治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合的制作方法

专利名称：治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合的制作方法
治疗代谢综合征相关疾病的GABA激动剂和治疗或预防I型糖尿病的GABA组合相关申请的交叉引用本申请要求2010年9月28日提交的USSN61/387, 398和2011年I月14日提交的USSN61/433，089的权益和优先权，二者出于所有目的通过引用全文纳入本文。政府资助的声明本项工作部分受到国立卫生研究院授予的第DK075070号基金的资助。政府对本发明享有一定权力。
背景技术：
I型(糖尿病)，或称胰岛素依赖性糖尿病，已知是在人、大鼠和小鼠中自发产生的(Castao 和 Eisenbarth (1990) Ann.Rev.Tmmunol.8:647-679)。主要组织相容性复合物(MHC)II类抗原的某些单倍型相关的I型糖尿病有遗传易感性，所述抗原即是，人中的HLA-DR3、-DR4 和-DQ3.2 (参见，例如 Platz 等.(1981) Diabetologia21:108-115; Todd等.(1987)Nature329:599-604);生物选育大鼠(Bio-Breeding(BB)rat)中的 RTlu(参见，例如 Colle(1990)Clin.1mmunol.&Immunopathol.57:1-9;Parfrey 等.(1989)Crit.Rev.1mmunol.9:45-65)和非肥胖型糖尿病(NOD)小鼠中的H_2g7 (参见，例如Kikutani 和 Makino 刊于 Adv.1mmunol.(Dixon, F.J.编)，第 285-323 页，纽约，纽约(州).:学术出版社(Academic Press, Inc.) 1992)。I型糖尿病的发病机理涉及渐进的胰岛炎性细胞浸润(即，胰腺炎)，包括专门靶向分泌胰岛素的细胞的免疫细胞(参见，例如 Bottazzo 等.(1985) N.Eng.J.Med.313:353-360; Foulis 等.(1991)J.Pathol.165:97-103; Hanenberg 等.(1991) Diabetologia32:126-134)。该病理过程的进展时间并不确定(数月到数年)。全美有超过150万人罹患胰岛素依赖性糖尿病。1921年之前，患上I型糖尿病的人在确诊后预计活不过I年。由于碳水化合物代谢异常，患病的个体深受慢性高血糖症的临床体征之苦(例如，多饮和多尿、体重快速减轻)。随着胰岛素得到纯化和应用，糖尿病患者的期望寿命极大增加。然而，I型糖尿病是需要终身治疗的慢性疾病，以防止急性发病和降低长期并发症的风险。限制饮食和每日注射胰岛素成为患者的负担，因此会减少(患者的)依从性，并且即使作了治疗，诸如白内障、视网膜病变、青光眼、肾病和循环系统疾病等并发症仍是普遍现象。代谢综合征是以葡萄糖耐受受损、胰岛素敏感性降低、高血压、高脂血症、肥胖和慢性炎症为特征的一组风险因子。炎症被认为涉及其中，因为许多炎性分子，例如IL-6、TNF α和C-反应蛋白(C-reactive protein)会增加。患有代谢疾病的个体对于心血管疾病、心脏病发作、中风、2型糖尿病(T2D)和非酒精性肝病的风险会更高。发明概述在某些实施方式中， 提供了缓解代谢综合征相关的一种或多种症状或紊乱的方法。所述方法通常包括给予或促使给予有此需要的哺乳动物缓解所述一种或多种症状有效量的GABA和/或GABA受体激动剂和/或GABA增效剂和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药。在某些实施方式中，所述症状或紊乱包括胰岛素抵抗，和/或葡萄糖不耐受，和/或高血压，和/或脂肪肝疾病，和/或巨噬细胞浸润脂肪组织，和/或慢性肾病，和/或肥胖症。在某些实施方式中，提供了减缓或终止哺乳动物从糖尿病前期征兆(pre-diabetic condition),或有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病征兆向II型糖尿病发展的方法。所述方法通常包括给予所述哺乳动物减缓或终止哺乳动物从糖尿病前或非糖尿病征兆发展为II型糖尿病有效量的GABA，和/或GABA受体激动剂，和/或GABA增效剂，和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药。还提供了包含GABA，和/或GABA受体激动剂，和/或GABA增效剂，和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药受体激动剂的组合物以用于:改善一种或多种代谢综合征相关的症状或紊乱；和/或减缓或终止哺乳动物从糖尿病前期征兆或有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病征兆向II型糖尿病发展。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述组合物包含GABA和/或给予的组合物是GABA。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述GABA激动剂是GABAa-特异性激动剂和/或GABAa优先的和/或GABAb-特异性的和/或GABAb优先的激动剂。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述GABA受体激动剂包括选自下组的化合物:硫喷妥钠、硫戊比妥钠、戊巴比妥钠、司可巴比妥、环己烯巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、咪达唑仑、三唑仑、氯甲西泮、氟他唑仑、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美达西泮、恶唑仑、普拉西泮、托非索泮、利马扎封、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯恶唑仑、氟托西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、溴西泮、氟西泮、氯卓酸钾、卤噁唑仑、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑仑、依替唑仑、嗅替唑仑、氯噻西 泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆和艾司佐匹克隆。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述GABA受体激动剂包括选自下组的化合物:蝇蕈醇、THIP/加波沙朵、异去甲槟榔次碱、曲酸胺、GABA、高牛磺酸、高亚牛磺酸、反式-氨基环戊烷-3-羧酸、反式-氨基-4-巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3_((氨基亚氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。在某些实施方式中，所述GABA受体激动剂不是巴比妥类药物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮杂草，和/或不是二烷基苯酚。在某些实施方式中，所述化合物(活性剂)不是GABA。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物是诊断为肥胖症或前期肥胖症或具有肥胖症风险的哺乳动物。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物是诊断为糖尿病或糖尿病前期的哺乳动物。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物是诊断为患有II型糖尿病或具有II型糖尿病风险的哺乳动物。在某些实施方式中，所述哺乳动物是人或非人哺乳动物。在某些实施方式中，所述化合物不是GABAb受体的激动剂。在某些实施方式中，所述化合物不是GABAa受体的激动剂。在某些实施方式中，在任一上述方法和/或组合物中，所述哺乳动物不是诊断患有或具有选自下组的一种或多种病症风险的哺乳动物:睡眠障碍或失眠、CNS紊乱(例如，脊柱痉挛状态中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃肠动力障碍(例如，肠易激综合征)、用促胃肠动力药和/或止咳剂治疗的对象、治疗呕吐的对象、诊断为患有或具有自身免疫疾病风险(例如，类风湿性关节炎)的对象、诊断为患有或具有神经生理性或神经精神性疾病风险的对象、患有或具有精神病(例如，焦虑症和/或抑郁症)风险的对象、诊断为患有或具有痉挛/肌肉痉挛风险的对象、诊断为患有或具有亨廷顿症和/或帕金森病风险的对象、和/或患有或具有MS风险的对象。在某些实施方式中，考虑了涉及共同给予GABA和/或GABA激动剂与第二活性剂的组合的方法。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中I型糖尿病的发作和/或减缓哺乳动物中I型糖尿病的进展和/或减轻哺乳动物中I型糖尿病的严重程度和/或逆转哺乳动物中I型糖尿病的方法。该方法通常包括共同给予所述哺乳动物第一化合物(或组合物)和第二化合物(或组合物)，所述第一化合物(或组合物)包括GABA、GABA类似物/激动剂、和/或GABA前药和/或GABA激动剂前药；所述第二化合物(或组合物)包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂；其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中I型糖尿病的发作和/或减缓所述哺乳动物中I型糖尿病的进展和/或减轻所述哺乳动物中I型糖尿病的严重程度和/或逆转所述哺乳动物中的I型糖尿病。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中高血糖症的发作、和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展、和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度、和/或逆转哺乳动物中高血糖症的方法。