专利名称：三亚螨(amitraz)组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及三亚螨组合物，更具体而言，涉及存于不含羟基的溶剂混合物中的三亚螨组合物、使用它们的方法及制备它们的制法。
背景技术：
三亚螨为一颇有价值的兽药产品，可有效抑制对其它化学类杀螨剂具有抗性的多种系的蜱。其亦在毛发及羊毛上具有充分的存留性以控制寄生蜱的所有阶段。三亚螨独特的驱除作用可致使蜱自宿主动物快速移开口器并脱落。在农业及家用动物的饲养、繁殖及圈养中高度需要与有效的杀体外或体内寄生虫防治结合的有效的蜱防治。不幸的是，三亚螨在具有活性羟基的溶剂(例如醇类、二醇类、水及诸如此类)的存在下具有化学不稳定性。此特性已经限制了包含三亚螨的兽药组合物、且尤其那些包含三亚螨及至少一另外的杀寄生虫剂的兽药组合物的发展，此可归因于三亚螨在包含羟基的溶剂中的不溶性与许多杀寄生虫剂在不含羟基的溶剂中的不溶性两者的结合。
用于随动物使用的含三亚螨组合物的调配物面临的另一复杂情况是当施用给动物时该调配物的外观可接受性及无刺激性。显然，一可接受调配物必须可十分容易施用、在一合理的时段内变干而不会损害动物的外观、对动物的皮毛系温和的、对动物的皮肤无刺激性且经过动物的正常活动(例如与阳光及水接触)后可保持其对于动物的有效性。其必须能以一足够小的体积施用给动物，以使其施用可避免该动物舔施用区域。最期望的是，该组合物可在一应具有至少一充足活性期程的调配物中提供该等活性成份，以便避免频繁重复施用的需要。
因此，本发明的一目标为，提供一局部的、杀寄生虫兽药组合物，该兽药组合物包含三亚螨、及至少一另外的杀寄生虫化合物，其是稳定的，且其容许具有足够高浓度的各活性成份。
本发明的另一目标为，提供一种施用间隔至少为一个月的组合物。
本发明的另一目标为，提供一种预防、治疗及控制动物(尤其恒温动物)体外寄生虫感染或侵害的方法。
本发明另一特征为，所提供组合物可在一延长的时期内提供改良的对广谱寄生虫的效力。
本发明其他目标及特征可自下文给出的详细阐述中明确地加以了解。
发明内容
本发明提供一包含有效量的三亚螨及至少一另外的存于不含羟基的溶剂混合物(包含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺及γ-己内酯)中的杀寄生虫化合物的组合物。在一较佳组合物中，该不含羟基的溶剂混合物另外包含二甲基亚砜；桉油醇；及乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
亦提供治疗及控制寄生虫感染及侵害的方法及一用于制备局部兽药杀寄生虫组合物。
具体实施例方式 许多局部兽药组合物需要相对高浓度的活性成份以确保对宿主动物的有效及长期保护，并以足够小的体积投与以避免组合物因流掉或动物舔而损失。此类组合物的典型“滴剂”施用至动物颈根部可有助于使所施用组合物不易被动物除去，但此需要施用相对较小的体积。经常利用包含活性羟基的高极性溶剂(例如水、醇、二醇或诸如此类)来制备此类组合物，这是因为其具有与动物皮肤、兽皮及/或毛发的相容性及其具有可溶解相对较高浓度活性剂的能力。因三亚螨具有抗多种蜱(包括对其他杀寄生虫活性剂具有抗性的蜱)的有效性和持续的活性，业内十分需要包含三亚螨作为活性成份之一的局部兽药组合物。此前，包含三亚螨和另外的杀寄生虫化合物的兽药组合物一直受到三亚螨在含羟基溶剂的存在下具有不稳定性的限制。
令人惊奇地，当前已经发现，通过采用N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺与γ-己内酯的不含羟基的溶剂组合(视情况与二甲基亚砜、桉油醇、及乙酸1-甲氧基-2-丙酯进一步组合)作为载剂，可将三亚螨与至少一种另外的杀寄生虫化合物调配于稳定的局部非刺激性组合物中。因此，本发明提供一种局部兽药杀寄生虫组合物，其包含含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺和γ-己内酯、视情况含有二甲基亚砜、桉油醇和乙酸1-甲氧基-2-丙酯的不含羟基的溶剂混合物；和有效量的三亚螨和至少一种另外的杀寄生虫化合物中的每一者。
