专利名称：用于治疗结肠炎的组合物和方法
技术领域：
本发明公开了用于治疗结肠炎和其他炎性肠病尤其是溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和缺血性结肠炎的组合物和方法。
发明内容
结肠炎是用于描述结肠炎症的术语。存在多种结肠炎的诱因，包括传染、血供弱和自身免疫反应。结肠壁有许多层。有包裹着外部并负责将未消化食物沿结肠的纵向挤压的 平滑肌层。内层或粘膜与流体接触并使水和电解质吸收以帮助固化粪便。粘膜层是结肠炎症发生位置，并且承受结肠炎症状。存在两种类型的炎性肠病。第一种为溃疡性结肠炎，被认为是一种自身免疫病，其中身体免疫系统攻击结肠并导致炎症。溃疡性结肠炎在直肠中开始并且可以逐渐地扩散到整个结肠。体征和症状通常是腹痛和带血的肠运动。克罗恩病是第二种类型的炎性肠病，可能涉及从食管和胃至小肠和大肠的消化道的任何部分。它经常具有跳跃性损伤，即患病区域散布在健康组织区域中。炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病如今由以分步方法使用的药物组合进行控制。最初使用抗炎药物，如果其不成功则可添加抑制免疫系统的药物。在大多数严重病例中，可能需要手术来除去全部或部分的结肠和小肠。对缺血性结肠炎的治疗最初是支持性的，使用静脉内流体来使肠稳定并防止脱水。如果未恢复对肠足够的血供，则可能需要手术来除去失去血供的部分肠。所公开的组合物和方法除了包含患有结肠炎或其他炎性肠病的受试者的受损、耗尽或过度负荷的免疫系统中存在的其他因子外，还包含可以稳定HIF-Ia和HIF_2a的化合物。照此，可以成功治疗结肠炎和结肠炎相关疾病的病因，而无需手术介入。
图I示出由于以表VIII中公开的化合物预处理而预防患有TNBS诱导的结肠炎的小鼠体重降低。实心圆(·)表示的数据代表无诱导的结肠炎并以运载体预处理的对照动物，实心方框(■)代表有TNBS诱导的结肠炎并以运载体预处理的对照动物，实心三角(▲)代表以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的无诱导的结肠炎的动物，实心倒三角
(▼)代表以O. 3mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的动物，实心菱形( )代表以lmg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的动物，空心圆(〇)代表以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的动物。
图2a示出以下处理组中出现的结肠长度百分数(A)健康小鼠；(B)在疾病诱导前一天以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；(C)在疾病诱导后两天以5mg/kg表VIII中公开的化合物后处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；和(D)仅接受运载体处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠。
图2b示出如下小鼠的疾病活度值(A)健康小鼠；(B)在疾病诱导前一天以5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；(C)在疾病诱导后两天以5mg/kg表VIII中公开的化合物后处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠；和(D)仅接受运载体处理的有TNBS诱导的结肠炎的小鼠。图2c示出如下动物的肠系膜淋巴结(MLN)总白细胞计数接受运载体的动物⑷、仅接受乙醇载体的TNBS诱导的结肠炎动物⑶、接受10mg/kg表VIII中公开的化合物的无TNBS诱导的结肠炎动物和接受10mg/kg表VIII中公开的化合物且有TNBS诱导的结肠炎动物。图3示出本研究的各组的血细胞比容水平变化。A组(健康对照)未患有TNBS诱导的结肠炎并且仅接受运载体预处理组患有TNBS诱导的结肠炎并且仅接受运载体预处理；(组未患有TNBS诱导的结肠炎并且接受5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理；D组患有TNBS诱导的结肠炎并且接受O. 3mg/kg表VIII中公开的化合物的预处理；E组患有TNBS诱导的结肠炎并且接受lmg/kg表VIII中公开的化合物预处理；F组患有TNBS诱导的结肠炎并且接受5mg/kg表VIII中公开的化合物预处理。
具体实施例方式在本说明书和所附的权利要求书中，将涉及多个术语，所述术语将被定义为具有以下含义在整个本说明书中，除非另外声明，否则词“包括”和该词的变形，例如“包含”或“含有”，应理解为是指包括陈述的整数或步骤或者整数或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤的组。必需说明，除非文中另有明确指出，否则说明书和所附权利要求书中所用单数形式“a”、“an”和“the”包括复数个指示物。因此，例如提及“acarrier”时，包括两个或更多个这类载体的混合物，等等。“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形及其不发生的情形。“可药用”意指不是生物学不适或其他方面不适的物质，即所述物质可与相关的活性化合物一起给予个体，而不造成临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其的药学组合物的任何其他组分相互作用。在本文中范围可表示为自“约”一个具体值，和/或至“约”另一具体值。当表示所述范围时，另一方面包括自所述一个具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。除非明确描述为相反，组分的重量百分数是基于包含所述组分的制剂或组合物的
总重量计。
