矿物包覆纳米细菌灭活的制作方法

专利名称：矿物包覆纳米细菌灭活的制作方法
技术领域：
本发明涉及灭活被纳米细菌污染或潜在污染的物品的组合物和方法。纳米细 菌一般具有一层含矿物质的外保护层。
背景技术：
通常认为纳米细菌包括各种远小于先前发现细菌的微生物，其尺寸约为500 纳米或更小。它们的特征在于具有一层保护层，比如起包裹或封闭作用的细胞壁 或细胞膜，无机外壳等。无机外壳通常含有钙盐，如磷灰石，并随时间而增厚。 这些纳米细菌己被认为与人类各种钙化相关疾病有关，包括结石形成(肾结石和 胆囊结石)，软化斑，动脉粥样硬化，心脏瓣膜疾病和各种癌症。纳米细菌己经 在感染性的确定和如何限制细菌传播的风险方面引起了医疗保健和制药行业的 关注。
通常认为纳米细菌极难灭活，因为至少有一项研究(纳米细菌在极端条件下 的惊人生存能力，Proc. SPIE Int. Soc. Opt. Eng. 3441， M. Bjorklund， N. Ciftcioglu and E.O. Kajander, 1998， pp 123-129)发现，采用高压灭菌(121。C下20分钟)， 紫外照射(1到3小时)，微波加热(煮沸样品5次)以及各种杀菌剂等物理或 化学处理均不能灭活纳米细菌。使用的杀菌剂包括乙醇、戊二酸、甲醛、次氯酸 盐、过氧化氢、盐酸、氢氧化钠、盐酸胍、尿素、Erifenol (每100份产品中含 有50份过硫酸钾，5份sulfaminoic acid)、 Klorilli (100份产品中含有N-氯-对-甲苯磺酰胺钠盐三水合物和20000ppm活性氯)，及其类似物。
美国专利6,706,290涉及治疗感染纳米细菌患者的方法。它的发明者也是上 述《纳米细菌在极端条件下的惊人生存能力》论文的作者。具体来说，美国专利 6,706,290提供了一种据称用于防止肾结石患者复发的方法，包括单独或联合给 予一种抗生素、 一种二磷酸盐或一种钙离子螯合剂，给药剂量为可有效抑制或防 止纳米细菌的生长和发育。
美国专利6,706,290进一步在本段及下段中述及只有普通细菌百分之一大小的纳米细菌接近自我复制生命的理论极限。纳米细菌可从哺乳动物血液和血制品 中分离得到(参见授予Kajander的美国专利5,135,851，其内容通过引证的方式 并与本申请)。能量色散X射线微区分析和化学分析揭示纳米细菌可在细胞壁上 生成生物磷灰石。磷灰石的厚度主要取决于纳米细菌的培养条件。纳米细菌是从 哺乳动物血液和血制品中分离出的具有磷灰石细胞外壁形成能力的最小细菌。微 小尺寸(0.05^im-0.5[im)和其独特性质使得常规微生物检测方法很难进行纳米细 菌的检测。在感染纳米细菌的哺乳动物细胞中，电镜观察揭示其胞内和胞外有针 状结晶沉积，可用冯库萨钙染色方法染色，并类似于病理钙化中的钙小球 (calcospherule)颗粒。
自然环境中对生命必需营养成分的竞争随处可见，因此需要有对不利环境的 灵活适应和生存策略。细菌可形成孢子，孢囊和生物膜(biofilm)，这有助于细 菌在不利时期生存下来。处于这些形态下的细菌代谢活动显著降低，而植物细胞 也可减少代谢活动。生物膜内的细菌或孢子抵抗能力增加，不仅仅是因为降低了 代谢速率。微生物周围防止渗透的结构可作为机械屏障，阻止潜在有害物质的进 入。除此外其他一些机制也有助于细菌的生存。细菌孢子抵抗高温的能力归因于 以下三个主要因素原生质体脱水，矿化和热适应。辐射抗性通常与复杂的DNA 修复系统有关。繁殖和最大程度降低代谢速率显然是细菌生存的前提条件，它们 为DNA和其他受损细胞成分的修复提供了时间。极低的代谢活动和形成生物膜 的能力也是纳米细菌的特性。由于尺寸极小，纳米细菌不可能具有修复核酸的复 杂系统。
磷灰石可在肾结石的形成过程中起了关键作用。尿道结石的结晶样成分为草 酸钙，磷酸钙，鸟粪石，嘌呤或者胱氨酸。大多数尿道结石为两种或多种成分的 混合物，主要的混合物为草酸钙和磷灰石。而且发酵罐模型研究已经表明磷酸钙 总是最先形成，随后可能被草酸钙或其他成分覆盖。尿道感染可形成鸟粪石和碳 酸磷灰石，是导致肾结石的常见原因。常规治疗通常包括手术去除结石，同时结 合短疗程的抗细菌治疗。这种治疗方法可以治愈约50%的患者。复发性结石形成 和进行性肾盂肾炎会出现在未被治愈的患者身上。因该病引起的发病率和医疗费 用很高。
自然条件下碳酸磷灰石在组织中的钙化在其他疾病中是很常见的，比如动脉粥样斑块会积累磷酸钙。免疫测定和免疫组化染色发现人类主动脉的动脉粥样斑 块中有25%含有纳米细菌。血液透析患者可发展成广泛的转移性和肿瘤样钙化。 急性关节周围炎是由磷灰石引起的关节病变，与腱内钙化有关。将磷灰石晶体注 射入滑液腔内还会引起炎症。组织钙化还发生于几种癌症中。