适用于本发明组合物的溶剂混合物包括那些不含羟基的溶剂混合物，其包含约2-30％w/v、较佳约5-25％w/v的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；约2-30％w/v、较佳约5-25％w/v的二甲基亚砜；约2-30％w/v、较佳约5-25％w/v的桉油醇；约2-40％w/v、较佳约10-30％w/v的γ-己内酯，和约2-40％w/v、较佳约15-35％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
三亚螨及至少一另外杀寄生虫化合物的有效量最高可占总组合物的30％w/v。例如，三亚螨的含量可为约10-30％w/v、较佳为13-20％w/v，且另外的杀寄生虫化合物的含量可为约10-30％w/v、较佳13-20％w/v。另外的杀寄生虫化合物的有效量可根据化合物的效力、施用方法、宿主动物、目标寄生虫、侵害程度、或诸如此类而改变。应了解，另外杀寄生虫化合物低于10％的有效量可适合于本发明组合物。例如，当该组合物以浇泼剂、喷剂或任一适用于较大动物(例如猪、绵羊、马或牛)的局部投药法施用时，约3-9％w/v、较佳5-7％w/v之量的三亚螨可为适合的，且约3-9％w/v、较佳5-7％w/v之量的另外杀寄生虫化合物可为适合的。
不含羟基溶剂的实例包括N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、γ-己内酯、二甲基亚砜、桉油醇、D-柠檬烯或相似萜类、乙酸1-甲氧基-2-丙酯、二乙二醇单丁基醚乙酸酯、二乙二醇单乙基醚乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、乙二醇丁基醚乙酸酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸苄基酯、二甲基甲酰胺、琥珀酸二乙酯、己二酸二乙基酯、癸二酸二乙基酯、2，6-二甲基-4-庚酮、二丙二醇二甲醚、乙酸庚酯、乙酸2-丁氧基乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂基吡咯烷酮、甲基丁酮、甲基戊酮、乙二醇的烷基醚、γ-丁内酯、苯酸苄基酯、及诸如此类；较佳是N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、γ-己内酯、二甲基亚砜、桉油醇、乙酸1-甲氧基-2-丙酯、或其混合物。
适宜在本发明组合物中使用的代表性杀寄生虫化合物为甲壳质合成抑制剂，包括苯甲酰基苯基脲类，例如二氟苯隆(diflubenzuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、得福隆(teflubenzuron)、诺华隆(novaluron)、氟佐隆(fluazuron)、或诸如此类；保幼激素模拟物，例如甲氧普林(methoprene)、烯虫乙酯(hydroprene)、比普西芬(pyriproxyfen)、芬诺西克(fenoxycarb)、或诸如此类；合成除虫菊酯杀虫剂，例如百灭宁(permethrin)、赛灭宁(cypermethrin)、α-赛灭宁(α-cypermethrin)、或诸如此类；苯基吡唑杀虫剂，例如费普尼(fipronil)；有机磷酸酯杀虫剂，例如氯芬磷(chlorfenvinphos)、大利松(diazinon)、马拉松(malathion)、托福松(terbufos)、或诸如此类；氨基甲酸肟酯类杀虫剂；阿凡曼菌素类(avermectins)，例如阿巴美丁(abamectin)、多拉克丁(doramectin)、伊维菌素(ivermectin)、司拉克丁(selamectin)或依立诺克丁(eprinomectin)；益达胺(imidacloprid)；米尔倍霉素类(milbemycins)，例如莫昔克丁(moxidectin)或米尔倍霉素肟(milbemycin oxime)；缩氨基脲类，例如endoxcarb或R-28153，较佳为R-28153(亦称为metaflumizone)；及诸如此类。R-28153对于随三亚螨一同使用尤其优选，因为其具有互补模式的杀寄生虫活性，且其具有与不含羟基溶剂的化学相容性及在不含羟基溶剂中的可溶性。