该方法通常包括共同给予所述哺乳动物第一化合物(或组合物)和第二化合物(或组合物)，所述第一化合物(或组合物)包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药，所述第二化合物(或组合物)包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂；其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中高血糖症的发作和/或减缓所述哺乳动物中高血糖症的进展和/或减轻所述哺乳动物中高血糖症的严重程度和/或逆转所述哺乳动物中的高血糖症。在某些实施方式中，提供了促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活的方法，所述哺乳动物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病风险，并且是所移植胰岛细胞的接受体。该方法通常包括共同给予所述哺乳动物第一化合物(或组合物)和第二化合物(或组合物)，所述第一化合物(或组合物)包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药，所述第二化 合物(或组合物)包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂；其中所述第一化合物(或组合物)和第二化合物(或组合物)的给药量足以促进所述哺乳动物中移植的胰岛细胞存活。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中免疫反应的发作、和/或减缓哺乳动物中免疫反应的进展、和/或减轻哺乳动物中免疫反应的严重程度、和/或抑制哺乳动物中的免疫反应的方法。该方法通常包括共同给予所述哺乳动物第一化合物(或组合物)和第二化合物(或组合物)，所述第一化合物(或组合物)包括GABA、GABA类似物、GABA激动齐IJ、GABA或GABA激动剂前药、和/或GABA增效剂，所述第二化合物(或组合物)包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂；其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中免疫反应的发作、和/或减缓所述哺乳动物中免疫反应的进展、和/或减轻所述哺乳动物中免疫反应的严重程度、和/或抑制所述哺乳动物中的免疫反应。在某些实施方式中，提供了保护哺乳动物的细胞免于氧化应激诱导的凋亡的方法。该方法通常包括共同给予含有所述β-细胞的哺乳动物第一化合物(或组合物)和第二化合物(或组合物)，所述第一化合物(或组合物)包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、GABA或GABA激动剂前药、和/或GABA增效剂，所述第二化合物(或组合物)包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂；其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以部分或完全保护所述细胞免于氧化应激诱导的凋亡。在各种实施方式中，提供了化合物的组合以便用于上述(以及下文)的各种情况。因此，在某些实施方式中，提供了第一化合物和第二化合物，所述第一化合物包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药，所述第二化合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂，以便彼此联用以延迟哺乳动物中I型糖尿病的发作、和/或减缓哺乳动物中I型糖尿病的进展、和/或减轻哺乳动物中I型糖尿病的严重程度、和/或逆转哺乳动物中的I型糖尿病；和/ 或促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活；和/或延迟哺乳动物中高血糖症的发作、和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展、和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度、和/或逆转哺乳动物中高血糖症；和/或促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活，所述哺乳动物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病风险，并且是所移植胰岛细胞的接受体；和/或延迟哺乳动物中免疫反应的发作、和/或减缓哺乳动物中免疫反应的进展、和/或减轻哺乳动物中免疫反应的严重程度、和/或抑制哺乳动物中的免疫反应；和/或保护哺乳动物的细胞免于氧化应激诱导的凋亡。(本发明)还提供了具有第一容器和第二容器的试剂盒，所述第一容器装有第一化合物，所述第一化合物包括GABAjP /或GABA类似物、和/或GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药，所述第二容器装有治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。此外，提供了 “组合”药物制剂。在某些实施方式中，该制剂包含GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；和治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，GABA类似物或GABA激动剂是GABAa受体特异性或优先激动剂。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，GABA类似物或GABA激动剂是GABAb受体特异性或优先激动剂。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，GABA类似物或GABA激动剂基本上不穿过血脑屏障。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物是GABA。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物选自下组:GABA、蝇蕈醇、THIP/加波沙朵、异去甲槟榔次碱、曲酸胺、高牛磺酸、高亚牛磺酸、反式-氨基环戊烷-3-羧酸、反式-氨基-4-巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3-((氨基亚氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物选自下组:硫喷妥钠、硫戊比妥钠、戊巴比妥钠、司可巴比妥、环己烯巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、咪达唑仑、三唑仑、氯甲西泮、氟他唑仑、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美达西泮、恶唑仑、普拉西泮、托非索泮、利马扎封、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯恶唑仑、氟托西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、溴西泮、氟西泮、氯卓酸钾、卤噁唑仑、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑仑、依替唑仑、嗅替唑仑、氯噻西泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆、和艾司佐匹克隆。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物不是巴比妥类药物、和/或不是苯二氮卓、和/或不是噻吩并二氮杂草、和/或不是二烷基苯酚。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物不是GABA。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物是β-细胞抗原和/或编码β-细胞抗原的核酸和/或免疫细胞特异性免疫抑制剂。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括一种或多种β_细胞抗原或编码一种或多种所述抗原的核酸，其中所述抗原包括选自下组的抗原:GAD(GAD65)、GAD67、hsp65或其免疫原性片段、胰岛素b_链或其免疫原性片段、HSPp277或其免疫原性片段、胰岛供体细胞的MHC分子或其免疫原性片段、前胰岛素或其免疫原性片段、前胰岛素原或其免疫原性片段、胰岛-特异性葡萄糖6磷酸酶催化亚基-相关蛋白(IGRP)或其免疫原性片段、嗜铬粒蛋白A或其免疫原性片段、胰岛素瘤抗原-2或其免疫原性片段、和ZnTS或其免疫原性片段。在各种实施方式中，所述抗原与佐剂(例如，明矾)组合。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒 或制剂中，所述第二化合物包括选自下组的组合物:对I型糖尿病有治疗作用的抗原、抗-CD3抗体、醋酸艾塞那肽(exendin-4)和前胰岛素治疗剂。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括非激活性抗-CD3单克隆抗体。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括h0KT3 Y I(Ala-Ala)单克隆抗体或抗-⑶3F (ab’)2。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括选自下组的组合物:ct -1抗胰蛋白酶(AAT)、康纳单抗(Canakinumab)、迪亚迈得(Diamyd)、易可速林(Exsulin)、LCT、利索茶碱、利妥昔单抗、Xoma052、DiaPep277、普罗卡美(Prochymal)、雷帕克星(Reparixin)、抗胸腺细胞球蛋白、伊拉利斯(Ilaris,康纳单抗)、捷诺维和普托平、α-抗胰蛋白酶、和阿米维(阿法赛特)。