髓石或牙髓石为多形矿化小体，大小不一，偶见于人牙髓的结缔组织中。尽 管它们常被认为与牙髓衰老或病变有关，但其病因目前尚不明了。它们可能也会 出现在恒齿中。尽管髓石已从形态学上做了广泛的研究，但其起因仍不清楚，对 其化学组成也知之甚少。牙髓钙化的组织学研究表明有机基质由网状结缔组织纤 维和一种含有糖蛋白和酸性多糖的基质组成。牙髓钙化的矿物相已经采用X射 线能量色散光谱和化学分析研究过，结果证实钙盐以磷灰石的形式沉积，可能为 碳酸磷灰石。实际上，牙齿的化学结构与髓石并无大的区别。体内骨形成和牙齿 形成具有类似的机制，仍有许多问题尚待解决。体内磷灰石形成(除了在骨和牙 齿中)被称为病理性生物矿化，比如牙髓结石，肾结石和关节钙化。
软化斑是一种罕见的不明原因慢性炎症疾病，但研究表明细菌因子极有可能 参与了这个过程。这种病有可能是致命的。该病特征在于冯库萨染色阳性，具
有由磷灰石组成的钙化叠层状或靶形小体，称为Michaelies-gutmann小体。这些 钙小球(calcospherule)的结构与钙化纳米细菌非常相像。
组织钙化可见于几种疾病，比如子宫内膜的卵巢浆液性肿瘤，乳头状腺癌， 乳腺癌，甲状腺乳头癌，十二指肠类癌瘤和颅咽管瘤。针状晶体可见于许多恶性 肿瘤的内皮细胞中。为了检测这种钙化作用，需要使用电子显微镜，这是因为晶 体非常微小，难以用光学显微镜观察，晶体的来源也不清楚。许多恶性肿瘤细胞 具有纳米细菌依附的受体。它们可以将纳米细菌引入肿瘤内，并使其随后发生f丐 化。而且，有些分裂细胞在炎症的刺激下可能会具有用于细菌依附的受体，比如 已知动脉粥样斑块可累积磷酸钙。在这种疾病中，尽管电子检测分析表明矿物沉 积物的表面和内部具有相同的化学组分，SEM却揭示了不同类型的结构，比如 类似纳米细菌的球形颗粒和纤维。与之类似，急性关节周围炎也与关节内的羟基 磷灰石晶体有关。
老年斑可被抗纳米细菌的多克隆抗体标记。这些多克隆抗体含有一些自身抗 体，美国专利6，706，290的发明者也已经报道在纳米细菌的免疫中获得了一些单克隆自身抗体。缓慢的细菌感染己被表明参与了自身免疫疾病。组织钙化也经常 出现在这些疾病中。纳米细菌是缓慢生长生物的一个新的代表，可感染人很长时 间。磷灰石的结构和异常核酸可能导致对这种感染的异常免疫反应。
生物源性磷灰石成核，晶体生长和形态的多个方面已经在体内和体外实验中 得到研究。然而仍有许多细节问题尚待解决，包括最初沉积相的特异本质，控制 离子杂质掺入晶格的机制和因素，矿化组织(骨，牙本质)中晶体超微结构和形 态学的细节，以及无机成分和主要成分为胶原的复杂基质之间的关系。磷酸钙在 许多疾病中的沉积的原因至今仍无断论。研究证实钙离子在线粒体中的积累似乎 导致了钙化发生，而这种累积可能依赖于用于生成能量的残余底物。螺旋体形或 可能为微细纤维和颗粒形式的无定形磷酸钙似乎也通过转化为磷灰石参与了f丐 化过程。
WO 03/030949涉及采用辐射等方法来消毒生物材料以降低其中一种或多种 生物污染物或病原体的水平，比如病毒、细菌(包括细胞间细菌和胞内细菌，如 支原体、脲原体、纳米细菌、衣原体、立克次体)、酵母、霉菌、真菌、单细胞 或多细胞寄生生物，和/或单独或联合参与可传播性海绵样脑病的朊病毒或其他 类似生物。
发明概要
本发明公开了灭活被纳米细菌污染的物品如医疗设备，制品等及其表面的组 合物和方法。纳米细菌通常具有一层含矿物质的外保护层。而该层通常为封闭或 包裹细菌的细胞壁或细胞膜，但一般认为它是起封闭或包裹作用的的无机外壳， 如含钙矿物质。本发明中用于灭活纳米细菌的组合物通常包括一种分散剂和/或 溶剂和一种灭活剂。虽然尚不完全明了其机理，但一般认为分散剂可分散或乳化， 纳米细菌通常被认为以团状或块状形式存在，而溶剂一般会溶解或裂解纳米细菌 的保护层，从而将纳米细菌暴露给灭活剂灭活。因此，在一个具体实施方式
中， 一种使纳米细菌无毒的组合物包括溶剂和灭活剂。在另一个具体实施方式
中，该 组合物包括分散剂和灭活剂，而在又一个具体实施方式
中，该组合物包括分散剂、 溶剂和灭活剂。
一种纳米细菌灭活组合物，包括分散剂；包括亲水聚合物分散剂，或阴离子润湿剂、非离子润湿剂、或阳离子润湿剂、或两性润湿剂，或它们的组合，所 述阴离子润湿剂不含有有机硫酸钠和脂肪基-芳香基磺酸钠(sodium aliphatic-aryl sulfonate )，并且所述阳离子润湿剂不含有季脂肪基-芳香基氯化铵(quaternary aliphatic-aryl ammonium chloride);禾口灭活剂。
一种纳米细菌灭活组合物，包括溶剂；该溶剂包括一种不含氮且至少具有 一个羧基酸根和2到20个碳原子的有机酸、含磷酸的化合物、磺酸化的聚磷酸 化合物，具有三个或更多膦酸基团的聚膦酸酯、酶；或上述物质的盐；或上述物 质的组合；所述溶剂不含有具有三到约五个羧基的有机酸；灭活剂；和己在前面 段落述及的非必须的分散剂。
发明详述
物品及其表面可能含有不想要的或具有潜在危险的纳米细菌。破坏，根除或
灭活这些纳米细菌以防止对人类造成损害或将损害降至最低是非常重要的。
