专利名称：抗细菌剂用于治疗上皮相关病况的用途的制作方法
技术领域：
背景技术：
皮肤科医师非常了解与哺乳动物上皮的细菌定殖相关的病况的治疗有关的困难。此在皮肤和伤口抗菌的情形下尤其如此，其中由细菌定殖引起或加重的上皮病况的最有效 治疗通常包括局部抗细菌剂的使用。然而，对常用抗生素的细菌抗性的出现对由细菌引起或加重的上皮相关病况的治疗、预防和遏制构成的挑战不断增加。业内明确且迫切需要用于有效治疗、预防和/或管控所述病况的新颖且成本有效的方法。其它背景和方法可参见美国专利5, 043, 268,5, 202, 456,5, 705, 528 ;美国专利公开案:2005/0277694、2007/0004803、2009/0155186、2009/0170917 ;美国专利申请案12/867,796(基于世界公开案WO 2009/102997)和美国专利申请案12/616，781，所述案件中的每一者的全文均以引用的方式并入本文中。
发明内容
本发明涵盖以下认识，业内存在对用于治疗、预防和/或管控细菌有关病况的新颖化合物、组合物和方法的需要。本发明尤其提供杀灭表面上的细菌、将其灭活、去殖化(decolonize)和/或抑制其生长的方法。在一些实施例中，本发明提供在有需要的个体中治疗、预防或改善由细菌引起或加重的上皮相关病况的症状的方法。在一些实施例中，本发明提供治疗、预防和/或改善与由细菌引起或加重的上皮相关病况有关的炎症症状的方法。在一些实施例中，上皮相关病况包括皮肤病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括呼吸病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括鼻部病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括眼部病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括口腔病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括外耳病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括阴道病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括泌尿生殖病况。在一些实施例中，上皮相关病况包括直肠病况。在一些实施例中，皮肤病况包括脓疱病、寻常痤疮、湿疹、特应性疾病、传染性皮炎、银屑病、酒渣鼻、红斑、坏死性蜂窝织炎、皮肤炭疽、蜂窝织炎、丹毒、痘疮、坏死性筋膜炎、坏疽、败血病、脓皮病、心内膜炎、趾蹼感染、寻常须疮、疖和痈、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症、水疱性远端指炎、急性甲沟炎、毛囊炎、皮肤白喉、红癣、开放性伤口(例如，割伤、损害、刮伤、烧伤、撕裂、慢性伤口、受感染动物咬伤、溃疡等)的细菌定殖。
在一些实施例中，呼吸病况包括肺炎、过敏性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染(例如，慢性支气管炎和哮喘的继发细菌感染；慢性阻塞性肺病)、白喉、支气管肺发育不良、百日咳、军团病(legionellosis)(例如,军团病、庞蒂亚克热(Pontiac fever)、咽炎等)。在一些实施例中，鼻部病况包括细菌性鼻炎、副鼻窦炎等。在一些实施例中，眼部病况包括慢性睑炎、眼内炎等。在一些实施例中，口腔病况包括牙龈炎、龋齿、婴幼儿龋等。在一些实施例中，外耳病况包括中耳炎等。在一些实施例中，阴道病况包括细菌性阴道病、软下疳、梅毒、杜诺凡病、淋病、性病性淋巴肉芽肿、非淋菌性尿道炎、葡萄球菌感染、外阴阴道炎等。在一些实施例中，泌尿生殖病况包括(例如)杜诺凡病、肛周感染等。在一些实施例中，细菌是痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)。在一些实施例中，上皮相关病况可与临床适应症(例如，感染)有关。在一些实施例中，上皮相关病况可不与临床适应症(例如，感染)有关。在一些实施例中，上皮相关病况与临床适应症(例如，感染)相关。在一些实施例中，本发明方法可用于治疗有需要的动物(包括人类)的上皮相关病况。在一些实施例中，本发明方法可用于治疗有需要的动物(包括兽医动物)的上皮相关病况。在一些实施例中，本文所述方法包含向有需要的动物(包括人类)投与有效量的式I、la、lb、Ic、Id、Ie、If和/或II化合物和/或其所述种类和亚类中的步骤。在一些实施例中，本文提供对表面(例如皮肤或医疗器件等的表面)消毒的方法。在一些实施例中，本发明还提供式I化合物
权利要求
1.一种方法，其包含以下步骤 向患有或易患由细菌引起或加重的上皮病况的个体投与有效量的式I化合物
2.根据权利要求I所述的方法，其中所述式I化合物展现消炎活性和抗细菌活性。
3.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式Ia
4.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式Ib
5.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式Ic
6.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式Id
7.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式IeR9-CH-CH2-Y-FI2 I R10-L—M——NH Ii 其中， R2是经取代或未经取代的具支链或不具支链的Cltl-C25脂肪族部分； R9是-C(O)X,其中X独立地为R、-C(O)NHNH2, -0R、氢、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基、肼、6元到10元芳基环、具有I个到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环，其中每一 R均独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团=CV6脂肪族基团或Cu杂脂肪族基团； L是具支链或不具支链的饱和或不饱和的二价C2-C6烃链，其中L的一个或一个以上亚甲基单元独立地由以下基团替代-0-、-S-、-NH-、-C(0)-、-CF2-、-C( = CH2)-,-CH = CH-或任选地经取代的亚芳基、亚杂芳基、C3-C6亚环烷基、C3-C6亚杂环烷基或8元到10元二环杂环部分， 且其中L任选地由一个或一个以上选自以下的基团取代卤素、C1-C6烷基、苯基、联苯基、_ 苄基、-CH2-苯酚、-CH(苯基)2、-OH、-NH2、-NHC(O)CH3、-NHC(0)NHCH2CH3、-C(O)NH2、-C (0) NHCH2CH3' -CH2C (0) OCH2 苯基、-(CH2) 2SCH3、- (CH2) 2C (0) NH2、- (CH2) 2C (0) OH、8 元到10元二环芳基环、具有I个到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到6元杂芳基环、具有I个到4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8元到10元二环杂芳基环、具有I个到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5元到7元单环或具有I个到2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的7元到10元二环杂环基环；M 是-C (O) -、-C ⑶或 _S02-；R10 是氢、F、CF3> C「C4 烷基、-OH、-C (0) CH3> -NH(ORe)、-NRe2, -NHNRe2, -SO2Re, -NH-苯基、-SO2-苯基、-苯基-NO2或-0RE，其中每一 Re均独立地为氢、氧或选自以下的任选地经取代的基团(^_6脂肪族基团或CV6杂脂肪族基团；Y 是 _0_、_N_、_S_、_Se_、_S (0) _、_S ( = N)--, _S02_、—Se (0) _ 或—Se (0) 2_。
8.根据权利要求I所述的方法，其中所述化合物具有式If
9.根据权利要求I所述的方法，其中投与是局部投与。
10.根据权利要求I所述的方法，其中投与是通过吸入投与。
11.根据权利要求I所述的方法，其中投与是不经肠投与。
12.根据权利要求I所述的方法，其中所述上皮病况是选自皮肤病况、呼吸病况、眼部病况、阴道病况、口腔病况、外耳病况、泌尿生殖病况或直肠病况。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述皮肤病况是选自脓疱病、寻常痤疮、湿疹、特应性皮炎、传染性皮炎、银屑病、酒渣鼻、红斑、坏死性蜂窝织炎、皮肤炭疽、蜂窝织炎、丹毒、痘疮、坏死性筋膜炎、坏疽、败血病、脓皮病、心内膜炎、趾蹼感染、寻常须疮、疖和痈、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症、水疱性远端指炎、急性甲沟炎、毛囊炎、皮肤白喉、红癣和开放性伤口的细菌定殖。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述呼吸病况是选自肺炎、过敏性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、白喉、支气管肺发育不良、百日咳、军团病(legionellosis)和咽炎。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述鼻部病况是选自细菌性鼻炎和副鼻窦炎。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述眼部病况是选自慢性睑炎和眼内炎。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述阴道病况是选自细菌性阴道病、软下疳(chanchroid)、梅毒、杜诺凡病(donovanosis)、淋病、性病性淋巴肉芽肿、非淋菌性尿道炎和葡萄球菌感染。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述口腔病况是选自牙龈炎、龋齿和婴幼儿龋。
19.根据权利要求12所述的方法，其中所述外耳病况是中耳炎。
20.根据权利要求12所述的方法，其中所述病况是选自泌尿生殖和直肠细菌相关病况。
21.根据权利要求12所述的方法，其中所述上皮病况是寻常痤疮。
22.根据权利要求12所述的方法，其中所述上皮病况是呼吸病况。
23.根据权利要求12所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是选自放线菌(Actinomyces sp.)、芽抱杆菌(Bacillus sp.)、棒杆菌(Corynebacterium sp.)、肠球菌(Enterococcus sp.)、加德纳菌(Gardnerella sp.)、动弯杆菌(Mobiluncus sp.)、分枝杆菌(Mycobacterium sp.)、支原菌(Mycoplasma sp.)、诺卡氏菌(Nocardia sp.)、丙酸杆菌(Propionibacterium sp.)、葡萄球菌(Staphylococcus sp.)和链球菌(StreptococcusSP. ) O
24.根据权利要求12所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是选自放线杆菌(Actinobacillus sp.)、博德特氏菌(Bordatella sp.)、布兰汉氏球菌(摩拉克氏菌)(Branhamella(Moraxella) sp.)、鞘杆菌(Calymmatobacterium sp.)、衣原体(Chlamydiasp.)、披衣菌(Chlamydophila sp.)、艾肯菌(Eikenella sp.)、肠杆菌(Enterobactersp.)、埃希氏菌(Escherichia sp.)、梭杆菌(Fusobacterium sp.)、加德纳菌、肉芽月中(Granuloma sp.)、嗜血杆菌(Haemophilus sp.)、嗜组织菌(Histophilus sp.)、克雷伯氏菌(Klebsiella sp.)、军团菌(Legionella sp.)、曼海姆菌(Mannheimia sp.)、奈瑟菌(Neisseria sp.)、鸟杆菌(Ornithobacterium sp.)、巴斯德氏菌(Pasteurella sp.)、肺囊虫(Pneumocystis sp.)、普雷沃氏菌(Prevotella sp.)、变形杆菌(Proteus sp.)、假单胞菌(Psuedomonas sp.)、密螺旋体(Treponema sp.)、脲原体(Ureaplasma sp.)、弧菌(Vibrio sp.)和耶尔森氏菌(Yersinia sp.)