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括刺激调控和/或免疫反应的因子(例如，白介素-2或其类似物、TGF β或其类似物、IL-1O或其类似物、IL-6拮抗剂、IL-23拮抗剂、CD25拮抗剂、抗-1L-6抗体、抗-1L-23抗体和抗-CD25抗体)。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物具有抗炎活性和/或是免疫反应的调节剂。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括选自下组的化合物:抗-⑶3抗体、抗-TNF、抗-1FN、融合于Ig的CTLA-4、抗-胸腺细胞球蛋白、抗-⑶3抗体(莫罗单抗或奥昔珠单抗)、西罗莫司和霉酚酸酯。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括选自下组的化合物:硫唑嘌呤、霉酚酸、来氟米特、特立氟胺、甲氨蝶呤、FKBP/亲环素/钙神经素、他克莫司、环孢霉素、匹美克莫司、阿贝莫司、古斯利姆、沙利度胺、雷利度胺、西罗莫司、特弗洛利莫司、依维莫司、替西罗莫司、佐他莫司、柏莫司A9和阿那白滞素。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第二化合物包括选自下组的化合物:抗-补体组分5 (伊库珠单抗)、抗-TNF (英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、戈利木单抗、奈瑞莫单抗)、抗-白介素5 (美泊利单抗)、抗-免疫球蛋白E(奥马珠单抗)、抗-干扰素(法拉莫单抗)、抗-1L-6 (艾西莫单抗)、抗-1L-12和抗-1L-23 (乐比珠单抗、优特克单抗)、抗-CD3 (莫罗单抗-CD3、奥昔珠单抗、特利珠单抗、维西珠单抗)、抗-CD4(克立昔单抗、凯立昔单抗、扎木单抗)、抗-CDl Ia (依法利珠单抗)、抗-CD18 (厄利珠单抗)、抗_CD20(阿福图珠单抗、利妥昔单抗、奥利珠单抗、帕考珠单抗)、抗-CD23(鲁昔单抗)、抗_CD40(替奈昔单抗、托利珠单抗)、抗-CD62L/L-选择蛋白(阿塞珠单抗)、抗-⑶80 (加利昔单抗)、抗-⑶147/巴斯金(Basigin，加维莫单抗)、抗-⑶154 (卢利珠单抗)、抗-BLyS (贝利木单抗)、CTLA-4(匹利莫单抗、特利莫单抗)、CAT (柏替木单抗、乐德木单抗、美替木单抗)、抗-整联蛋白(那他珠单抗)、抗-白介素-6受体(托珠单抗)、抗-LFA-1 (奥度莫单抗)、抗-1L-2受体/CD25 (巴利昔单抗、达利珠单抗、伊诺莫单抗)、抗-T-淋巴细胞(阿佐莫单抗)、阿托木单抗、西利珠单抗、多利昔珠单抗、芳妥珠单抗、干特努单抗、高利昔单抗、马司莫单抗、莫罗木单抗、培克珠单抗、瑞利珠单抗、罗维珠单抗、希普利珠单抗、他利珠单抗、他利莫单抗、伐利昔单抗、维帕莫单抗、抗-胸腺细胞球蛋白、抗-淋巴细胞球蛋白、CTLA-4 (阿贝西普、贝拉西普)、TNF抑制剂(依那西普、培那西普)、阿柏西普、阿法赛特和列洛西普。在某些实施方式中，第二化合物对GABA受体(例如，GABAa受体和/或GABAb受体，和/或GABA。受体)没有激动活性。在某些实施方式中，第二化合物对GABAb受体有激动活性。在某些实施方式中，第二化合物对GABAb受体有激动活性，其选自下组:巴氯芬、(3-氨基-2 (S)-羟丙基)甲基次膦酸(CGP44532)、3-氨基丙基(甲基)次膦酸(SKF97541)、和3-氨基丙基膦酸(3-APA)、(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(2R) - (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(23)-(3-氨基-2_氟丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸；(2S) - (3-氨基-2-羟丙基)次膦酸；(R) - (3-氨基-2-羟丙基)次膦酸；和(3-氨基-1-氟-2-羟丙基)次膦酸。式III的示范性种类包括:(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2S) - (3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2R) - (3-氨基_2_氟丙基)亚磺酸、(2S)-(3-氨基-2-羟丙基)亚磺酸、和(2幻-(3-氨基-2-羟丙基)亚磺酸和(3-氨基-2-氧代丙基)亚磺酸。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物在所述第二化合物之前给予；或者第一化合物在所述第二化合物之后给予。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物与所述第二化合物同时给予(例如，可将所述第一化合物和所述第二化合物组合在单一制剂中，或简单地基本上同时给予)。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述第一化合物和第二化合物的组合是协同的。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述哺乳动物是人。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述哺乳动物(例如，人)诊断为患有I型糖尿病或确定具有I型糖尿病的风险。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中， 所述哺乳动物(例如，人)被诊断为患有高血糖症或确定具有高血糖症的风险。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述哺乳动物(例如，人)含有移植的胰岛细胞。在某些实施方式中，在上述(和下文)各种“组合”方法、化合物、试剂盒或制剂中，所述哺乳动物不是被诊断患有或具有选自下组的一种或多种病症风险的哺乳动物:睡眠障碍或失眠、CNS紊乱(例如，脊柱痉挛状态中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃肠动力障碍(例如，肠易激综合征)、用促胃肠动力药和/或止咳剂治疗的对象、治疗呕吐的对象、诊断为患有或具有自身免疫疾病风险(例如，类风湿性关节炎)的对象、诊断为患有或具有神经生理性或神经精神性疾病风险的对象、患有或具有精神病(例如，焦虑症和/或抑郁症)风险的对象、诊断为患有或具有疫牵/肌肉疫挛风险的对象、诊断为患有或具有亨廷顿病和/或帕金森病风险的对象、和/或患有或具有MS风险的对象。定义本文所用的“受体激动剂”指该受体(例如，GABA受体)的天然配体至其类似物，或类似地“激活”该受体的其它配体，和/或该受体的正变构调节剂。"GABAa受体特异性激动剂”指对GABAa受体具有激动活性，而对GABAb和/或GABAc受体基本上无激动活性的物质。“GABAa受体优先激动剂”指对GABAa受体的激动活性高于对GABAb和/或GABA。受体的物质。在某些实施方式中，采用GABA受体激动剂活性的常规试验测定到，GABABa受体优先激动剂对GABAa受体的活性比对GABAb和/或GABA。受体的高至少1.2-倍，更优选至少1.5倍，还要优选至少2倍，最优选至少3-倍、至少5-倍或至少10-倍。"GABAb受体特异性激动剂”指对GABAb受体具有激动活性，而对GABAa和/或GABAc受体基本上无激动活性的物质。“GABAb受体优先激动剂”指对GABAb受体的激动活性高于对GABAa和/或GABA。受体的物质。在某些实施方式中，采用GABA受体激动剂活性的常规试验测定到，GABABb受体优先激动剂对GABAb受体的活性比对GABAa和/或GABA。受体的高至少1.2-倍，更优 选至少1.5倍，还要优选至少2倍，最优选至少3-倍、至少5-倍或至少10-倍。本文所用的“给予”指局部和全身性给药，例如，包括经肠、胃肠外、肺部和局部/透皮给药。可用于本文所述方法的化合物(例如GABA、GABA激动剂、β-细胞自身抗原、免疫调节剂、抗炎药，等等)的给药途径包括，例如口服(经口( 口))给药、鼻部或吸入给药、作为栓剂给药、局部接触、透皮递送(例如，经透皮贴剂)、鞘内(IT)给药、静脉内(“iv”)给药、腹膜内(“ip”)给药、肌肉内(“im”)给药、病灶内给药或皮下(“sc”)给药，或将缓释装置，例如微型渗透泵、长效制剂等等植入对象。可通过任何途径给药，包括胃肠外和经粘膜(例如，口服、鼻部、经阴道、直肠或透皮)。胃肠外给药包括，例如静脉内、肌肉内、动脉内、真皮内、皮下、腹膜内、心室内、离子电泳作用(ionophoretic)和卢页内。其它递送方式包括但不限于利用脂质体制剂、静脉内输注、透皮贴剂，等等。术语“全身性给药”和“全身性给予”指将化合物或组合物给予哺乳动物的方法，从而所述化合物或组合物经循环系统而递送至体内的部位，包括药学作用的目标部位。全身性给药包括但不限于口服、鼻内、直肠和胃肠外(例如，消化道之外的，如肌肉内、静脉内、动脉内、透皮和皮下)给药。短语“待给予的事由”指控制和/或允许将所述的一种或多种药剂/化合物给予对象的，由医学专业人员(例如，医师)采取的行为，或该对象的个人控制医疗看护。待给予的事由可包括为对象诊断和/或确定合适的治疗或预防方案，和/或开出一种或多种具体药剂/化合物的处方。此类开处方包括，例如撰写处方、注释医疗记录，等等。本文所用的术语“治疗的”和“治疗”指延迟该术语所应用的疾病或病症发作，减缓或逆转所述疾病或病症的进展，减轻所述疾病或病症的严重程度，或减轻或预防所述疾病或病症，或此类疾病或病症的一种或多种症状。术语“缓解”指降低或消除病理性状态或疾病的一种或多种症状，和/或降低速度或延迟病理性状态或疾病的一种或多种症状的发作或严重程度，和/或预防该病理性状态或疾病。在某些实施方式中，降低或消除病理性状态或疾病的一种或多种症状可包括但不限于:降低或消除该病理性状态的一种或多种特征性标志物和/或降低、稳定或逆转一种或多种诊断指标。 本文所用的短语“基本上由…组成”指方法或组合物中述及的活性药学试剂的种属或种类，还可包括就述及的适应症或目的而言，本身不改变或最好不降低实质活性的其它试剂。在一些实施方式中，短语“基本上由…组成”明确表示不包括具有与所述化合物相同或相似活性的一种或多种其它试剂。术语“对象”、“个体”和“患者”可互换指代哺乳动物，优选人或非人灵长类，但还指家养哺乳动物(例如，犬或猫)，实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、家兔、仓鼠、豚鼠)和农业哺乳动物(例如，马、牛、猪、羊)。在各种实施方式中，所述对象可以是医院中在医师或其它卫生员看护下的人(例如，成年男性、成年女性、男性青少年、女性青少年、男性儿童、女性儿童)，例如门诊患者或其它临床情况。在某些实施方式中，所述对象可以不在医师或其它卫生员看护下或由他们开处方。肽的“免疫原性片段”指给予哺乳动物时诱导免疫反应的肽片段。免疫原性片段的长度通常大于10个氨基酸、优选大于约15或约20个氨基酸。