纳米细菌通常为纳米级别大小的生物，具有一层保护外壳，比如起封闭或包 裹作用的细胞壁或细胞膜，或更可能为无机外壳等。电镜下纳米细菌的大小一般 小于大约500纳米，其直径通常介于大约0.5到大约300纳米或大约20到200 纳米之间。因此，纳米细菌的平均大小一般仅是普通细菌的很小一部分，比如百 分之一。纳米细菌只在最近才被发现，该类生物的具体类型尚不完全清楚，但其 中 一 禾中被认为是M sa"gw 。
研究表明纳米细菌可形成一层生物源性的保护层，后者一般包覆并形成一层 无机外壳或者封闭纳米细菌，充当保护性屏障，防止灭活纳米细菌化学物的进入。 所述的的保护层，如无机外壳，对常规用于灭活典型的不具此类外壳的微生物的 组合物和方法抵抗力极强。该保护外壳一般含有钙，通常含量很高。外壳材料的 一种具体类型是各种类型的磷灰石化合物，如代表结构式Ca5(P04)3X但不限于 此结构式，此处X表示氟或氯等卤元素，OH，或者Ca5[(P04)[C03]Cl，即碳酸 磷灰石]及其类似物。羟基磷灰石也是组成所有脊椎动物牙齿和骨骼的矿物质。 或者，这层保护层可能为含有钙盐的其他矿物，比如碳酸钙。保护层的厚度可以 变化。
尽管尚不完全清楚，人们相信纳米细菌以以下方式复制和传播。纳米细菌依附到表面，生长，复制，从而形成团状或块状的纳米细菌群落，通常由保护层相 连。随着进一步生长，团块或块状的部分开始脱落，并结合到其他表面上。这类 生物源性的生长可以很容易地发生在各种物体及其表面上。纳米细菌比普通细菌 生长速率慢得多。
本发明公开了灭活被纳米细菌污染或潜在污染的物体及其表面的各种组合 物和采用这些组合物的方法。纳米细菌灭活组合物这一词意为一种含有分散剂和 /或溶剂，和一种灭活剂的组合物， 一般以浓縮物形式或者本发明中给出的其量 可用于被纳米细菌污染或潜在污染的物体及其表面水相组合物的形式存在。这些 物品包括普通医疗器械包括手术器械、窥镜和相机及其类似物；医疗辅助设备， 如注射器，输液管，插管等；发光器械(lumen devices),如内窥镜以及类似物 品；各种医疗殡仪馆设备，各种牙科设备；各种纹身/穿刺设备；手术室各种设 备/表面；和各种兽医设备。其他物品包括生产的物品比如药物，如疫苗，生理 盐水，药物输送溶液及其类似物品。
值得指出的是，本发明的组合物包括一种或多种分散剂和/或一种或多种溶 剂，以及至少一种灭活剂，尽管有时候只需要灭活剂。理想情况下一种或多种分 散剂，溶剂和灭活剂在溶液中应均能够互容，这样才不会形成或只有很少沉淀。 使用本发明中纳米细菌灭活组合物不同组分的适宜剂量，通过一条或多条途径来 灭活纳米细菌，比如形成团状物包裹细菌或溶解其中的细菌，或兼而有之。需要 指出的是，分散剂、溶剂和灭活剂的总体范围内的下面类别中的一种或多种化合 物的含量可依物品及其表面的纳米细菌污染或潜在污染的类型产生极大变化。因 此，根据最终使用目的，至少的一种灭活剂的含量可多可少，这也同样适用于至 少的一种分散剂和/或溶剂。
所述的一种或多种分散剂一般包括各种聚合物或各种表面活性剂比如包括 阴离子润湿剂、非离子润湿剂、阳离子润湿剂和两性润湿剂或它们的组合。
所述的聚合物分散剂一般疏水，平均分子量介于从大约3,000或5,000到大 约8,000或10,000甚至15,000。聚合物分散剂在文献中和本领域内是已知的，包 括各种聚丙烯酸酯和各种聚甲基丙烯酸酯，其酯基含有大约2到大约10个碳原 子，比如甲基、乙基、丁基和2-乙基己基聚丙烯酸酯，和各种聚丙烯酰胺，比如 甲基丙烯酰胺和乙基丙烯酰胺，各种聚马来酸酯，各种聚烷基氧化物比如聚亚甲基氧化物和聚乙撑氧化物，各种聚磷酸盐，各种聚磷酸酯，AMPS (2-丙烯酰胺 -2-甲基丙基磺酸)聚合物，各种聚磺酸盐，各种聚硅酸盐和其他类似化合物。这 些聚合物以商品名Acusol , Acumer ,Tamol ， Alkanol , Goodrite⑧和Versa⑧在市面 上销售。合适的分散剂还包括衍生自两种或多种用来生产上述聚合物的单体或 其他单体的共聚物，如磺化顺丁烯-苯乙烯二酸酐共聚物、丙烯二酸酐-丙烯酰胺 共聚合物、磺化丙烯二酸酐-丙烯酰胺共聚物、丙烯二酸酐-AMPS共聚物，和《行 生自丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺或烯基氧化物单体的共聚物。 三元聚合物的一个例子是衍生自丙烯酸二酸酐，顺丁烯二酸酐和AMPS 的共聚 合物。还可应用衍生自四个或更多单体的聚合物比如四聚合物，但因每个单体的 稀释效应，这类聚合物价格一般较高，且效率更低。
各种分散剂还包括多种表面活性剂，大致可分为阴离子润湿剂，非离子润湿 剂和阳离子润湿剂。现有几乎数千种此类润湿剂，其中许多这类化合物可供利用， 不胜枚举。但是指导原则就是它们与溶剂和灭活剂互容，因此它们一般不会从溶 液中沉淀出来，并能有效地对纳米细菌的团块进行悬浮、乳化或者裂解。而且有 些表面活性剂还可用作溶剂。