本文所使用的“有效量”意指“一种或多种所公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂在实现所需结果或治疗结果需要的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可随本领域中已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和重量。虽然具体的剂量方案可能在本文中的实施例中描述，但本领域技术人员应了解，所述剂量方案可改变以提供最佳的治疗响应。例如，可每日给予数个分开的剂量或可就治疗情形紧迫所表示的成比例减少剂量。此外，本公开的组合物可按所需的频率给予，以实现治疗量。本文中通常使用 的“混合物”或“掺合物”意指两种或多种不同组分的物理结合物。本文所使用的“赋形剂”包括可包含在一种或多种所公开抑制剂中或与之结合的非治疗活性化合物或非生物活性化合物的任何其他化合物。因此，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应该对受试者是无毒的)。“赋形剂”包括单种这类化合物，也意欲包括多种赋形剂。本文所使用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类或人。“防止”或该词的其他形式如“阻止”或“预防”意指停止具体事件或特征，以稳定或推迟具体事件或特征的发展或进展，或者以使具体事件或特征将发生的几率最小化。防止不要求与对照相比，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，某些事物可被减少但不可被防止，但被减少的某些事物也可被防止。同样，某些事物可被防止但不可被减少，但被防止的某些事物也可被减少。应理解，当使用减少或防止时，除非另外明确指出，否则也明确公开了使用另一词语。“减少(reduce) ”或该词的其他形式如“减少(reducing) ”或“减少(reduction)”意指事件或特征(如，血管渗漏)的降低。应理解，这通常与一些标准值或预计值相关，换句话说它是相对的，但不必总是提及所述标准值或相对值。本文使用的术语“治疗(treat) ”或该词的其他形式如“治疗的(treated) ”或“治疗(treatment) ”意指给予本发明的化合物减轻宿主的疾病或病症，并且/或者减少、抑制或消除与病症相关的具体特征或事件(例如微生物引起的感染)。因此，术语“治疗”包括防止宿主发生病症，特别是当所述宿主容易患所述疾病、但尚未确诊所述疾病之时；抑制病症；以及/或者减轻或反转病症。只要本发明的方法涉及防止病症，就应理解术语“防止”不需要疾病状态完全被阻止。相反，本文使用的术语防止是指本领域技术人员的以下能力鉴定易感病症的群体，使得可以在疾病发病前给予本发明的化合物。该术语并不意味着所述疾病状态被完全避免。本文中范围可表示为从“约” 一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为是所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和独立于另一端点时均是有意义的。还应理解，本文公开了很多数值，并且每个数值在本文中也公开为除了所述数值本身之外的“约”该具体数值。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开时，也就公开了“小于或等于”该数值，“大于或等于该数值”，以及数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“小于或等于10”和“大于或等于10”。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，应理解认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10和15之间的数值。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了 11、12、13和14。“抗微生物”是指以任何浓度治疗或控制(例如减少、防止、抑制、瓦解或消除)微生物生长或存活的能力。类似地，术语“抗细菌”、“抗病毒”和“抗真菌”分别是指以任何浓度治疗或控制(例如减少、防止、抑制、瓦解或消除)细菌、病毒和真菌生长或存活的能力。术语“阴离子”是一种类型的离子，包括在术语“离子”的意义范围内。“阴离子”是含净负电荷或者可以使其含净负电荷的任何分子、分子部分(例如两性离子)、分子簇、分子复合体、部分或原子。本文使用的术语“阴离子前体”具体指可以经化学反应(例如脱质子化)转化成阴离子的分子。 术语“阳离子”是一种类型的离子，包括在术语“离子”的意义范围内。“阳离子”是含净正电荷或者可以使其含净正电荷的任何分子、分子部分(例如两性离子)、分子簇、分子复合体、部分或原子。本文使用的术语“阳离子前体”具体指可以经化学反应(例如质子化或烷基化)转化成阳离子的分子。本文使用的“化疗剂”包括可与所公开的HIF-I α脯氨酰羟化酶抑制剂结合使用的任何其他药用活性化合物，例如细胞毒性药物如6-羟基甲基酰基富烯、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、多柔比星和氨甲蝶呤。其他化疗剂还包括消炎药，即非类固醇类消炎化合物(如阿司匹林)。除非声明为相反，具有仅显示为实线而非楔形或虚线的化学键的式考虑每种可能的同分异构体，例如每种对映异构体、非对映异构体和内消旋化合物，以及同分异构体的混合物，例如外消旋混合物或部分消旋(scalemic)混合物。以下化学体系在整个说明书中用于描述和充分公开本公开的范围，并且具体地指出并清楚地要求包含本公开化合物的单元，然而，除非另外明确定义，否则本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“无环烃基”和“环烃基”类，所述术语用于将烃基单元分为有环类和无环类。以下化学体系在整个说明书中用于描述和充分公开本公开的范围，并且以具体地指出并清楚地要求包含本公开化合物的单元，然而，除非另外明确定义，否则本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“无环烃基”和“环烃基”类，所述术语用于将烃基单元分为有环类和无环类。