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当术语“共同给予”或“与…组合给予”或“联合用药”用于指代共同给予第一化合物(例如，GABA或GABA激动剂)和第二化合物(例如，GAD和本文所述的其它第二化合物)时，表明所述第一化合物和所述第二化合物的给药使得在给予它们的生物体内，第一化合物和第二化合物的生物学活性至少有一些时间上的重叠。共同给药可以是同时给药或顺次给药。在顺次给药中，在第一化合物和第二化合物的给药之间甚至可以有一些实质性的延迟(例如，数分钟或甚至数小时)，只要它们的生物学活性重叠。在某些实施方式中，所述共同给药在一定时间框架上进行，从而第一化合物和第二化合物对生物体产生增强的作用(例如，治疗或预防作用)。在某些实施方式中，所述增强的作用是协同作用。本文所用的术语“抗体”(例如，抗-CD3抗体)指基本上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段编码的一个或多个多肽构成的蛋白质。公认的免疫球蛋白基因包括K、λ、α、Y、△、ε和μ恒定区基因，以及无数的免疫球蛋白可变区基因。轻链分类为K或入。重链分类为Y、μ、α、Λ，或ε，进而分别确定了免疫球蛋白种类，IgG、IgM、IgA、IgD和 IgE0已知典型的免疫球蛋白(抗体)结构单元包括一四聚物。各四聚物由相同的两对多肽链构成，各对具有一个〃轻链〃(约25kD)和一个〃重链〃(约50-70kD)。各链的N末端限定出主要负责识别抗原的约100至110或更多氨基酸的可变区。这些术语可变轻链(Vl)和可变重链(Vh)分别指这些轻链和重链。
抗体是完整的免疫球蛋白形式或是用各种肽酶消化产生的若干良好表征的片段形式。因此，例如，胃蛋白酶在绞链区的二硫键下消化抗体，从而产生Fab的二聚体-F(ab)’2，其本身是通过二硫键结合于Vh-ChI的轻链。可在温和条件下还原F(ab)’2以使绞链区的二硫键断裂，从而将(Fab’)2 二聚体转换成Fab’单体。Fab’单体实质上是Fab与一部分绞链区(其它抗体片段的更详细描述参见，《基础免疫学》(FundamentalImmunology)，W.E.Paul编.，雷文出版社(RavenPress),纽约(1993))。虽然是根据完整抗体的消化定义了各种抗体片段，但技术人员应知道此类Fab’片段可以通过化学方法或采用重组DNA方法从头合成。因此，本文所用的术语抗体还包括通过修饰完整抗体产生的或采用重组DNA方法从头合成的抗体片段。优选的抗体包括单链抗体(以单一多肽链存在的抗体)，更优选单链Fv抗体(sFv或scFv),其中可变重链和可变轻链结合在一起(直接或通过肽接头)形成连续的多肽。单链Fv抗体是共价连接的VH_'异源二聚体，其可从包含Vh-和编码序列的核酸表达，所述编码序列可直接连接或通过肽编码接头连接。Huston等，(1988) Proc.Nat.Acad.Sc1.USA, 85:5879-5883。虽然 Vh 和 Vl 彼此连接成单一多肽链，但Vh和\结构域是非共价结合。要在丝状噬菌体表面表达的第一个功能抗体分子是单链Fv’S(ScFv),然而，其它表达策略也成功了。例如，如果链之一(重链或轻链)融合于g3衣壳蛋白，Fab分子可以展示在噬菌体上，而互补链作为可溶分子输出至周质。可以在同一或不同复制子上编码两条链；关键在于各Fab分子中的两条抗体链经翻译后装配，而二聚体通过其中一条链与，例如g3p相连而掺入噬菌体颗粒(参见，例如美国专利第5733743号)。本领域技术人员已知scFv抗体和许多其它结构，通过化学方法将抗体V区的天然凝聚的轻和重多肽链分开，转化成某种分子，该分子能折叠成基本上类似于抗原结合位点的结构的三维结构(参见，例如美国专利号5，091，513,5, 132，405和4，956，778)。特别优选的抗体应包括已在卩遼菌体上展示的所有抗体(例如，scFv、Fv、Fab和二硫键连接的Fv (Reiter等(1995)Protein Eng.8:1323-1331))。
本文所用的术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、多特异性抗体、人抗体、人源化抗体(完全或部分人源化)、动物抗体(例如，衍生自哺乳动物，包括非灵长类动物(例如，牛、猪、骆骑、美洲骑、马、山羊、家兔、绵羊、仓鼠、豚鼠、猫、狗、大鼠、小鼠)，非人灵长类动物(例如，猴，如食蟹猴、黑猩猩等))、重组抗体、嵌合抗体、单链Fvs (scFv)、单链抗体、单域抗体、Fab片段、F (ab' )2片段、二硫键连接的Fv(sdFv)、化学偶联的Fv(ccFv)和抗独特型(抗-1d)抗体(包括，例如本发明抗体的抗-1d抗体)和以上任一种功能上具有活性的表位结合片段。在某些实施方式中，抗体还包括亲和抗体(affibody)、纳米抗体(nanobody)和一体式抗体(unibody)。在某些具体的实施方式中，抗体包括免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫学活性片段，即，含有抗原结合位点的分子。免疫球蛋白分子可以是任何型(例如，IgG、IgE、IgM、IgD、IgA 和 IgY)、类(例如，IgG1, IgG2, IgG3、IgG4, IgA1 和 IgA2)或亚类。附图简述


图1显示了 GABA对喂食HFD小鼠的食物摄取的影响。图2显示了 GABA对喂食HFD小鼠的水摄取的影响。图3显示了 GABA改善喂食HFD小鼠的糖耐量。图4显示了 GABA改善喂食HFD (小鼠)的胰岛素敏感性。
图5显示了 GABA降低喂食HFD小鼠的空腹血糖水平。图6显示了空腹体重与GABA治疗HFD (小鼠)的关系。图7显示了 GABA抑制巨噬细胞浸润白色脂肪组织(上图)和GABA治疗显著降低脂肪细胞体积(下图)。图8A-8D显不了接受:膜岛移植后小鼠的血液匍萄糖水平。图8A:无治疗。图8B:接种GAD的小鼠。图8C:给予GABA的小鼠。图8D:给予GABA和GAD的小鼠。图9A-9C显示了共同给予GAD和GABA对于逆转新发糖尿病NOD小鼠中高血糖症的能力。两次(测定)血液葡萄糖>250mgs/dL后认为小鼠具有糖尿病。基于抗原的治疗，利用GAD，胰岛素B链或HSPp277的单一疗法未逆转新发糖尿病NOD小鼠的高血糖症(数据未显示)。显示的数据是未给予治疗(图9A)、仅给予GABA(6mg/ml，饮用水配制)(图9B)或GABA+GAD/明矾(在第I和14天100 μ g，皮下)(图9C)的各小鼠的血液葡萄糖水平。小鼠是交错的，因为它们在不同时间自发产生糖尿病，我们变换它们所处的治疗组，我们还将小鼠加入研究并监测它们。
图10A-10D显示GABA能防止氧化应激诱导的β -细胞凋亡。
图1OA显示水配制的GABA(2mg/ml和6mg/ml均如此)和巴氯芬显著抑制STZ介导的氧化应激诱导凋亡。IOB显示每100个胰岛细胞中表达胰岛素的细胞数。
图1OC显示胰岛总面积中胰岛素+细胞的相对面积。
图1OD显示胰岛胰岛素染色的强度。
图11显示用GABA和IL_2联合用药对I型糖尿病的作用，以血液葡萄糖水平表示。详述

在某些实施方式中，提供了治疗和预防代谢综合征的新方法。具体地说，在某些实施方式中，考虑了利用GABA、GABA类似物、GABA受体激动剂、和/或GABA前药、和/或GABA受体激动剂前药、和/或GABA受体增效剂来缓解代谢综合征的一种或多种症状或病理性状态或预防此类症状或病理性状态。在某些实施方式中，提供了治疗和/或预防I型糖尿病的新方法。具体地说，在某些实施方式中，GABA和/或GABA激动剂与其它药剂(例如，化合物/组合物/药剂，包括治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂，和/或抗炎化合物，和/或刺激调控或免疫反应的因子，和/或GABAb受体激动剂)的组合用于治疗和/或预防I型糖尿病。在某些实施方式中，可采用这些多组分方法缓解哺乳动物中代谢综合征相关的一种或多种症状或病症，和/或延迟哺乳动物中I型糖尿病的发作，和/或减缓哺乳动物中I型糖尿病的进展，和/或减轻哺乳动物中I型糖尿病的严重程度，和/或逆转哺乳动物中的I型糖尿病；和/或促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活；和/或延迟哺乳动物中高血糖症的发作，和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展，和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度，和/或逆转哺乳动物中的高血糖症；和/或促进患有I型糖尿病或具有I型糖尿病风险的哺乳动物中移植的胰岛细胞存活，所述哺乳动物是所移植胰岛细胞的接受体；和/或延迟哺乳动物中免疫反应的发作，和/或减缓哺乳动物中免疫反应的进展，和/或减轻哺乳动物中免疫反应的严重程度，和/或抑制哺乳动物中的免疫反应；和/或保护哺乳动物的β -细胞免于氧化应激诱导的凋亡。代谢综合征(例如，II型糖尿病)的治疗和/或预防代谢综合征是以糖耐量受损、胰岛素敏感性降低、高血压高脂血症、肥胖症和慢性炎症未特征的一组风险因子。炎症被认为涉及其中，因为许多炎性分子，例如IL-6、TNFa和C-反应蛋白会升高。患有代谢疾病的个体对于心血管疾病、心脏病发作、中风、2型糖尿病(T2D)和非酒精性肝病的风险较高。