如说明书及权利要求书中所用，术语R-28153指示化合物2-[2-(4-氰基苯基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-肼甲酰胺。R-28153和其制备方法阐述于美国专利第5,543,573号中。R-28153的动物健康用途阐述于美国专利公开案第US2004-0116419A1号中。
如本文所用，术语“w/w”指示重量/重量，术语“w/v”指示重量/体积，且术语“mg/kg”指示毫克/公斤体重。
有利的是，本发明稳定的局部杀寄生虫兽药组合物容许达成高浓度的活性成份，并可显示对宿主动物的皮肤/兽皮/毛发无刺激性。因此，本发明提供一种用于治疗和控制动物(尤其为恒温动物)中的体外寄生虫感染或侵害的方法，其包括局部投与所述动物包含下列各物的组合物不含羟基的溶剂混合物，其包含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺和γ-己内酯，视情况含有二甲基亚砜、桉油醇和乙酸1-甲氧基-2-丙酯；和有效量的三亚螨和至少一种另外的杀寄生虫化合物中的每一者。
适合在本发明方法中使用的局部投药的实例包括滴剂、浇泼剂、浸渍剂、洗涤剂、香波、泡沫剂、凝胶、洗剂或局部施用液体兽药组合物的任何常用方式。局部方式或投药应随宿主动物的品种和个头而变化。以实例说明，对于伴侣动物(例如犬或猫)来说，滴剂、香波或洗涤剂(且最优选为滴剂)可为适合的。对于大型农业动物(例如牛、马或绵羊)来说，浇泼剂或喷剂(最优选为浇泼剂)可为适合的。
适宜用本发明组合物及方法治疗的恒温动物包括猪、牛、绵羊、马、山羊、骆驼、水牛、驴子、兔、黄佔鹿、驯鹿、水貂、灰鼠、浣熊、小鸡、鹅、火鸡、鸭、犬、猫、或诸如此类，优选为犬、猫、猪、牛、马或绵羊。
适宜通过本发明方法治疗的体外寄生虫的感染或侵害包括蚤、蜱、虱、螨、或蝇类，较佳为蚤或蜱。
在实际做法中，本发明组合物可以mg活性成分每kg宿主动物体重的剂量率投药。适宜在本发明方法中使用的剂量率应视投药方法、宿主动物的品种和健康状况、目标寄生虫、感染或侵害的水平、繁殖习生处、另外的杀寄生虫化合物的效力、及诸如此类而变化。一般而言，至少20mg/kg三亚螨为宜，且当其中该另外杀寄生虫化合物为R-28153时，至少为1.0mg/kg的R-28153，较佳为20-45mg/kg的三亚螨及20-45m/kg的R-28153。
在本发明一实施例中，约0.1-100mg/kg、较佳约1.0-50mg/kg的剂量率的三亚螨为适合的，且约0.1-100mg/kg、较佳约1.0-50mg/kg的另一杀寄生虫化合物(例如R-2813)为适合的。该等剂量可尤其适用于大型动物，例如猪、牛、马或绵羊。
本发明亦提供一制备局部兽药杀寄生虫组合物的制法，该制法包括混合N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺及γ-己内酯，视情况含有二甲基亚砜、桉油醇、及乙酸1-甲氧基-2-丙酯，以形成一不含羟基的溶剂混合物；及用三亚螨及至少一另外的杀寄生虫化合物处理所述溶剂混合物，以形成一均匀溶液，视情况使所述溶液穿过固体脱水剂。
