专利名称：一种杀钉螺药物氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂及其制备方法
技术领域：
一种杀钉螺药物氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂及其制备方法，属于杀钉螺药物及难溶药物的纳米制剂技术领域。
背景技术：
随着纳米技术的发展，难溶性药物的纳米化是研究开发高效制剂的重要途径。难溶性药物的纳米制剂比表面大、分散程度高，可以提高药物的溶解度，使药物更易被生物体吸收，能更好的发挥药效；其次，纳米颗粒由于其粒径很小，更容易穿透表皮和体内生物膜，方便进入生物体的病灶，提高药物的生物利用度；同时，纳米颗粒与载体结合，还可以较好的解决有效成分缓释和靶向问题。
获得药物纳米制剂通常有两种方法一种是先选择合适溶剂(或其他方法)将其分散为分子或离子态，再控制其凝聚而形成纳米颗粒，通常有溶剂转化法、溶剂挥发法等方法，也称之为“Bottom-up”方法；另一种是将药物的成品用物理方法分散微粒化，同时加入各种辅助试剂保持其稳定性，从而制得纳米剂，通常有球磨分散、超声分散等方法，称之为“Top-down”方法。
氯硝柳胺ISO通用名称niclosamide；化学名称为2′，5-二氯-4′-硝基水杨酰苯胺。
结构式 分子式C13H8Cl2N2O4；分子量327.1(按2000年国际原子量表计算)；熔点230℃；蒸汽压(20℃)≤1mPa；溶解度(mg/l，20℃)水中pH6.4时，1.6；pH9.1时，110；稳定性208℃分解，遇强酸或强碱水解，硬水对其生物活性没有影响。
氯硝柳胺(Niclosamide)是1972年以来WHO唯一推荐使用的灭螺药，国内于1960年代制备得到氯硝柳胺。这种药物难溶于水，能溶于有机溶剂或碱性溶液。通常氯硝柳胺可制成50％氯硝柳胺糊剂(血防-67)，用于杀灭钉螺。由于其水溶性差，国内外对氯硝柳胺制剂的改进研究一直没有停止，最常用的有70％的贝螺杀可湿性粉剂或乳剂、50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂，此外还有氯硝柳胺哌嗪盐(如Bayer 9045)和氯硝柳胺-水化物(如Mansonil-M)等。由于氯硝柳胺各种粉剂的溶解性和分散性不理想，小块状沉淀易堵塞喷药器具，造成使用困难和药液浓度不均匀，导致灭螺效果下降。
发明内容
本发明的目的是提供一种杀钉螺药物氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂及其制备方法，首先配制氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液，再将氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液在搅拌下加入到水溶液中，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂，以提高杀螺效果，为进一步开发氯硝柳胺纳米制剂奠定基础。
本发明的技术方案一种杀钉螺药物氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液，其基本组分的质量含量为氯硝柳胺乙醇胺盐5％-25％，稳定剂1％-10％，其余为二甲基亚砜，所述稳定剂为聚氧乙烯、多聚磷酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
该氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液的配制方法，是将含有质量含量为1％-10％稳定剂和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺盐加入二甲基亚砜中搅拌溶解配制成溶液，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。
用该氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液配制氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂，是将氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液在搅拌下加入到水溶液中，控制氯硝柳胺乙醇胺盐的质量含量为0.01％-1％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
该氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂的配制方法，是将含有质量含量为1％-10％稳定剂和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺盐溶于二甲基亚砜中的氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液，在搅拌转速为30r/min-200r/min加入到水中，控制氯硝柳胺乙醇胺盐的质量含量为0.01％-1％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
本发明的有益效果以氯硝柳胺乙醇胺盐为原料，采用液相纳米粒子凝聚法，将氯硝柳胺乙醇胺盐溶于含稳定剂的二甲基亚砜中，制备氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。在搅拌下加入到水中，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。本发明使水溶性差的氯硝柳胺乙醇胺盐在水体系中很好分散，能够在现场一边配制一边使用。这种制备方法简单，易操作，在满足灭螺要求的同时，将会提高药物的生物利用度，减少药物用量，降低灭螺成本，减弱对鱼类的急性毒性。
图1颗粒扫描电镜照片具体实施方法实施例1氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液配制以质量百分计，25％氯硝柳胺乙醇胺盐和5％聚氧乙烯加入到70％的二甲基亚砜中，搅拌溶解，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。
实施例2氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液配制以质量百分计，5％氯硝柳胺乙醇胺盐和1％多聚磷酸钠加入到94％的二甲基亚砜中，搅拌溶解，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。
实施例3氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液配制以质量百分计，15％氯硝柳胺乙醇胺盐和10％聚乙烯吡咯烷酮加入到75％的二甲基亚砜中，搅拌溶解，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。