已证实T细胞表达GABAa受体，给予GABA能抑制小鼠中自身免疫疾病、I型糖尿病的进展并延迟I型超敏反应。本文显示的数据(参见，例如实施例1)与GABA能下调非自身免疫情况中的炎症相关。在产生肥胖症的小鼠饮食中含有GABA显示能够降低它们的胰岛素抵抗，改善它们的糖耐量，降低免疫细胞(例如，巨噬细胞)浸润它们的脂肪组织，减少脂肪细胞的体积并减轻肥胖。因此，GABA治疗与缓解代谢综合征、心血管疾病和T2D的风险因子有关。不想受到具体理论的束缚，据信，该机制可能包括(但不限于):1)GABA与免疫细胞上的GABAa-受体结合，限制它们的炎性反应，或促进它们的抗炎反应，和/或2) GABA与β -细胞上的GABAb-受体结合并促进它们的健康或复制，和/或3) GABA与脂肪细胞上的GABA受体结合，藉此调节葡萄糖和脂质代谢。在喂食通常导致体重增加、肥胖症、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗和代谢综合征的“西方饮食”的小鼠中证实，给予GABA能改善糖耐量、提高胰岛素敏感性(S卩，降低胰岛素抵抗)、降低空腹血糖水平、缓解HFD-诱导的肥胖症(体重)、抑制巨噬细胞浸润白色脂肪组织并显著减小脂肪细胞的体积。因此，即便两组小鼠的食物和水消耗情况相似，两组之间在糖耐量、胰岛素敏感性、脂肪组织中的炎症和肥胖症方面依然有非常重要的差异。因此，据信，给予GABA、其它GABA受体激动剂或部分激动剂、或调节细胞表面上的GABA-受体表达或时机的药物是用于治疗或预防代谢综合征和相关高血压、心血管疾病、胰岛素抵抗相关肥胖症、T2D、非酒精性肝病和其它疾病的优秀药剂。因此，在某些实施方式中，考虑了治疗和/或预防代谢疾病相关的一种或多种症状和/或状况的方法。在各种实施方式中，所述方法包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的GABAjP /或GABA类 似物(例如，GABA受体激动剂/配体)、GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)。在某些实施方式中，GABA，在某些实施方式中，GABA激动剂是GABAa受体特异性或GABAa受体优先激动剂。这些方法为胰岛素抵抗、和/或葡萄糖不耐受、和/或高血压、和/或脂肪肝疾病、和/或降低巨噬细胞浸润脂肪组织，和/或缓解慢性肾病、和/或肥胖症提供治疗或预防方法。在某些实施方式中，提供了减缓或终止哺乳动物中糖尿病前期状态的进展，或减缓具有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病前期状态向II型糖尿病进展的方法。在某些实施方式中，所述方法包括给予有此需要的对象足以减缓或终止糖尿病前期状态进展或从非糖尿病前期状态向II型糖尿病进展用量的GABAjP /或GABA类似物(例如，GABAA受体激动剂/配体)、GABA或GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)。治疗和/或预防I型糖尿病的组合疗法(本发明)还检测了GABA与其它治疗性或潜在治疗性部分的组合对于糖尿病。特别是I型糖尿病和相关的病理性状态的疗效(参见，实施例2-4)。在一个实施方式中，检验了包含GAD疫苗与GABA的疫苗的用途，测定到该组合疗法具有协同效应。因此，据信，与单一治疗相比，组合使用时各组分剂量较低即可有效，与单用各组分相比，组合给药能提高疗效。因此。在某些实施方式中，提供了治疗和/或预防I型糖尿病的方法。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中I型糖尿病的发作，和/或减缓哺乳动物中I型糖尿病的进展，和/或减轻哺乳动物中I型糖尿病的严重程度，和/或逆转哺乳动物中I型糖尿病的方法。该方法通常包括共同给予该哺乳动物第一化合物或组合物和第二化合物或组合物，所述第一化合物或组合物包括GABAjP /或GABA类似物(例如，GABA受体激动剂/配体)、GABA前药或GABA激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)，所述第二化合物或组合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，所述第二化合物或组合物包括治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂，其中所述第一化合物或组合物和所述第二化合物或组合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中I型糖尿病的发作，和/或减缓所述哺乳动物中I型糖尿病的进展，和/或减轻所述哺乳动物中I型糖尿病的严重程度，和/或逆转所述哺乳动物中的I型糖尿病。在某些实施方式中，所述治疗I型糖尿病的非(GABA)治疗剂包括免疫细胞特异性或免疫细胞优先的免疫抑制剂和/或方法、β-细胞抗原和/或编码β-细胞抗原的核酸(例如，本文所述的)。利用胰岛移植模型证明，GABA和GAD疫苗接种单一治疗均对保护糖尿病NOD小鼠中的同系胰岛移植物产生有益作用。具体地说，GAD/佐剂(例如，GAD/明矾)和GABA单一治疗各自显示能延长糖尿病NOD小鼠 中同系胰岛移植物存活数周。但一起使用，GABA+GAD/明矾治疗具有明显协同的长期有益作用。糖尿病NOD小鼠中同系胰岛的长期保护作用在某种程度上是显著的，因为没用任何强免疫抑制剂。此外，采用胰岛移植模型，即便与以前公布的组合疗法相比，GABA+GAD/明矾治疗的疗效依然非常有前景。因此，在某些实施方式中，提供了促进患有I型糖尿病或具有I型糖尿病风险的哺乳动物中移植的胰岛细胞存活的方法，所述哺乳动物是所移植胰岛细胞的接受体，所述方法包括。所述方法一般包括共同给予所述哺乳动物第一化合物或组合物和第二化合物或组合物，所述第一化合物或组合物包括GABAjP /或GABA类似物(例如，GABA受体激动剂/配体),GABA前药或GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)，所述第二化合物或组合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，所述第二化合物或组合物包括治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂(例如，β -细胞抗原和/或编码β-细胞抗原的核酸)。所述第一化合物或组合物和所述第二化合物或组合物的给药量足以促进所述哺乳动物中移植的胰岛细胞存活。在某些实施方式中，所述治疗I型糖尿病的非(GABA)治疗剂包括免疫细胞特异性或免疫细胞优先的免疫抑制剂和/或方法、β-细胞抗原和/或编码β-细胞抗原的核酸(例如，本文所述的)。(本发明)还证明了GAD+GABA在新发糖尿病小鼠中具有协同作用，能逆转高血糖症。虽然通常相信基于抗原的疗法不能逆转新发糖尿病NOD小鼠中的高血糖症，但我们证明GABA+GAD (例如GAD/明矾)具有协同作用，能有效逆转NOD小鼠中的TlD。GABA+GAD/明矾治疗再次令人印象深刻。因此，在某些实施方式中，提供了治疗和/或预防高血糖症(例如，糖尿病前期或已有的I型糖尿病状态相关的高血糖症)的方法。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中闻血糖症的发作，和/或减缓哺乳动物中闻血糖症的进展，和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度，和/或逆转哺乳动物中高血糖症的方法。所述方法一般包括共同给予所述哺乳动物第一化合物或组合物和第二化合物或组合物，所述第一化合物或组合物包括GABAjP /或GABA类似物(例如，GABA受体激动剂/配体)、GABA前药或GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)，所述第二化合物或组合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，所述第二化合物或组合物包括治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂。所述第一化合物或组合物和所述第二化合物或组合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中高血糖症的发作，和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展，和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度，和/或逆转哺乳动物中的高血糖症。在某些实施方式中，所述治疗I型糖尿病的非(GABA)治疗剂包括免疫细胞特异性或免疫细胞优先的免疫抑制剂和/或方法、β -细胞抗原和/或编码β -细胞抗原的核酸(例如，本文所述的)。此外，(本发明)还证明了 GABA和巴氯芬(GABA-B受体激动剂)治疗能保护β -细胞免于氧化应激诱导的凋亡。我们也在下文示出了该数据。因此，在某些实施方式中，提供了保护β_细胞免于氧化应激诱导的凋亡的方法，所述方法包括向含有所述β_细胞的哺乳动物进行给药。所述方法一般包括共同给予所述哺乳动物第一化合物或组合物和第二化合物或组合物，所述第一化合物或组合物包括GABAjP /或GABA类似物(例如，GABA受体激动剂/配体)、GABA前药或GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)，所述第二化合物或组合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调 控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，所述第二化合物或组合物包括对GABAb受体具有激动活性的化合物(例如，巴氯芬)。所述第一化合物或组合物与所述第二化合物或组合物的给药量足以部分或完全保护所述哺乳动物中细胞免于氧化应激诱导的凋亡。(本发明)还检测了GABA和GABA激动剂以及免疫系统调节剂的组合。确定此类组合也可用于治疗或预防高血糖症(例如，糖尿病前期或已有的I型糖尿病状态相关的高血糖症)。