阴离子表面活性剂比如阴离子润湿剂一般包括各种醚硫酸盐；各种非钠型有 机硫酸盐；各种有机磷酸盐；各种磺基乙酸盐；各种磺酸盐包括各种(非脂肪基) 芳香有机磺酸金属盐和各种(非-芳香基)脂肪基有机磺酸金属盐，各种磺酸胺， 和各种有机磺酸；和各种磺基琥珀酸酯；或它们的盐。
含有脂肪基和/或芳香基或两者都有的共带有8到50个碳原子的各种醚硫酸 盐的代表化合物包括醚硫酸铵、十三垸基醚硫酸钠、十三烷醇聚醚硫酸钠、十二 烷基醚硫酸铵、十二垸基醚硫酸钠、十二烷基醚硫酸铵、壬基苯酚醚硫酸钠、烷 基苯酚醚硫酸、醚硫酸钠、和它们的组合。
含有脂肪基和/或芳香基或两者都有的共带有8到40个碳原子的非钠型有机 硫酸盐，包括如十二垸基硫酸钾、癸基硫酸钾、辛基苯酚乙氧基硫酸钾、壬基苯 酚乙氧基硫酸钾、壬基苯酚乙氧基硫酸铵、2-乙基-己基硫酸钾、辛基硫酸钾、十 二烷基硫酸钾、聚氧乙烯垸基硫酸铵、聚氧乙烯垸基硫酸钾、十二烷基硫酸镁、 十二烷基硫酸TEA、有机硫酸铵和它们的组合。
含有脂肪基和/或芳香基或两者都有的共带有8至40个碳原子的有机磷酸盐包括，如十二烷基磷酸钠、癸基磷酸钠、辛基苯酚乙氧基磷酸钠、壬基苯酚乙氧 基磷酸钠、壬基苯酚乙氧基磷酸铵、2-乙基-己基磷酸铵、辛基磷酸钠、十二烷基 磷酸铵、聚氧乙烯烷基磷酸铵、聚氧乙烯烷基磷酸钠、十二垸基磷酸镁、十二烷 基磷酸TEA，和它们的组合。
含有脂肪基和/或芳香基或两者都有的共带有8到20个碳原子的磺基乙酸阴 离子表面活性剂的代表化合物包括十二垸基磺基乙酸钠。
含有一个脂肪基或芳香基并各自具有8至20个碳原子的碱性金属(如钠、 钾)脂肪基(非-芳香基)有机磺酸盐的代表化合物包括烷烃磺酸钠，比如辛垸 磺酸钠，烯烃磺酸钠比如碳14-16烯烃磺酸钠和a烯烃磺酸钠和上述化合物的组 合。含有脂肪基和/或芳香基或两者都有的共带有8到40个碳原子的含胺磺酸盐 的代表化合物包括异丙胺烷基苯磺酸、TEA-十二烷基苯磺酸、TEA-烷基苯磺酸、 烷基芳香磺酸铰和异丙胺十二烷基苯磺酸和它们的组合。含有脂肪基或芳香基和 /或两者都有的共带有6到20个碳原子的的阴离子型有机磺酸包括垸基苯磺酸、 甲苯磺酸及其类似化合物。
共具有8到40个碳原子的阴离子磺酸琥珀酸酯润湿剂的代表化合物包括'烷 基醚磺酸琥珀酸酯二钠、油酰MIPA磺酸琥珀酸酯二钠(oleamido)、聚氧乙烯烷 基磺酸琥珀酸酯二钠、和二辛基磺酸琥珀酸钠，和它们的组合。
脂肪基磺酸钠较难溶，因此避免使用，即没有使用这类化合物，而不像碱如 脂肪-芳香磺酸金属盐等得到应用(as are alkali)。假如采用脂肪基磺酸钠，其含 量也极少，以重量计，l，OOO,OOO份纳米细菌灭活组合物中，含l，OOO份或750份 或者更少，理想情况下为500份或者更少的脂肪基磺酸钠。
非离子型表面活性润湿剂包括各种烷氧基，各种胺类，各种酯类，各种乙氧 基化物，各种甘油三酯和其他类似化合物。这些有机润湿剂一般具有大约1或5 到大约20至50的碳原子，但含有许多碳原子的聚合物除外。而且， 一般情况下 还可使用其他非离子型表面活性剂，只要它们与其他组分互容，比如与其他润湿 剂，各种溶剂和各种灭活剂互容。
含有脂肪基或芳香基或两者均有的垸氧基化合物的代表化合物包括各种聚 脂肪酸和/或芳香浣氧基化合物、各种聚垸氧基胺、各种垸基苯酚垸氧基化合物、 各种烷基苯酚嵌段共聚物、各种聚亚烷基氧化物嵌段共聚物、各种乙醇烷氧基化的组合。
含有脂肪基或芳香基或两者均有的各种非离子型胺类润湿剂包括各种脂肪 酸烷氧胺、各种修饰脂肪酸垸氧胺、各种单乙醇胺和二甲醇胺、油酰二乙醇胺、 十二烷基二乙醇胺、椰子二乙醇胺、椰油二乙醇胺(oleyldiethanolamide)、月桂 酰月安DEA、脂肪二乙醇胺、PEG-6椰油酰胺、月桂酰胺MEA、捐P油酰胺DEA、 椰油单乙醇胺、PEG-6月桂酰胺、椰油单异丙醇胺、椰油酰胺MIPA、椰油酰胺 MEA，或者这些化合物的盐和它们的组合。
含有脂肪基或芳香基或兼而有之的许多非离子型酯类润湿剂是文献中和本 领域内公知的，其代表物包括各种磷酸酯比如各种烷基醚磷酸、各种醇乙氧基磷 酸酯和各种十三烷基醇磷酸酯，其中醇基部分的碳原子数目介于大约1到大约 20个，比如壬基苯酚乙氧基磷酸酯和油酰胺乙醇乙氧基磷酸酯和其他类似化合 物。其他酯类包括十六烷基酯、甲基月桂酸酯、甲基棕榈酯/油酯、乙二醇硬脂 酸酯(和)硬脂酰胺AMP、甘油硬脂酸酯(和)PEG 100硬脂酸酯、异丙醇棕 榈酸酯、PEG-4二油酯、PEG-12月桂酸酯、丙醇乙二醇硬脂酸酯、山梨糖醇酯、 乙氧化山梨糖醇酯、PEG-2硬脂酸酯，具有2至8个碳原子的各种乙二醇、乙二 醇二硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、二月桂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、油酸甘油酯、 乙基己基棕榈酸酯、PEG-4 二月桂酸酯、PEG-8 二月桂酸酯、PEG-8 二硬脂酸酯、 PEG-8油酸酯、PEG-12二月桂酸酯、PEG-12二油酸酯、PEG-12 二硬脂酸酯、 PEG-150二硬脂酸酯、PEG-150硬脂酸酯、壬基苯酚POE-10磷酸酯、壬基苯酚 P0E-6磷酸酯、壬基苯酚POE-4磷酸酯、壬基苯酚POE 8磷酸酯、壬基苯酚 POE-12磷酸酯、PEG-400 二油酸酯、各种山梨糖醇酯、各种乙氧化山梨糖醇酯、 和各种多聚山梨糖酯，比如多聚山梨糖酯20、多聚山梨糖酯60、多聚山梨糖酯 80和多聚山梨糖酯85，或它们的组合。这些酯类商品名为Triton X 化合物和 Tween⑧化合物，可在市面上购得。