当“环烃基”单元涉及以下定义时，在其环上可仅包含碳原子(碳环和芳环)，或者在其环上可包含一个或多个杂原子(杂环和杂芳基)。对于“碳环”，环中最少的碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳”环，环中最少的碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环中最少的碳原子数是I个碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，是C2杂环。对于“杂芳”环，环中最少的碳原子数是I个碳原子；1，2，3，4-四唑基。以下是本文所用的术语“无环烃基”和“环烃基”的非限制性描述。A.被取代的和未被取代的无环烃基对于本公开的目的，术语“被取代的和未被取代的无环烃基”包括3类单元I)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；被取代的直链或支链烧基，其非限制性实例包括，羟基甲基(Ci)、氯甲基(CD、三氟甲基(CD、氨基甲基(C1)U-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3_丙烯基(C3)、I-丙烯基(也称作2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(也称作2-氯乙烯基)(C2)、4_轻基丁稀_1-基(C4)、7_轻基-7-甲基羊-4-稀-2-基(C9)、7_轻基-7-甲基 羊 _3，5_ 二稀-2-基(C9)等。3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称作炔丙基)(C3)、丙炔-I-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-I-基(C7);被取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括，5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6_羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5_羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。B.被取代的和未被取代的环烃基 对于本公开的目的，术语“被取代的和未被取代的环烃基”包括5类单元I)术语“碳环的(carbocyclic) ”在本文中定义为“包括含3至20个碳原子的环，其中构成所述环的原子限于碳原子，并且各个环还可独立地由能够代替一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的碳环”的非限制性实例，包括以下类单元i)具有单个被取代烃环或未被取代烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C3) >2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2，3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、2，5-二甲基环戊基(C5)、3，5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3，3, 5-二甲基环己-1-基(C6)。ii)具有两个或多个被取代稠合烃环或未被取代稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢环戊二烯基(C8)、八氢-IH-茚基((9)、3&，4，5，6，7，7&-六氢-3!1-茚-4-基(C9)、十氢萘基(C10)、十氢奥基(C10)。iii)被取代双环烃环或未被取代双环烃环的碳环，其非限制性实例包括，双环-[2. I. I]己基、双环[2.2. I]庚基、双环[3. I. I]庚基、1，3-二甲基[2.2. I]庚-2-基、双环[2. 2. 2]辛基和双环[3. 3. 3] i^一烷基。2)术语“芳基”在本文中定义为“包含至少一个苯环或萘环的单元，其中不存在稠合于所述苯环或萘环的杂芳环或杂环，且各个环还可独立地由能够替代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“被取代的和未被取代的芳环”的非限制性实例，包括以下类单元i) C6或Cltl被取代芳环或未被取代芳环；无论被取代或未被取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-I-基(Cltl)、萘-2-基(Cltl)、4_氟苯基(C6)、2_羟基苯基(C6), 3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二叔丁基苯基(C6)、3_甲氧基苯基(C6)、8_羟基萘-2-基(Cltl)、4，5-二甲氧基萘_1_基(Cltl)和6-氰基-萘-1-基(Cltl)。
ii)与I或2个饱和环稠合的C6或Cltl芳环，其非限制性实例包括，双环[4. 2. O]辛-I，3，5-三烯基(C8)和二氢茚基(C9)。3)术语“杂环的”和/或“杂环”在本文中定义为“包含一个或多个具有3至20个碳原子的环的单元，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、O和S的混合物，并且另外其中包含杂原子的环也不是芳环”。以下是“被取代杂环和未被取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括，二氮丙啶基C1)、吖丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁基(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑烷基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑烷基(C3)、氧杂噻唑烷酮基(C3)、噁唑烷酮基(C3)、乙内酰脲基(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2，3，4，5-四氢-IH-氮杂基(azepinyl) (C6)、2，3_ 二氢-IH-吲哚(C8)、和 1，2，3，4-四氢喹啉(C9)。