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中高血糖症的发作，和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展，和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度，和/或逆转哺乳动物中高血糖症的方法。所述方法一般包括共同给予所述哺乳动物第一化合物或组合物和第二化合物或组合物，所述第一化合物或组合物包括GABAjP /或GABA类似物(例如，GABA受体激动剂/配体)、GABA前药或GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)，所述第二化合物或组合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，所述第二化合物或组合物包括刺激调控和/或免疫反应的因子(例如，白介素-2或其类似物，TGF^或其类似物，IL-10或其类似物，IL-6拮抗剂，IL-23拮抗剂，⑶25拮抗剂，抗-1L-6抗体，抗-1L-23抗体，和抗-CD25抗体，等等)。在某些实施方式中，提供了延迟哺乳动物中免疫反应的发作，和/或减缓哺乳动物中免疫反应的进展，和/或减轻哺乳动物中免疫反应的严重程度，和/或抑制哺乳动物中免疫反应的方法。所述方法一般包括共同给予所述哺乳动物第一化合物或组合物和第一化合物及第二化合物或组合物，所述第一化合物或组合物包括GABAjP /或GABA类似物(例如，GABA受体激动剂/配体)、GABA前药或GABA受体激动剂前药、和/或GABA增效剂(例如，GABAa受体增效剂)，所述第一化合物包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、GABA或GABA激动剂前药、和/或GABA增效剂，所述第二化合物或组合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。在某些实施方式中，所述第二化合物或组合物具有抗炎活性(例如，抗-CD3抗体、抗-TNF、抗-1FN、融合于Ig的CTLA-4、抗-胸腺细胞球蛋白、抗-⑶3抗体(莫罗单抗或奥昔珠单抗)、西罗莫司和霉酚酸酯)。注意到GABA治疗不仅能通过作用于免疫细胞上的GABA-A受体来抑制自身免疫反应,还能通过β -细胞的GABA-B受体促进它们存活。我们还具有GABA能促进Treg反应的基础数据(在体外培养系统中利用IL-2和抗-CD3)。鉴于这些数据，据信，基于GABA (例如，基于GABA受体激动剂)的疗法具有转化至临床的优秀潜能。GABA治疗不限于和GAD/明矾组合，它还可与基于胰岛素原的疗法、抗-⑶3、醋酸艾塞那肽(exendin-4)或其它候选治疗剂组合。由于GABA治疗的多种有益效果及其对人的安全性，组合GABA治疗非常令人感兴趣。就此而言，应该注意到医药公司投入大量精力开发能穿过血脑屏障来调节CNS神经元上GABA受体的GABA-受体配体，而忽略了不穿过血脑屏障的配体。不想受具体理论的束缚，据信，就调节免疫细胞和细胞GABA-受体(例如，本文所述方法中)而不产生CNS影响而言，停留在外围的此类药物是优秀的。应该注意，在各种实施方式中，本文所述的组合药剂产生协同活性。GABA和GABA等体激动剂、增效剂和前药在各种实施方式中，本文所述的方法包括给予哺乳动物(例如，诊断具有一种或多种本文所述病理性状态或具有一种或多种本文所述病理性状态的风险的人)GABAjP /或GABA类似物，和/或GABA受体激动剂 (或部分激动剂)，和/或GABA增效剂，和/或GABA前药。在某些实施方式中，所述GABA受体激动剂同时作用于GABAa和GABAb受体。在某些实施方式中，所述GABA受体激动剂优先或排他地作用于GABAa和GABAb受体。本领域技术人员熟知GABA受体激动剂。示范性的GABA受体激动剂包括但不限于某些巴比妥类药物(例如，硫喷妥钠、硫戊比妥钠、戊巴比妥钠、司可巴比妥、环己烯巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮等)、某些苯二氮卓(例如，咪达唑仑、三唑仑、氯甲西泮、氟他唑仑、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美达西泮、恶唑仑、普拉西泮、托非索泮、利马扎封、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯恶唑仑、氟托西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、溴西泮、氟西泮、氯卓酸钾、卤噁唑仑、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑仑等)、某些噻吩并二氮卓(例如，依替唑仑、嗅替唑仑、氯噻西泮等)、某些二烷基苯酚(例如，丙泊酚、磷丙泊酚，等等)、某些非-苯二氮卓类(例如，唑吡坦、佐匹克隆、艾司佐匹克隆等)，等等。GABA和某些GABA激动剂穿过血脑屏障(参加，例如表I)，而其它不是如此。据信，任一种均可用于本文所述的方法。表1.穿过BBB的示范性GABAa受体激动剂
权利要求
1.一种缓解代谢综合征相关的一种或多种症状或疾病的方法，所述方法包括: 给予有此需要的哺乳动物缓解所述一种或多种症状有效量的GABA和/或GABA受体激动剂。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种症状或疾病包括胰岛素抵抗，糖耐量差，高血压，脂肪肝疾病，巨噬细胞浸润脂肪组织，慢性肾病，和肥胖症。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种症状或疾病包括胰岛素抵抗。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种症状或疾病包括糖耐量差。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述一种或多种症状或疾病包括II型糖尿病。
6.一种减缓或终止哺乳动物从糖尿病前期状态，或有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病状态向II型糖尿病发展的方法，所述方法包括: 给予所述哺乳动物减缓或终止所述哺乳动物向II型糖尿病发展有效量的GABA，或GABA受体激动剂。
7.一种包含GABA，或GABA受体激动剂的组合物以便用于: 缓解一种或多种代谢综合征相关的症状或疾病；和/或 减缓或终止哺乳动物从糖尿.病前期状态或有II型糖尿病风险的哺乳动物从非糖尿病状态向II型糖尿病发展。
8.如权利要求1-6中任一项所述的方法，或如权利要求7所述的组合物，其特征在于，给予所述哺乳动物GABAb-特异性或GABAb优先激动剂。
9.如权利要求1-6中任一项所述的方法，或如权利要求7所述的组合物，其特征在于，给予所述哺乳动物GABAa-特异性或GABAa优先激动剂。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA或GABA受体激动剂是GABA。
11.如权利要求1-9中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA激动剂是基本上不穿过血脑屏障的GABA激动剂。
12.如权利要求1-9中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受体激动剂包括选自下组的化合物:硫喷妥钠、硫戊比妥钠、戊巴比妥钠、司可巴比妥、环己烯巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、咪达唑仑、三唑仑、氯甲西泮、氟他唑仑、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美达西泮、恶唑仑、普拉西泮、托非索泮、利马扎封、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯恶唑仑、氟托西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、溴西泮、氟西泮、氯卓酸钾、卤噁唑仑、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑仑、依替唑仑、嗅替唑仑、氯噻西泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆和艾司佐匹克隆。
13.如权利要求1-9中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受体激动剂包括选自下组的化合物:蝇蕈醇、THIP/加波沙朵、异去甲槟榔次碱、曲酸胺、GABA、高牛磺酸、高亚牛磺酸、反式-氨基环戊烷-3-羧酸、反式-4-氨基巴豆酸、β-胍基丙酸、高-β-脯氨酸、4-哌啶甲酸、3-((氨基亚氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ΖΑΡΑ)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受体激动剂不是巴比妥类药物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮卓，和/或不是二烷基苯酚。
15.如权利要求1-14中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述GABA受体激动剂不是GABA。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳动物是诊断为肥胖症或前期肥胖症或具有肥胖症风险的哺乳动物。
17.如权利要求1-15中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳动物是诊断为糖尿病或糖尿病前期的哺乳动物。
18.如权利要求1-15中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳动物是诊断为患有II型糖尿病或具有II型糖尿病风险的哺乳动物。
19.如权利要求1-18中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳动物是人。