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是选自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)和酿胺葡萄球菌(Staphylococcus pyogenes)。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是痤疮丙酸杆菌(Propion ibacterium acnes)。
27.—种方法，其包含以下步骤 抑制表面上的细菌生长或使表面上的细菌去殖化(decolonization)，其包含向表面投与式I化合物
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述式I化合物展现消炎活性。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物具有式Ia
30.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物具有式Ib
31.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物具有式Ic
32.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物具有式Id
33.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物具有式Ie
34.根据权利要求27所述的方法，其中所述化合物具有式If
35.根据权利要求27所述的方法，其中投与是局部投与。
36.根据权利要求27所述的方法，其中投与是通过吸入投与。
37.根据权利要求27所述的方法，其中投与是不经肠投与。
38.根据权利要求27所述的方法，其中所述上皮病况是选自皮肤病况、呼吸病况、眼部病况、阴道病况、口腔病况、外耳病况、泌尿生殖病况或直肠病况。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述皮肤病况是选自脓疱病、寻常痤疮、湿疹、特应性皮炎、传染性皮炎、银屑病、酒渣鼻、红斑、坏死性蜂窝织炎、皮肤炭疽、蜂窝织炎、丹毒、痘疮、坏死性筋膜炎、坏疽、败血病、脓皮病、心内膜炎、趾蹼感染、寻常须疮、疖和痈、葡萄球菌性烫伤样皮肤综合症、水疱性远端指炎、急性甲沟炎、毛囊炎、皮肤白喉、红癣和开放性伤口的细菌定殖。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述呼吸病况是选自肺炎、过敏性肺炎、上呼吸道和下呼吸道感染、慢性阻塞性肺病、白喉、支气管肺发育不良、百日咳、军团病和咽炎。
41.根据权利要求38所述的方法，其中所述鼻部病况是选自细菌性鼻炎和副鼻窦炎。
42.根据权利要求38所述的方法，其中所述眼部病况是选自慢性睑炎和眼内炎。
43.根据权利要求38所述的方法，其中所述阴道病况是选自细菌性阴道病、软下疳、梅毒、杜诺凡病、淋病、性病性淋巴肉芽肿、非淋菌性尿道炎和葡萄球菌感染。
44.根据权利要求38所述的方法，其中所述口腔病况是选自牙龈炎、龋齿和婴幼儿龋。
45.根据权利要求38所述的方法，其中所述外耳病况是中耳炎。
46.根据权利要求38所述的方法，其中所述病况是选自泌尿生殖和直肠细菌相关病况。
47.根据权利要求38所述的方法，其中所述上皮病况是寻常痤疮。
48.根据权利要求38所述的方法，其中所述上皮病况是呼吸病况。
49.根据权利要求38所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是选自放线菌、芽孢杆菌、棒杆菌、肠球菌、加德纳菌、动弯杆菌、分枝杆菌、支原菌、诺卡氏菌、丙酸杆菌、葡萄球菌和链球菌。
50.根据权利要求38所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是选自放线杆菌、博德特氏菌、布兰汉氏球菌(摩拉克氏菌)、鞘杆菌、衣原体、披衣菌、艾肯菌、肠杆菌、埃希氏菌、梭杆菌、加德纳菌、肉芽肿、嗜血杆菌、嗜组织菌、克雷伯氏菌、军团菌、曼海姆菌、奈瑟菌、鸟杆菌、巴斯德氏菌、肺囊虫、普雷沃氏菌、变形杆菌、假单胞菌、密螺旋体、脲原体、弧菌和耶尔森氏菌。
51.根据权利要求49所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是选自金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和酿脓葡萄球菌。
52.根据权利要求49所述的方法，其中所述引起或加重上皮病况的细菌是痤疮丙酸杆菌。
全文摘要
本发明揭示将表面上的细菌灭活和/或去殖化(decolonizing)的方法。本发明还揭示在有需要的个体中治疗由细菌引起或加重的上皮病况(例如寻常痤疮)的方法。本发明另外揭示展现抗细菌和/或消炎效应的本发明化合物和组合物。
文档编号A01N37/18GK102655745SQ201080056079
公开日2012年9月5日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月12日
发明者杰弗里·B·斯托克, 马克斯韦尔·斯托克 申请人:西格纳姆生物科学公司