实施例4氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂配制将实施例1配制的原液，在搅拌转速为200r/min加入到水中，至氯硝柳胺乙醇胺盐的含量为1％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
实施例5氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂配制将实施例2配制的原液，在搅拌转速为30r/min加入到水中，至氯硝柳胺乙醇胺盐的含量为0.01％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
实施例6氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂配制将实施例3配制的原液，在搅拌转速为100r/min加入到水中，至氯硝柳胺乙醇胺盐的含量为0.5％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
实施例7实验室浸杀试验25℃实验室用20％氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂配成有效成份浓度0.5000、0.2500、0.1250、0.0625和0.0313mg/L浸泡杀螺24h、48h和72h，同时用50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂进行对比试验。20％氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂有效成份浓度0.125mg/L浸泡钉螺成螺24h，杀螺率即可达100％，LC50为0.0544mg/L，50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂的LC50为0.1250mg/L，纳米剂有较好的杀螺效果(表1)。
表1实验室浸杀钉螺结果
实施例8现场浸杀试验选择江苏省镇江市丹徒区江滩现场进行浸杀，用20％氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂用量为2.0、1.0mg/L(氯硝柳胺有效成份浓度0.4、0.2mg/L)，浸杀1d、2d、3d泥土内钉螺死亡率(表2)；50％氯硝柳胺乙醇胺盐可湿性粉剂2.0mg/L(有效成份浓度1.0mg/L)泥土中钉螺死亡率80.00％、91.88％和95.65％。结果显示当纳米剂用1.0mg/L(氯硝柳胺有效成份浓度0.2mg/L)浸杀，其杀螺效果与可湿性粉剂2.0mg/L(有效成份浓度1.0mg/L)相近，氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂浸杀钉螺效果较可湿性粉剂有明显提高。
表2现场浸杀泥土内钉螺结果
实施例9现场喷洒杀螺试验选择江苏省镇江市丹徒区江滩进行现场喷洒灭螺，用20％氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂2.0g/(L·m2)(氯硝柳胺有效成份含量为0.4g/m2)喷洒20m2，3d、7d、15d钉螺死亡率分别为80.17％、84.33％和81.10％；1.0g/(L·m2)(氯硝柳胺有效成份含量为0.2g/m2)喷洒20m2，3d、7d、15d钉螺死亡率分别为75.70％、79.82％和76.42％(表3)，结果显示当纳米剂用1.0g/(L·m2)(氯硝柳胺有效成份浓度0.2g/m2)喷洒杀螺效果与可湿性粉剂2.0g/(L·m2)(有效成份浓度1.0g/m2)相近，氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂喷洒杀螺效果较可湿性粉剂有明显提高。
表3现场喷洒杀螺试验结果
权利要求
1.一种杀钉螺药物氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液，其基本组分的质量含量为氯硝柳胺乙醇胺盐5％-25％，稳定剂1％-10％，其余为二甲基亚砜，所述稳定剂为聚氧乙烯、多聚磷酸钠、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1的氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液的配制方法，其特征是将含有质量含量为1％-10％稳定剂和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺盐加入二甲基亚砜中搅拌溶解配制成溶液，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。
3.用权利要求1的氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液配制的氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂，其特征是将氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液在搅拌下加入到水溶液中，控制氯硝柳胺乙醇胺盐的质量含量为0.01-1％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
4.如权利要求3的氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂的配制方法，其特征是将含有质量含量为1％-10％稳定剂和5％-25％氯硝柳胺乙醇胺盐溶于二甲基亚砜中的氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液，在搅拌转速为30r/min-200r/min加入到水中，控制氯硝柳胺乙醇胺盐的质量含量为0.01-1％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm-1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。
全文摘要
一种杀钉螺药物氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂及其制备方法，属于杀钉螺药物及难溶药物的纳米制剂技术领域。本发明将含有质量含量为1％－10％稳定剂和5％－25％氯硝柳胺乙醇胺盐加入二甲基亚砜中搅拌溶解配制成溶液，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂原液。在搅拌下加入到水溶液中，至氯硝柳胺乙醇胺盐的含量为0.01％－1％，氯硝柳胺乙醇胺盐颗粒粒径为50nm－1μm，得到氯硝柳胺乙醇胺盐纳米悬浮剂。本发明使水溶性差的氯硝柳胺乙醇胺盐在水体系中很好分散，能够在现场一边配制一边使用。本发明制备方法简单，易操作，在满足灭螺要求的同时，将会提高药物的生物利用度，减少药物用量，降低灭螺成本，减弱对鱼类的急性毒性。
文档编号A01N25/22GK1883265SQ20061008823
公开日2006年12月27日 申请日期2006年7月5日 优先权日2006年7月5日
发明者朱荫昌, 李新松, 戴建荣, 姜柳, 梁幼生 申请人:江苏省血吸虫病防治研究所, 东南大学