20.如权利要求1-19中任一项所述的方法或化合物，其特征在于，所述哺乳动物不给予 GABA。
21.如权利要求1-20中任一项所述的方法或组合物，其特征在于，所述哺乳动物不给予GABAb受体激动剂。
22.如权利要求1-21中任一项所述的方法或组合物，其特征在于，所述哺乳动物不是诊断患有或具有选自下组的一种或多种病症风险的哺乳动物:睡眠障碍或失眠、CNS紊乱(例如，脊柱痉挛状态中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃肠动力障碍(例如，肠易激综合征)、用促胃肠动力药和/或止咳剂治疗的对象、治疗呕吐的对象、诊断为患有或具有自身免疫疾病风险(例如，类风湿性关节炎)的对象、诊断为患有或具有神经生理性或神经精神性疾病风险的对象、患有或具 有精神病(例如，焦虑症和/或抑郁症)风险的对象、诊断为患有或具有痉挛/肌肉痉挛风险的对象、诊断为患有或具有亨廷顿症和/或帕金森病风险的对象、和/或患有或具有MS风险的对象。
23.一种延迟哺乳动物中I型糖尿病的发作、和/或减缓哺乳动物中I型糖尿病的进展、和/或减轻哺乳动物中I型糖尿病的严重程度、和/或逆转哺乳动物中I型糖尿病的方法，所述方法包括: 共同给予所述哺乳动物: 第一化合物，包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；和 第二化合物，包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂； 其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中I型糖尿病的发作、和/或减缓所述哺乳动物中I型糖尿病的进展、和/或减轻所述哺乳动物中I型糖尿病的严重程度、和/或逆转所述哺乳动物中的I型糖尿病。
24.一种延迟哺乳动物中高血糖症的发作、和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展、和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度、和/或逆转哺乳动物中高血糖症的方法，所述方法包括: 共同给予所述哺乳动物:第一化合物，包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；和 第二化合物，包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂； 其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中高血糖症的发作、和/或减缓所述哺乳动物中高血糖症的进展、和/或减轻所述哺乳动物中高血糖症的严重程度、和/或逆转所述哺乳动物中的高血糖症。
25.一种促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活的方法，所述哺乳动物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病风险，并且是所移植胰岛细胞的接受体，所述方法包括: 共同给予所述哺乳动物: 第一化合物，包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；和 第二化合物，包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂； 其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以促进所述哺乳动物中移植的胰岛细胞存活。
26.一种延迟哺乳动物中免疫反应的发作、和/或减缓哺乳动物中免疫反应的进展、和/或减轻哺乳动物中免疫反应的严重程度、和/或抑制哺乳动物中的免疫反应的方法，所述方法包括: 共同给予所述哺乳动物: 第一化合物，包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、GABA或GABA激动剂前药、和/或GABA增效剂；和 第二化合物，包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂； 其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以延迟所述哺乳动物中免疫反应的发作、和/或减缓所述哺乳动物中免疫反应的进展、和/或减轻所述哺乳动物中免疫反应的严重程度、和/或抑制所述哺乳动物中的免疫反应。
27.一种保护 哺乳动物的β_细胞免于氧化应激诱导的凋亡的方法，所述方法包括: 共同给予含有所述细胞的哺乳动物: 第一化合物，包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、GABA或GABA激动剂前药、和/或GABA增效剂；和 第二化合物，包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂； 其中所述第一化合物和第二化合物的给药量足以部分或完全保护所述β-细胞免于氧化应激诱导的凋亡。
28.第一化合物和第二化合物，所述第一化合物包括GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；所述第二化合物包括用于治疗I型糖尿病的非GABA治疗齐U、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂，所述第一化合物和第二化合物彼此联用以便用于:以延迟哺乳动物中I型糖尿病的发作、和/或减缓哺乳动物中I型糖尿病的进展、和/或减轻哺乳动物中I型糖尿病的严重程度、和/或逆转哺乳动物中的I型糖尿病；和/或 促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活；和/或 延迟哺乳动物中高血糖症的发作、和/或减缓哺乳动物中高血糖症的进展、和/或减轻哺乳动物中高血糖症的严重程度、和/或逆转哺乳动物中高血糖症；和/或 促进哺乳动物中移植的胰岛细胞存活，所述哺乳动物患有I型糖尿病或具有I型糖尿病风险，并且是所移植胰岛细胞的接受体；和/或 延迟哺乳动物中免疫反应的发作、和/或减缓哺乳动物中免疫反应的进展、和/或减轻哺乳动物中免疫反应 的严重程度、和/或抑制哺乳动物中的免疫反应；和/或 保护哺乳动物的β-细胞免于氧化应激诱导的凋亡。
29.一种试剂盒，其具有: 第一容器，所述第一容器装有第一化合物，所述第一化合物包括GABA、和/或GABA类似物、和/或GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；和 第二容器，所述第二容器装有治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。
30.一种药物制剂，所述制剂包含: GABA、GABA类似物、GABA激动剂、和/或GABA或GABA激动剂前药；和 治疗I型糖尿病的非GABA治疗剂、和/或抗炎化合物、和/或刺激调控或免疫反应的因子、和/或GABAb受体激动剂。
31.如权利要求23-27所述的方法，权利要求28所述的化合物，权利要求29所述的试剂盒或权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述GABA类似物或GABA激动剂是基本上不穿过血脑屏障的。
32.如权利要求23-27所述的方法，权利要求28所述的化合物，权利要求29所述的试剂盒或权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述GABA类似物或GABA激动剂是GABAa受体特异性或优先激动剂。
33.如权利要求23-27所述的方法，权利要求28所述的化合物，权利要求29所述的试剂盒或权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述GABA类似物或GABA激动剂是GABAa受体特异性或优先激动剂。
34.如权利要求23-27所述的方法，权利要求28所述的化合物，权利要求29所述的试剂盒或权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述第一化合物选自下组:GABA、蝇蕈醇、THIP/加波沙朵、异去甲槟榔次碱、曲酸胺、高牛磺酸、高亚牛磺酸、反式-氨基环戊烷-3-羧酸、反式-4-氨基巴豆酸、β -胍基丙酸、高-β -脯氨酸、4-哌啶甲酸、3-((氨基亚氨基甲基)硫)-2-丙烯酸(ZAPA)、咪唑乙酸、和哌啶-4-磺酸(P4S)。
35.如权利要求23-27所述的方法，权利要求28所述的化合物，权利要求29所述的试剂盒或权利要求30所述的制剂，其特征在于，所述第一化合物选自下组:硫喷妥钠、硫戊比妥钠、戊巴比妥钠、司可巴比妥、环己烯巴比妥、丁巴比妥、异戊巴比妥、巴比妥、甲基苯巴比妥、苯巴比妥、扑米酮、咪达唑仑、三唑仑、氯甲西泮、氟他唑仑、硝西泮、氟硝西泮、硝甲西泮、地西泮、美达西泮、恶唑仑、普拉西泮、托非索泮、利马扎封、劳拉西泮、替马西泮、奥沙西泮、氟地西泮、氯氮卓、氯恶唑仑、氟托西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、溴西泮、氟西泮、氯卓酸钾、卤噁唑仑、氯氟卓乙酯、夸西泮、氯硝西泮、美沙唑仑、依替唑仑、嗅替唑仑、氯噻西泮、丙泊酚、磷丙泊酚、唑吡坦、佐匹克隆、和艾司佐匹克隆。
36.如权利要求23-34所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第一化合物不是巴比妥类药物，和/或不是苯二氮卓，和/或不是噻吩并二氮卓，和/或不是二烷基苯酚。
37.如权利要求23-36所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第一化合物不是GABA。
38.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物是β-细胞抗原和/或编码β-细胞抗原的核酸和/或免疫细胞特异性免疫抑制剂。