含有脂肪 基或芳香基或兼而有之的各种乙氧基化物非离子型润湿剂包括垸 基苯酚乙氧基化物、脂肪烷基乙氧基化物、乙醇乙氧基化物、牛脂乙氧基化物胺、 各种油酯乙醇乙氧基化物、各种硬脂酸乙氧基化物、各种辛基苯酚乙氧基化物、 各种壬基苯酚乙氧基化物、癸基乙醇乙氧基化物、十三垸基乙醇乙氧基化物、月 桂基乙醇乙氧基化物、蓖麻油乙氧基化物、山梨糖醇三油酸乙氧基化物、山梨糖醇单油酸乙氧基化物、牛脂乙氧基化物胺和它们的组合。
含有脂肪基或芳香基或兼而有之的各种甘油三酯非离子型润湿剂包括辛酸/ 癸酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、三辛酸/癸酸甘油三酯、氢化植物油和它们的组合。
阳离子型润湿剂包括许多业已见诸文献和本领域内公知的化合物。 一般情况 下，只要可与其他任何一种或多种分散剂，溶剂和各种灭活剂互容，任何阳离子 型润湿剂均可使用。因此下面为各种合适的阳离子型润湿剂的代表。
理想的一类阳离子润湿剂为一种或多种含有1到4个脂肪基，优选地含有烷 基，并各自具有1到30个碳原子的脂肪族(非芳香族)卤化铵、羧酸盐或者硫 酸盐，其中卤元素为氯、溴或碘。此类四价脂肪化合物包括四丁基卤化铵、四乙 基卤化铵、四丙基卤化铵、四甲基卤化铵、四辛基卤化铵、丁基三乙基卤化铵、 甲基三辛基卤化铵、甲基三辛基卤化铵、甲基三丁基卤化铵、肉豆蔻基三甲基卤 化铵、十六烷基三甲基卤化铵、十四垸基三甲基卤化铵、十六垸基三甲基卤化铵、 十二烷基三甲基卤化铵、十二烷基三甲基卤化铵、苯基三甲基卤化铵、二甲基羟 丙基氯化铵聚合物、各种二垸基二甲基卤化铵、二烷基(C8-10) 二甲基卤化铵、 癸基异壬基二甲基卤化铵、二癸基烷基二甲基卤化铵、二辛基二甲基卤化铵、二 牛油基二甲基卤化铵、甲基双(乙基牛酯酰胺)-2-羟乙基甲基硫酸铵(0^11^1 bis(tallowamido ethyl)陽2-hydroxyethyl ammonium methyl sulfate)、 甲基双(乙基牛
酯酰胺)-2-羟乙基、甲基双(豆油乙基胺)-2-羟乙基甲基硫酸铵(111611^11^(3(^3
amidoethyl)-2-hydroxyethyl ammonium methyl sulfate)、 甲基2又(芸台乙基月安)-2-羟乙基甲基硫酸铵(methyl bis(canola amidoethyl)-2-hydroxyethyl ammonium methyl sulfate)、甲基双(乙基牛酯酰胺)-2-牛油咪唑亚麻基(imidzaolinum)甲 基硫酸，和甲基双(乙基牛酯酰胺)-2-羟乙基甲基硫酸铵或它们的组合。
另一类型的阳离子润湿剂是一种或多种芳香基卤化铵(不含氯)或脂肪芳香 基卤化铵(不含氯)，碳酸盐或者硫酸盐，其中若含有一个脂肪基，其数目可介 于1到4个，并各自含有1到30个碳原子，优选为含有烷基，芳香基的数目介 于1到4个，并各自含有6到30个碳原子，卤元素为溴或者碘。自然地，烷基 和/或芳香基的数目是四个。此类芳香基(不含氯)或者脂肪芳香基(不含氯) 四价化合物的代表物包括苯基三甲基溴化铵、苯基三丁基溴化铵、月桂基二甲基苯基溴化铰、十六烷基二甲基苯基溴化铵、十二垸基二甲基苯基溴化铵、十四烷 基二甲基苯基溴化铵、十六烷基二甲基苯基溴化铵、十八烷基二甲基苯基溴化铵、 十二烷基二甲基苯基碘化铵、十四烷基二甲基苯基碘化铵、十六烷基二甲基苯基 碘化铵、十八烷基二甲基苯基碘化铵、十二烷基三甲基苯基碘化铵，还包括十二 烷基二甲基碳酸铵、十二烷基二甲基碳酸氢铵和它们的组合。
本发明中的四价化合物一般不含有任何的脂肪芳香基氯化铵的钠盐。因此， 即便使用，按重量计算，1,000,000份的纳米细菌灭活组合物中也仅有5,000份或 者更少，或者1，000份或者更少，理想情况下，为500份或更少的此类化合物。
当使用本发明中任何一种阳离子型四价化合物时， 一般要避免使用阴离子型
润湿剂，因为二者会相互反应，往往导致沉淀，抵消两种润湿剂的作用。