ii)具有其中之一为杂环的2个或多个环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-IH-吡咯烷基(C7)、3a，4，5，6，7，7a-六氢-IH-苯并[d]咪唑基(C7)、3a，4，5，6，7，7a_六氢-IH-吲哚基(C9)、1，2，3，4-四氢喹啉基(C9)和十氢-IH-环辛[b]吡咯基(Cltl)。4)术语“杂芳基”在本文中定义为“包括一个或多个含5至20个原子的环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、0和S的混合物，并且另外其中至少包含杂原子的环之一是芳环”。以下是“被取代杂环和未被取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元i)含单环的杂芳环，其非限制性实例包括，1，2，3，4-四唑基((^)、[1，2，3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、IH-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、苯硫基(C4)、嘧啶基(C4)、2_苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3_甲基吡啶基(C5)和4- 二甲基氨基吡啶基(C5)。ii)含其中之一为杂芳环的2个或多个稠合环的杂芳环，其非限制性实例包括7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H_吡咯并[3，2_d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2，3-d]嘧啶基(C7)、2_苯基苯并[d]噻唑基(C7)、IH-吲哚基(C8)、4，5，6，7_四氢-I-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5_甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8_羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。5)(^-(6连接的(tethered)环烃基单元(无论是碳环单元、C6或Cltl芳基单元、杂环单元或杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烧基单元连接至所述分子的另一部分、单元或核心。连接的环烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)
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其中RM壬选是一个或多个独立选择的对氢的取代基。其他实例包括其他芳基单兀，尤其是(2-轻基苯基)己基C6-(C6);萘_2_基甲基C1-(Cltl)、4-氟节基C1-(C6)、2-(3-轻基苯基)乙基C2-(C6)，还有被取代的和未被取代的C3-Cltl亚烷基碳环单元，例如环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)。该类中包括被取代的和未被取代的C1-Cltl亚烷基-杂芳基单元，例如具有下式的2-吡啶甲基C1-(C6)单元
权利要求
1.一种用于治疗有炎症上皮疾病的受试者的方法，包括对受试者给予有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐
2.根据权利要求I的方法，其中所述一种或多种化合物为选自如下的可药用盐的形式盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和其混合物。
3.根据权利要求I或2的方法，其中L为CH2。
4.根据权利要求I或2的方法，其中L为S02。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中每个R为独立选自如下基团的氢的取代基 i)被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基； )被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烯基； iii)被取代或未被取代的C2-C12直链或C3-C12支链炔基； iv)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基； V) C1-C9被取代或未被取代的杂环； vi)C1-C11被取代或未被取代的杂芳基； vii)卤素； viii)-[C(R23a)(R23b)JxOR10 ； R10选自 a)-H ； b)被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；c)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基或亚烷基芳基； (I)C1-C9被取代或未被取代的杂环； e)C1-C11被取代或未被取代的杂芳基； ix)-[C(R23a) (R23b) ]XN (Rlla) (Rllb)； Riia和Rllb各自独立地选自 a)-H ； b)-OR12 ； R12为氢或C1-C4直链烷基； c)被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基； d)C6或Cltl被取代或未被取代的芳基； e)C1-C9被取代或未被取代的杂环； f)C1-C11被取代或未被取代的杂芳基；或 