39.如权利要求38所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括一种或多种β_细胞抗原或编码一种或多种所述抗原的核酸，其中所述抗原包括选自下组的抗原:GAD(GAD65)、GAD67、hsp65或其免疫原性片段、胰岛素b_链或其免疫原性片段、HSPp277或其免疫原性片段、胰岛供体细胞的MHC分子或其免疫原性片段、前胰岛素或其免疫原性片段、前胰岛素原或其免疫原性片段、胰岛-特异性葡萄糖6磷酸酶催化亚基-相关蛋白(IGRP)或其免疫原性片段、嗜铬粒蛋白A或其免疫原性片段、胰岛素瘤抗原-2或其免疫原性片段、和ZnTS或其免疫原性片段。
40.如权利要求38-39中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述抗原与佐剂组合。
41.如权利要求40所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述佐剂包括明帆。
42.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括选自下组的组合物:对I型糖尿病有治疗作用的抗原、抗-CD3抗体、醋酸艾塞那肽和前胰岛素治疗剂。
43.如权利要求42所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括非激活性抗-CD3单克隆抗体。
44.如权利要求43所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括 hOKT3 Y I (Ala-Ala)单克隆抗体或抗 _CD3F(ab’)2。
45.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括选自下组的组合物:α -1抗胰蛋白酶(AAT)、康纳单抗、迪亚迈得、易可速林、LCT、利索茶碱、利妥昔单抗、Xoma052、DiaP印277、普罗卡美、雷帕克星、抗胸腺细胞球蛋白、伊拉利斯(康纳单抗)、捷诺维和普托平、α-抗胰蛋白酶、和阿米维(阿法赛特)。
46.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括刺激调控和/或免疫反应的因子。
47.如权利要求46所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括白介素-2或其类似物、TGF^或其类似物、IL-10或其类似物、IL-6拮抗剂、IL-23拮抗剂、⑶25拮抗剂、抗-1L-6抗体、抗-1L-23抗体和抗-⑶25抗体。
48.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物具有抗炎活性和/或是免疫反应的调节剂。
49.如权利要求48所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括选自下组的化合物:抗-⑶3抗体、抗-TNF、抗-1FN、融合于Ig的CTLA-4、抗-胸腺细胞球蛋白、抗-CD3抗体(莫罗单抗或奥昔珠单抗)、西罗莫司和霉酚酸酯。
50.如权利要求48所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括选自下组的化合物:硫唑嘌呤、霉酚酸、来氟米特、特立氟胺、甲氨蝶呤、FKBP/亲环素/钙神经素、他克莫司、环孢霉素、匹美克莫司、阿贝莫司、古斯利姆、沙利度胺、雷利度胺、西罗莫司、特弗洛利莫司、依维莫司、替西罗莫司、佐他莫司、柏莫司A9和阿那白滞素。
51.如权利要求48所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物包括选自下组的化合物:抗-补体组分5(伊库珠单抗)、抗-TNF(英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、阿非莫单抗、戈利木单抗、奈瑞莫单抗)、抗-白介素5 (美泊利单抗)、抗-免疫球蛋白E (奥马珠单抗)、抗-干扰素(法拉莫单抗)、抗-1L-6 (艾西莫单抗)、抗-1L-12和抗-1L-23 (乐比珠单抗、优特克单抗)、抗-CD3 (莫罗单抗-CD3、奥昔珠单抗、特利珠单抗、维西珠单抗)、抗-CD4 (克立昔单抗、凯立昔单抗、扎木单抗)、抗-CDlla (依法利珠单抗)、抗-CD18 (厄利珠单抗)、抗-CD20 (阿福图珠单抗、利妥昔单抗、奥利珠单抗、帕考珠单抗)、抗-CD23 (鲁昔单抗)、抗-CD40 (替奈昔单抗、托利珠单抗)、抗-CD62L/L-选择蛋白(阿塞珠单抗)、抗-⑶80 (加利昔单抗)、抗-⑶147/巴斯金(加维莫单抗)、抗-⑶154 (卢利珠单抗)、抗-BLyS (贝利木单抗)、CTLA-4 (匹利莫单抗、特利莫单抗)、CAT (柏替木单抗、乐德木单抗、美替木单抗)、抗-整联蛋白(那他珠单抗)、抗-白介素-6受体(托珠单抗)、抗-LFA-1 (奥度莫单抗)、抗-1L-2受体/CD25 (巴利昔单抗、达利珠单抗、伊诺莫单抗)、抗-T-淋巴细胞(阿佐莫单抗)、阿托木单抗、西利珠单抗、多利昔珠单抗、芳妥珠单抗、干特努单抗、高利昔单抗、马司莫单抗、莫罗木单抗、培克珠单抗、瑞利珠单抗、罗维珠单抗、希普利珠单抗、他利珠单抗、他利莫单抗、伐利昔单抗、维帕莫单抗、抗-胸腺细胞球蛋白、抗-淋巴细胞球蛋白、CTLA-4 (阿贝西普、贝拉西普)、TNF抑制剂(依那西普、培那西普)、阿柏西普、阿法赛特和列洛西普。
52.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物对GABA受体没有激动活性。
53.如权利要求23-37中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物对GABAb受体有激动活性。
54.如权利要求53所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第二化合物选自下组:巴氯芬、(3-氨基_2(S)_羟丙基)甲基次膦酸(CGP44532)、3-氨基丙基(甲基)次膦酸(SKF97541)、和3-氨基丙基膦酸(3-APA)、(3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(2R) - (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(2S) - (3-氨基-2-氟丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氟-1-甲基丙基)次膦酸；(3-氨基-2-氧代丙基)次膦酸；(2S) -(3-氨基-2-轻丙基)次膦酸；(R) - (3-氨基-2-轻丙基)次膦酸；和(3-氨基-1-氟-2-轻丙基)次膦酸。式III的示范性种类包括:(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2S)-(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2R)-(3-氨基-2-氟丙基)亚磺酸、(2S)-(3-氨基-2-轻丙基)亚磺酸、和(2R)-(3_氨基-2-羟丙基)亚磺酸和(3-氨基-2-氧代丙基)亚磺酸。
55.如权利要求23-54中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于， 所述第一化合物在所述第二化合物之前给予；或者所述第一化合物在所述第二化合物之后给予。
56.如权利要求23-54中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第一化合物与所述第二化合物基本上同时给予。
57.如权利要求56所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第一化合物和所述第二化合物组合在单一制剂中。
58.如权利要求23-54中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述第一化合物和所述第二化合物的组合是协同的。
59.如权利要求23-58中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述哺乳动物是人。
60.如权利要求23-59中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述哺乳动物被诊断为患有I型糖尿病或确定具有I型糖尿病的风险。
61.如权利要求23-59中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述哺乳动物诊断为患有闻血糖症或具有闻血糖症的风险。
62.如权利要求23-59中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述哺乳动物含有移植的胰岛细胞。
63.如权利要求23-62中任一项所述的方法、化合物、试剂盒或制剂，其特征在于，所述哺乳动物不是诊断患有或具有选自下组的一种或多种病症风险的哺乳动物:睡眠障碍或失目民、CNS紊乱(例如，脊柱痉挛状态中的肌肉松弛)、心血管疾病、哮喘、胃动力障碍(例如，肠易激综合征)、用促胃肠动力药和/或止咳剂治疗的对象、治疗呕吐的对象、诊断为患有或具有自身免疫疾病风险(例如，类风湿性关节炎)的对象、诊断为患有或具有神经生理性或神经精神性疾 病风险的对象、患有或具有精神病(例如，焦虑症和/或抑郁症)风险的对象、诊断为患有或具有痉挛/肌肉痉挛风险的对象、诊断为患有或具有亨廷顿症和/或帕金森病风险的对象、和/或患有或具有MS风险的对象。
全文摘要
在某些实施方式中，提供了缓解代谢综合征相关的一种或多种症状或紊乱的治疗或预防方法。在各种实施方式中，所述方法包括给予有此需要的对象缓解所述一种或多种症状有效量的GABA受体激动剂。在某些实施方式中，提供了预防或治疗I型糖尿病和相关病理性状态的方法，所述方法包括联用GABA或GABA激动剂与某些其它化合物(例如，对I型糖尿病具有治疗作用的一种或多种抗原(例如，GAD)和/或抗-CD3抗体、抗-CD20抗体、醋酸艾塞那肽和/或胰岛素原治疗剂)。
文档编号A01N57/00GK103228142SQ201180057204
公开日2013年7月31日 申请日期2011年9月28日 优先权日2010年9月28日
发明者D·考夫曼, 田季德 申请人:加利福尼亚大学董事会