还可使用其他各种四价磷化合物，其中脂肪基的数目为1到4，芳香基的数 目为1到4，条件是这些脂肪基和/或芳香基的总数目为4，而每个脂肪基(优选 为烷基)各自含有1到约30个碳原子，每个脂肪-芳香基含有6到30个碳原子。 卤元素可为氯，溴或者碘。合适四价磷化合物的代表物包括乙基三苯基卤化磷、 丁基三苯基齒化磷、苯基三苯基卤化磷、甲基三苯基卤化磷、四苯基卣化磷、三
丁基十四垸基卤化磷和它们的组合。
另外一类润湿剂或表面活性剂包括各种两性化合物，包括具有2到大约20 个碳原子的甜菜碱和垸基磺基甜菜碱(sultaines)和类似化合物，比如椰油酰胺丙基 甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂基甜菜碱、氢化椰油酰胺丙基甜菜碱、月桂 酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺丙基羟磺酸甜菜碱(cocamidopropyl hydroxysultaine)， 或者它们的组合。其他两性化合物结构均基于十二烷基-P-氨基丁酸、十二垸基-二 (胺乙基)-甘氨酸或者一个咪唑环，在市场上以Armeen , Tego , Miranol 商品名销售。
一种或多种分散剂的总用量，按重量计算， 一般l,OOO，OOO份的纳米细菌灭 活组合物中含有从大约100到大约IOO，OOO份或者大约50,000或者大约10,000 份，理想情况下为从大约500到大约5000份。
正如已经指出， 一种或多种溶剂一般起着至少部分溶解纳米细菌保护外壳的 作用，这层外壳通常已被钙化。合适的溶剂包括各种有机盐，各种常含磷的有机 酸或者这些化合物的盐类和类似化合物。这些化合物被认为可除去或减少封闭或包裹纳米细菌的保护层。应避免使用有机溶剂，即不使用有机溶剂，因为它们不 能溶解纳米细菌含钙的保护层。有机溶剂包括各种含有6到20个或30个碳原子 的碳氢化合物，还包括脂肪族，芳香族化合物和以上化合物的组合，比如己烷、 庚垸、辛烷、癸垸等，苯酚、甲苯、二甲苯和其他类似化合物。如果使用，其用 量极低，按重量计算，1,000，000份纳米细菌灭活组合物中加入1,000份或更少， 理想情况下为750份或更少，更加优选地则为500份。
一类有机酸为各种不含氮原子的羧酸，含碳原子总数为2到20个，仅具有 一个或两个酸根和一或多个羟基。这类羧酸包括酒石酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟 基琥珀酸、半乳糖二酸、羟基丙酸、乳酸、甘油酸、羟基丁酸、羟基异丁基酸、 羟甲基丁酸、双(羟甲基)丙酸、赤霉酸、羟基十八烷酸、二-叔丁基羟基苯甲 酸、二苯乙醇酸、羟基芴甲酸、羟基癸酸、羟基萘甲酸、羟基苯二甲酸、羟甲基 苯甲酸、羟基苯乙酸、苯乙醇酸、羟基甲氧基苯甲酸、甲氧基水杨酸、羟基十八 烷酸、羟基肉桂酸、二羟基肉桂酸、二羟基氢化肉桂酸、羟基苯丙酸、二羟基酒 石酸、羟基甲氧基肉桂酸、氯羟基苯甲酸、氯苯乙醇酸、氯邻苯二甲酸、水杨酸、 氯水杨酸、二羟氮苯酸、二溴羟苯甲酸、二氯羟苯甲酸、二氯水杨酸、半乳糖醛 酸、葡萄糖醛酸、羟基丙二酸、羟基酚丙酸、乳酸、甲氧基水杨酸、三羟基苯甲 酸，或者这些化合物的部分盐类和它们的组合。
另一类有机酸为各种不含羟基和氮原子的饱和或不饱和二羧酸，具有两个到 20个碳原子，但可含有氮原子。其代表化合物包括乙二酸、丙二酸、丁二酸、 戊二酸、己二酸、庚二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、癸二酸、樟脑酸、苯二 羧酸、邻苯二甲酸、环己烷二羧酸、环己垸二乙酸、辛二酸、高邻苯二酸、苯丙 二酸、环戊垸二乙酸、壬二酸、苯丙二酸、亚苯基二乙酸、苯丁二酸、溴丁二酸、 邻羧基苯乙酸、环丁烷二羧酸、环己垸二羧酸、癸烷二羧酸、二溴丁二酸、二 氯邻苯二甲酸、二乙基丙二酸、二羟乙酸、二甲基丙二酸、二甲基戊二酸、二甲 基丁二酸、乙基丙二酸、谷氨酸、己烯二酸、亚胺基二乙酸、甲基丙二酸、甲基 丁二酸、萘二羧酸、草酰二酸、酮戊二酸、十一烷二羧酸，二邻吡啶甲酸或这些 化合物的部分盐类和它们的组合。
还可使用聚合物酸或者含磷酸比如膦基羧酸，如Belsperse 161或者164，石黄 化膦基羧酸，如Bddene 400、次氮基三乙酸、聚马来酸，聚丙烯酸或者这些化合物的部分盐类和它们的组合。聚合物酸具有至少5到IO个单体酸重复单元， 因此不被视为羧酸。
可以使用含有三个或更多磷酸根基团的化合物如各种聚磷酸，包括ATMP、 DETA磷酸、BHMT磷酸、EDT磷酸、己二胺四甲叉膦酸 (hexamethylenediaminetetra acid)、 HMDT磷酸或者这些化合物的部分盐类和它 们的组合，以Dequest , Unihib , 1^7叫1^1@和81~191^1@等商品名在市场上销售。 一般情况下不使用二磷酸，因其通常不是有效的溶剂，因此本发明的组合物中不 含有上述二磷酸化合物。如果使用二磷酸化合物，其用量也极低，按重量计算， l,OOO，OOO份纳米细菌灭活组合物中，含有1,000份或者更少，理想情况下含有 750份或者更少或500份或更少的二磷酸化合物。