g)Rna和Rnb可以一起形成一个被取代或未被取代的具有3-10个碳原子和0-3个选自氧、氮和硫的杂原子的环； X)-[C(R23a) (R23b)JxC (O) R13 ；R13 为 a)被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基； b)-OR14 ； R14为氢、被取代或未被取代的C1-C4直链烷基、C6或Cltl被取代或未被取代的芳基、C1-C9被取代或未被取代的杂环、C1-C11被取代或未被取代的杂芳基； c)-N(R15a) (R15b)； R15a和R15b各自独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；C6或Cltl被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的杂环K1-C11被取代或未被取代的杂芳基；或R15a和R15b可以一起形成一个被取代或未被取代的具有3-10个碳原子和0-3个选自氧、氮和硫的杂原子的环；xi) - [C (R23a) (R23b) ] X0C (O) R16 ；R16 为 a)被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基； b)-N(R17a) (R17b)； R17a和R17b各自独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；C6或Cltl被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的杂环K1-C11被取代或未被取代的杂芳基；或R17a和R17b可以一起形成一个被取代或未被取代的具有3-10个碳原子和0-3个选自氧、氮和硫的杂原子的环；xi i) - [C (R23a) (R23b) ] ,NR18C (O) R19 ；R18 为:a)-H ;或 b)被取代或未被取代的C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环状烷基；R19 为 a)被取代或未被取代的C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基；b)-N (R20a) (R20b)； R2tla和R2tlb各自独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4直链或C2-C4支链烷基；C6或Ciq被取代或未被取代的芳基K1-C9被取代或未被取代的杂环X1-C11被取代或未被取代的杂芳基；或R2tla和R2tlb可以一起形成一个被取代或未被取代的具有3-10个碳原子和0-3个选自氧、氮和硫的杂原子的环； xiii)-[C(R23a)(R23b)JxCN ； xiv)-[C(R23a)(R23b)JxNO2 ； XV)-[C (R23a) (R23b)JxR21 ； R21为被1-21个选自-F、-Cl、-Br或-I的卤素原子取代的C1-Cltl直链、支链或环状烷基; xvi)-[C (R23a) (R23b)JxSO2R22 ； R22为氢、羟基、被取代或未被取代的C1-C4直链或C2-C4支链烷基；被取代或未被取代的C6Xltl或C14芳基；C7-C15亚烷基芳基；C「C9被取代或未被取代的杂环；或C1-C11被取代或未被取代的杂芳基； R23a和R23b各自独立地为氢或C1-C4烷基；并且 指数X为0-5的整数。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其中R1和R2—起形成一个5元被取代或未被取代的C1-C4杂环或被取代或未被取代的C1-C4杂芳环。
7.根据权利要求1-6任一项的方法，其中R1和R2—起形成一个具有下式的环
8.根据权利要求1-7任一项的方法，其中R1和R2—起形成一个被取代或未被取代的C4-C11杂环或被取代或未被取代的C4-C11杂芳环。
9.根据权利要求1-5任一项的方法，其中R1和R2—起形成一个具有下式的环
10.根据权利要求1-5和9任一项的方法，其中R1和R2—起形成一个选自如下基团的环批略烧_1_基、3_轻基批略烧-I-基、2_(批唳~2~基)批略烧-I-基、2_甲基竣基批咯烷-I-基、2-(甲氧基甲基)吡咯烷-I-基、噻唑烷-3-基、IH-咪唑-I-基、哌啶-I-基、.4-苄基哌啶-I-基、1，4’-联哌啶基-I’ -基、哌嗪-I-基、4-苄基哌嗪-I-基、4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-I-基甲基、4-(6-氯哒嗪-3-基)哌嗪-I-基、I，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，.5]癸-8-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚-I-基、氮杂环辛-I-基和3，4- 二氢喹啉-1(2Η)_基。
11.根据权利要求1-5任一项的方法，其中R2为氢和R1选自节基、4-甲氧节基、4-氟节基、4-氣节基、4_甲基节基、2-(卩比淀~2~基)乙基、[I，3] _■氧戍环-2-基甲基、四氧 呋喃-2-基甲基、2-甲氧乙基、I-羟基-2-甲基丙-2-基、吡啶-4-基甲基、呋喃-2-基甲基、2-(甲基硫)乙基、I-苯乙基、3-咪唑-I-基丙基、环庚基、4-甲基环己基、I-苄基哌啶-4-基、氮杂环庚-2-酮-3-基和I-苄基-吡咯烷-3-基。
12.根据权利要求I的方法，其中所述一种或多种化合物具有下式
13.根据权利要求12的方法，其中R4为甲基。
14.根据权利要求12的方法，其中R4为乙基。
15.根据权利要求12的方法，其中R4为叔丁基。
16.根据权利要求12-15任一项的方法，其中Z为4-氯苯基。
17.根据权利要求12-15任一项的方法，其中Z选自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、.3-氣苯基或4_氣苯基。