适合在本发明方法中使用的杀寄生虫化合物可为甲壳质合成抑制剂，包括苯甲酰基苯基脲类，例如二氟苯隆、氟芬隆、得福隆、诺华隆、氟佐隆、或诸如此类；保幼激素模拟物，例如甲氧普林、烯虫乙酯、比普西芬、芬诺西克、或诸如此类；合成除虫菊酯杀虫剂，例如百灭宁、赛灭宁、α-赛灭宁或诸如此类；苯基吡唑杀虫剂，例如费普尼；有机磷杀虫剂，例如氯芬磷、大利松、马拉松、托福松、或诸如此类；氨基甲酸肟酯类杀虫剂；阿凡曼菌素类，例如阿巴美丁、多拉克丁、伊维菌素、司拉克丁或依立诺克丁；益达胺；米尔倍霉素类，例如莫昔克丁或米尔倍霉素肟；缩氨基脲类，例如endoxcarb或R-28153；及诸如此类，较佳为R-28153。
适合在本发明方法中使用的固体脱水剂包括任一可用于从溶液中吸收及除去微量水的常用固体试剂固体，例如硅胶、硫酸镁、硫酸钠、炭、分子筛、或诸如此类，较佳为分子筛，更佳为4分子筛。
为了更清楚地理解本发明，正文给出以下实例。这些实例仅为例示性的，而不应以任何方式将其理解为对本发明的范围或根本原则进行限制。实际上，那些业内熟练的技术人员应可自下文所给出实例及前文阐述明显看出除那些本文所示及所阐述者外的多种本发明变体。亦欲将该等变体涵盖于本发明随附权利要求的范围内。 实例1 杀体外寄生虫组合物的制备 制备方法 在25℃下边搅拌边将以下溶剂依序引入一加套容器中。N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺、二甲基亚砜、桉油醇、1-甲氧基-2-醋酸丙酯及γ-己内酯。用R-28153及三亚螨缓慢地处理此溶剂混合物；继续搅拌直至完成溶解。使所得溶液穿过一经活化4分子筛的台板。 实例2 杀体外寄生虫组合物的制备 使用与上文实例1中所述基本相同的制程，制备下示组合物。
实例3 杀体外寄生虫组合物的制备 使用与上文实例1中所述基本相同的制程，制备下示组合物。实例4 测试组合物B的效力评价 在此评估中，各用100个未喂食的成熟蚤(猫栉首蚤(Ctenocephalides felis))及50个成熟棕色犬蜱(扇头蜱(Rhipicephalus sanguineus))对十六只犬进行侵害。通过在蚤侵害24小时后及在蜱侵害48小时后进行检查及梳理，对各犬保留蚤和蜱的能力进行评估。通过蚤计数对犬进行阻断，将犬随机地指定到两治疗组之一中。在治疗前两天时，用50个成熟棕色犬蜱及50个成熟美国犬蜱(变异革蜱)对各犬进行侵害。在治疗前一天，用100个蚤对各犬进行侵害。以20mg/kg三亚螨及20mg/kg R-28153的剂量率将测试组合物B施用至一组犬介于肩胛间皮肤的一单斑点上。对另一组不进行处理。在处理后第一天，对犬体上的活蚤及蜱进行计数，以检查击落效力。在治疗后第二天，对犬进行检测并对活蚤及蜱进行计数并将其除去。接着用蚤及两种蜱对犬进行重新侵害，并以每周一次的间隔实施检测及梳理计数。测试组合物的效力相对于未经治疗的犬而确定，并记录为未经治疗动物昆虫计数的几何平均百分数。下面表I中显示所获得数据，其中DAT指示治疗后的天数。
表I组合物B的％效力 如自上文所示数据可看出，本发明组合物在延长的时期内是稳定且有效的。 实例5 测试组合物E及F的效力的评价 在此评估中，将猪分成对照组及治疗组。将对照组(未经治疗的)及治疗组分开圈养。用充足的测试组合物对各治疗组进行治疗，以达到1.0mg/kg、15mg/kg、30mg/kg及50mg/kg的剂量，即对于每一测试化合物皆由4种剂量率构成总共八个治疗组。对于各治疗组，将测试化合物倾倒在猪的背上。在治疗后0、7天时及其后每周一次对所有组进行蝇计数。测试组合物的效力相对于未经治疗的猪来确定，并记录为未经治疗对照动物蝇计数的几何平均百分数。
权利要求
1、一种包含三亚螨(amitraz)和至少一种另外的杀寄生虫化合物的杀寄生虫组合物，其存于不含羟基的溶剂混合物中，所述溶剂混合物包含N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺和γ-己内酯并视情况包含二甲基亚砜、桉油醇和乙酸1-甲氧基-2-丙酯中的一或多种。