其他溶剂成分包括磷酸酯，比如焦磷酸、三聚磷酸、六偏磷酸、十三醇磷酸 酯、壬苯酚乙氧基磷酸酯、壬苯酚POE n-磷酸酯、垸基聚乙氧基乙醇磷酸酯、 或者这些化合物的部分盐类和它们的组合。
另外一类溶剂为包括如淀粉酶、脂酶等蛋白酶的各种酶类和各种磷酸盐，或 者其他消化酶及其组合。
一般情况下，避免使用具有3到5个或更多羧基，并非必要地含有l个或多 个羟基和/或非必要地含有1个到5个氮原子的有机酸作为溶剂。因此，没有使 用具有3到5个羧基且含羟基的有机酸作为溶剂。如果使用，其用量也极低，按 重量算，1,000，000份纳米细菌灭活组合物中含有1,000份或者更少，理想情况下 为750份或者更少，优选为500份的此类化合物。
各种溶剂一般在碱性pH值下使用，因此理想情况下应具有小于溶液pH值 的pKa值。换而言之，溶剂化合物应部分或完全脱去质子，以达到最佳效果。
配合上述一种或多种不同类型的溶剂，可在使用本发明组合物之前或者之后 对纳米细菌施加各种物理处理。这些处理包括高压灭菌，温度为ll(TC到140'C， 时间为3到30分钟；紫外辐射，强度为1到l，OOO瓦，波长从100到约3,900埃， 时间为1小时到一至两天。加热，温度为45'C到90°C，时间为2到30分钟。其 他处理包括声处理含有纳米细菌的液体。
一定量的溶剂用于有效去除纳米细菌的保护层，但溶剂不可过量，否则一般 会腐蚀物品，比如，纳米细菌粘附的各种金属设备或生产出的物品。按重量算，一般l,OOO，OOO份纳米细菌溶解组合物中含有5到大约100,000份或者50,000或 者10,000份，理想情况下为大约200到大约1,000份的一种或多种溶剂。
使用一种或多种灭活剂来灭活，比如，消毒，灭菌，或者泛而言之使纳米细 菌无毒。细菌一旦接触此类试剂一般可以被灭活。当纳米细菌的保护层的至少一 部分被一种或多种分散剂和/或溶剂破裂，溶解或去除后，纳米细菌就被暴露出 来。
一类灭活剂为各种强酸如盐酸或硫酸，只要酸液的pH值一般低到可以攻击 细菌的地步，因此一般具有6.0或更小的pH值，理想情况下为3或者更少。
强碱也可用于灭活剂，其代表化合物包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸 钠和类似化合物，它们具有9或者更大的pH值，理想情况下至少为12或者更 大。
另一类适宜的灭活剂包括各种醛类，如甲醛、戊二醛、邻苯二甲醛或者释放 甲醛的物质，比如六亚甲基四胺、三嗪、咪唑或海因和它们的组合。 烷基化试剂包括环氧乙烷，环氧丙垸和类似化合物。
还有一类灭活剂为包括取代苯酚在内的苯酚，如甲酚、二联酚。代表化合物 包括烷基和二垸基苯酚；二水合苯酚比如儿茶酚、间苯二酚，和对苯二酚；烷化 二羟基苯酚；卤素取代苯酚，如氯苯酚，烷化和/或芳香取代氯苯酚；硝基苯酚， 二硝基苯酚，三硝基苯酚，和烷化和/或芳香取代的硝基苯酚；氨基苯酚；芳香， 垸基芳香和芳香烷基取代的苯酚；羟基苯甲酸；二联酚，双(羟基苯酚)烷烃， 和羟基喹啉比如8-羟基喹啉，和它们的组合。理想的酚类化合物包括邻苯基苯酚 (OPP)、对叔戊基苯酚(PTAP)、邻苯酚-对-氯苯酚(OBPCP)、对-氯-间-二甲 苯酚(PCMX)、 5-氯-2陽(2， 4-二氯苯氧基)苯酚(Triclosan)和它们的组合。
还可使用含有1到20个碳原子的脂肪醇，比如乙醇、异丙醇、苯甲醇、甲 醇和其他类似化合物，理想情况下为3到7个碳原子的脂肪醇如丁醇及其各种异 构物，己醇和庚醇。各种含5个碳原子的醇类是非常理想的化合物，比如n-正戊 醇、异戊醇、新戊醇和环戊醇。
卤化物和释放卤素的化合物组成了另一类灭活剂，包括碘，碘伏如PVPI、 氯、次氯酸和次氯酸盐、氯胺、二氧化氯胺、氯供体比如二氯异氰尿酸钠、溴、 次溴酸和次溴酸盐、释放溴的化合物比如Bronopo严和它们的组合。一类重要的灭活剂为包含各种过氧和其他形式的氧的过酸如过乙酸、过铬 酸、过硫酸、过苯甲酸，有机或者无机过氧化物，比如过氧化氢、过酸酯、过锰 酸、过月桂酸、过戊二酸、过氧邻苯二甲酸酯和上述化合物的组合。过氧化氢的 使用不是必需的，因此可以不使用。
其他化合物包括氧化试剂比如以气体，蒸汽或溶解在液体如水中等形式存在 的臭氧或自由基，比如羟自由基、过氧羟基、过氧化物，和氧化物，和其他类似 化合物。还有一种灭活剂包括含氮化合物，比如尿素、盐酸胍和其他类似化合物。
还有一类灭活剂为各种精油消毒配方，包括百草香油、薄荷油、橙油、柠檬 油、茶树油、松油的各种组分，如a-萜品醇，总碳原子数为约6到约20个的非 极性烃，如各种脂肪族化合物，芳香族化合物或者它们的组合。具体来说其代表 物包括己烷、辛烷、癸垸、benzyene、甲苯、二甲苯等；和各种含氮化合物比如 亚甲基双硫氰酸酯、DBNPA、吡啶、噻唑、喹啉、苯胺；各种含硝基化合物； 和各种椰油三亚甲基二胺；和十二烷基玛琳-N-氧化物和縮二胍，紫罗烯 (ionenes)等聚合物。