18.根据权利要求12-15任一项的方法，其中Z选自2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，.5-二氟苯基、2，6_ 二氟苯基、2，3_ 二氯苯基、2，4_ 二氯苯基、2，5_ 二氯苯基和2，6_ 二氯苯基。
19.根据权利要求I的方法，其中所述一种或多种化合物为4-{[I-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-1，2- 二氢吡啶-4-基]甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁酯或选自以下盐的可药用盐盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和其混合物。
20.根据权利要求I的方法，其中所述一种或多种化合物选自 4_{[I-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(4-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(3-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-{[I-(2-氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-{[I-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸甲酷； 4_{[I-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸乙酷； 4_{[I-(4-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯； 4-{[I-(3-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酷；和 4_{[I-(2-氟苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2-二氢吡啶-4-基]甲基}哌嗪-I-甲酸叔丁酯。
21.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述炎症上皮疾病为影响肠上皮组织的疾病。
22.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为克罗恩病。
23.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为溃疡性结肠炎。
24.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为胶原性结肠炎。
25.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为淋巴细胞性结肠炎。
26.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为缺血性结肠炎。
27.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为改道性结肠炎。
28.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述疾病为白塞综合征。
29.根据权利要求1-20任一项的方法,其中所述疾病为未确定型结肠炎。
30.根据权利要求1-20任一项的方法，其中所述炎症上皮疾病选自影响呼吸道、粘膜、皮肤、GI道、主器官和内分泌腺内层、脉管组织和其结合的疾病。
31.一种用于治疗有炎症上皮疾病的受试者的组合物，包含 a)有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐
32.根据权利要求31的组合物，其中所述一种或多种化合物为选自如下盐的可药用盐的形式盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和其混合物。
33.根据权利要求31的组合物，其中所述一种或多种化合物具有下式
34.根据权利要求31-33任一项的组合物，其中R4为甲基。
35.根据权利要求31-33任一项的组合物，其中R4为乙基。
36.根据权利要求31-33任一项的组合物，其中R4为叔丁基。
37.根据权利要求31-33任一项的组合物，其中Z为4-氯苯基。
38.根据权利要求31-33任一项的组合物，其中Z选自2-氯苯基、3-氯苯基、2-氟苯基、3-氣苯基或4_氣苯基。
39.根据权利要求31-33任一项的组合物，其中所述一种或多种化合物为4-{[1-(4_氯苄基)-3-羟基-2-氧代-I，2- 二氢吡啶-4-基]甲基}-哌嗪-I-甲酸叔丁酯或选自以下盐的可药用盐盐酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和其混合物。
40.根据权利要求31-39任一项的组合物，还包含一种或多种化疗化合物。
41.根据权利要求41的组合物，其中所述一种或多种化疗化合物选自6-羟基甲基酰基富烯、环磷酰胺、达卡巴嗪、卡莫司汀、多柔比星和氨甲蝶呤。
42.根据权利要求32的组合物，其中所述炎症上皮疾病选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、改道性结肠炎、白塞综合征和未确定型结肠炎。
43.一种治疗患结肠炎的受试者的组合物，包含 a)有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐
全文摘要
本文公开了用于治疗结肠炎和其他炎症性肠病——尤其是未确定型结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征和缺血性结肠炎——的组合物和方法。
文档编号A01N43/42GK102638983SQ201080050212
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月5日 优先权日2009年11月6日
发明者J·H·加德纳, R·塞尔维茨 申请人:阿尔皮奥治疗学股份有限公司