2、如权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂混合物包含约2-30％w/v的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；2-30％w/v的二甲基亚砜；2-30％w/v的桉油醇；2-40％w/v的γ-己内酯，和2-40％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
3、如权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂混合物包含约5-25％w/v的N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺；5-25％w/v的二甲基亚砜；5-25％w/v的桉油醇；10-30％w/v的γ-己内酯；和15-35％w/v的乙酸1-甲氧基-2-丙酯。
4、如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述另外的杀寄生虫化合物为R-28153。
5、如权利要求1至3中任一权利要求所述的组合物，其中所述另外的杀寄生虫化合物为苯甲酰基苯基脲；保幼激素模拟物；合成除虫菊脂(pyrethroid)；有机磷酸酯；缩氨基脲(semicarbazone)，费普尼(fipronil)；益达胺(imidacloprid)；伊维菌素(ivermectin)；或莫昔克丁(moxidectin)。
6、如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其包含约10-30％w/v的三亚螨和约10-30％w/v的R-28153。
7、如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其包含约3-9％w/v的三亚螨和约3-9％w/v的R-28153。
8、如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其包含约13-20％w/v的三亚螨和约13-20％w/v的R-28153。
9、如权利要求1至4中任一权利要求所述的组合物，其中所述有效量为约5-7％w/v的三亚螨和约5-7％w/v的R-28153。
10、一种用于治疗和控制恒温动物的体外寄生虫感染或侵害的方法，其包括局部投与所述动物如权利要求1至9中任一权利要求所述的组合物。
11、如权利要求10所述的方法，其中所述组合物以滴剂、浇泼剂、浸渍剂、洗涤剂、香波、喷剂、泡沫剂、凝胶或洗剂形式投与。
12、如权利要求10或权利要求11所述的方法，其中所述动物选自由下列动物组成的群组犬；猫；猪，牛；马；和绵羊。
13、如权利要求10至12中任一权利要求所述的方法，其中所述体外寄生虫感染或侵害由蚤、蜱、虱、螨、或蝇引起。
14、一种用于制备如权利要求1所述的组合物的方法，其包括将N，N-二乙基-间-甲苯甲酰胺和γ-己内酯混合，视情况包含桉油醇、二甲基亚砜和乙酸1-甲氧基-2-丙酯中的一或多种，以形成溶剂混合物；和用三亚螨和另外的杀寄生虫化合物处理所述溶剂混合物，以形成均匀溶液，视情况使所述溶液穿过固体脱水剂。
15、如权利要求14所述的方法，其中所述另外的杀寄生虫化合物为R-28153。
16、如权利要求14或权利要求15所述的方法，其中所述固体脱水剂为4分子筛。
全文摘要
本发明提供一种稳定的组合物，其包含不含羟基的溶剂混合物，该溶剂混合物包含N，N－二乙基－间－甲苯甲酰胺和γ－己内酯，视情况含有二甲基亚砜、桉油醇和乙酸1－甲氧基－2－丙酯；和有效量的三亚螨(amitraz)和至少一种另外的杀寄生虫化合物(例如R－28153)中的每一者。所述组合物容许在单次施用中使用高浓度的杀寄生虫剂混合物，且可用于治疗和控制恒温动物的寄生虫感染和侵害。
文档编号A01N43/08GK101035431SQ200580033698
公开日2007年9月12日 申请日期2005年10月7日 优先权日2004年10月8日
发明者肖芭恩·沙希·萨布尼斯, 雅各布·A·朱潘, 罗伯特·布鲁斯·奥尔布赖特 申请人:惠氏公司