的化合物： (I)或其药学上可接受的盐。
[0052] 在一个或多个实施方式中，Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基。
[0053] 在一个或多个实施方式中，R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷 氨基；面代烷基;烷氧基;径基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基 烷氧基;烷基横酷基;芳基横酷基;簇基烷基;氛基或烷基幾基。
[0054] 在另一个方面，本发明提供用于在有需要的患者中治疗急性、亚急性或慢性咳嗽 引起的神经元高敏感性的化合物，其中化合物是式(I)的化合物
(式（I))，或其药学上可接受的盐；
[0056] 其中；
[0057] Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基;并且
[005引 R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷氨基；面代烷基;烷氧基;径 基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基;芳基 横酷基;簇基烷基;氛基或烷基幾基。
[0059]在另一个方面，本发明提供式(I)的化合物的用途，
[0061] 其用于制造用于在有需要的患者中治疗急性、亚急性或慢性咳嗽引起的神经元高 敏感性的化合物，
[0062] 其中；
[0063] Ri是氨或任选地取代的Ci-Cs烷基;并且
[0064] R2是:烷基;链締基;烘基;氨基;氨基横酷基；面素；酷氨基；面代烷基;烷氧基;径 基；面代烷氧基;硝基;径基烷基;烷氧基烷基;径基烷氧基;烘基烷氧基;烷基横酷基;芳基 横酷基;簇基烷基;氛基或烷基幾基。
[0065] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是特发性或难治性咳嗽。咳 嗽可W是日间咳嗽。
[0066] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，式(I)的化合物W大约600mg每天施用 两次。式(I)的化合物可W施用大约2周。例如，式(I)的化合物W大约600mg每天施用两次持 续大约两周。
[0067] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽是顽固性慢性咳嗽。在任何 W上方面的一个或多个实施方式中，慢性咳嗽减小大约50-90 % (例如，大约55%、60%、 65%、70%、75%、80% 或 85%)。
[0068] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，P2X3或P2X2/3括抗剂化合物选自化合 物1 -38。例如，化合物可W选自化合物6、7、13、16、20、27、34和37 (例如，化合物可W是化合 物 16)。
[0069] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，Ri是氨或甲基。
[0070] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是面代烷基、氨基横酷基、烷基横酷 基，烷基幾基或簇基烷基。
[0071] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是面代烷基，进一步其中烷基是甲 基。
[0072] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是氨基横酷基。
[0073] 在任何W上方面的一个或多个实施方式中，R2是簇基烷基。在任何W上方面的一 个或多个实施方式中，R 2是烷基幾基。
[0074] 在一个或多个实施方式中，本发明设及通过施用式（I)的化合物治疗与呼吸疾病 相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的方法。本发明还设及在有需要的对象中治疗与呼吸疾 病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的式(I)的化合物。本发明还设及式(I)的化合物在制 造在有需要的对象中治疗与呼吸疾病相关联的咳嗽和欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。 例如，本发明设及通过施用式（I)的化合物治疗与由P2X3或P2X2/3受体括抗剂介导的呼吸 疾病或素乱相关联的慢性咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的方法。本发明还设及治疗与由 P2X3或P2X2/3受体括抗剂介导的呼吸疾病或素乱相关联的慢性咳嗽和/或欲望性咳嗽的症 状的式（I)的化合物。本发明还设及式（I)的化合物在制造治疗与由P2X3或P2X2/3受体括抗 剂介导的呼吸疾病或素乱相关联的慢性咳嗽和/或欲望性咳嗽的症状的药品中的用途。
[0075] 在一个或多个实施方式中，本发明设及用于减少特