尽管各种灭活剂可为液态，蒸汽，或气态或以上这些状态的结合，但一般情 况下，液态最佳。
这些灭活剂混合物可以与上述分散剂如阴离子润湿剂混合，并随后用于消毒 各种被纳米细菌污染的物品。本发明中的纳米细菌灭活组合物可通过一步法或两 步法的方法得到应用。使用一步法时，将合适种类和用量的灭活剂与一种或多种 分散剂和/或一种或多种溶剂混合。然后将组合物施加到待处理的物品上。在两 步或三步法中，视情况在物品表面采用各种清洁剂或者物理处理如酸性清洁剂， 去垢剂或者肥皂或其他类似方法进行预处理。物理处理包括热水，蒸汽，高温如 高温消毒，辐射如紫外线或者清洁气体如臭氧。使用酸性清洁剂时，通常溶液的 pH值小于6，最好使用温热溶液。另外，还采用下面提及的抑制剂来减少金属 物品如钢，铜和其他类似物品的腐蚀。处理之后，物品表面再用一种或多种分散 剂和/或溶剂处理。纳米细菌的保护层被裂开后，继而施加灭活剂对纳米细菌进 行攻击。
一种或多种灭活剂的用量取决于各种因素，如纳米细菌的数量和浓度，灭活 剂的强度和效力，处理剂的物态，处理液的pH值，配方中的其他添加成分和其他类似因素。
为了防止各种灭活剂如强酸和强碱腐蚀用本发明中的组合物处理的金属物 品，还使用腐蚀抑制剂。这些化合物早已见诸于文献记载和工业应用，其代表物 包括硫脲、硫氰酸铵、正磷酸、多聚磷酸、羟基磷酸乙酸、钼酸、锌、胺、咪唑 啉和类似化合物。还可利用甲醛，各类胺和酮通过Mannich縮合反应制得抑制剂。 至于铜或铜合金物品，还可应用腐蚀抑制剂如甲苯基三唑或者苯并三唑。
使用各种类型灭活剂和各种分散剂和/或溶剂的合适用量，这样用来处理各 种物品的纳米细菌灭活组合物才能一般至少使纳米细菌减少4个对数级，即消毒 作用，理想情况下减少至少6个对数级，即杀菌作用，优选情况下为7。 一般情 况下按重量计算，纳米细菌溶解组合物中合适的灭活剂用量为5到100,000份或 者50,000或者IO，OOO份，理想情况下为200到1,000份。
参考下列用于阐释但并不用来限制本发明的实施例可更好地理解本发明。
推荐配方1
5-7.5%HCL (可用硫酸替代)(灭活剂)
0.25-0.75%氟化氢铵(二氧化硅存在的情况下采用以去除二氧化硅) 0.2-0.3%硫脲或者炔丙醇(腐蚀抑制剂) 0.03%非离子型润湿剂如烷基芳香基聚乙氧基醇(分散剂)
推荐配方2
3-10%过乙酸(灭活剂)
0- 10%非离子型表面活性剂如壬基苯酚乙氧基化物(分散剂)
1- 10%硫脲(腐蚀抑制剂)
推荐配方3
3-10%过乙酸(灭活剂) 2%聚马来酸(分散剂)
推荐配方410。/oDETA磷酸(溶剂) 5%Belsperse 164 (分散齐(J) 5%聚马来酸(分散剂) 0.1-10%二氧化氯(灭活剂)
从上述配方(百分数表示按重量计算的含量)可以清楚看到，可以使用许多 一种或多种分散剂和/或溶剂的组合和一种或多种灭活剂的配合，以实现对物品 表面的消毒或杀菌。
尽管按照相关专利法规，给出了最佳实施方式和优选实施例，但本发明的范 围不限于此，而由所附的权利要求书进行限定。
权利要求
1、一种纳米细菌灭活组合物，包括分散剂；包括亲水聚合物分散剂，或阴离子润湿剂、非离子润湿剂、或阳离子润湿剂，或两性润湿剂，或它们的组合，所述的阴离子润湿剂不含有机硫酸钠和脂肪基-芳香基磺酸钠，并且所述的阳离子润湿剂不含有季脂肪基-芳香基氯化铵；和灭活剂。
2、 一种纳米细菌灭活组合物，包括溶剂；包括一种不含氮且至少具有1个羧基酸根和碳原子数为2个到20个的有 机酸、含磷酸化合物、磺酸化聚磷酸化合物、具有三个或更多磷酸基团的聚磷酸、 酶；或上述物质的盐；或上述物质的组合；所述溶剂不含有具有三个到五个羧基的 有机酸；和 灭活剂。
3、 根据权利要求2所述的纳米细菌灭活组合物，包括分散剂，所述的分散剂包括 亲水聚合物分散剂；或阴离子润湿剂、非离子润湿剂、或阳离子润湿剂、或两性润 湿剂，或上述化合物的组合，所述的阴离T润湿剂不含有有机硫酸钠和脂肪基-芳香 基磺酸钠，所述的阳离子润湿剂不含有季脂肪基-芳香基氯化铵。
4、 一种纳米细菌灭活组合物，包括 非离子分散剂和具有1到20个碳原子的消毒醇，或 所述的消毒醇带有纳米细菌灭活剂。
5、 根据权利要求4所述的纳米细菌灭活组合物，其中所述的消毒醇含有约5个碳 原子。
全文摘要
灭活被纳米细菌污染的物品的组合物和方法，一般包括分散剂和/或溶剂以及灭活剂。本发明中的方法和组合物用于净化和/或消毒各种物品，如医疗和生产设备或者表面非常有利。
文档编号A01N37/16GK101662938SQ200680016929
公开日2010年3月3日 申请日期2006年5月25日 优先权日2005年5月26日
发明者凯瑟琳·A·费科斯, 杰罗德·E·麦克唐纳尔, 皮特·A·伯克 申请人:美国消毒器公司