专利名称:使用vb-201的治疗的制作方法
使用VB-201的治疗
技术领域：
和背景技术：
本发明在其一些实施方案中涉及药理学领域，更具体地，但是非排它地，涉及氧化的磷脂VB-201的新颖剂型和治疗方案，它们可以有效地用于治疗或预防炎症相关的疾病和障碍,例如,动脉粥样硬化和相关障碍，和自身免疫疾病或障碍诸如银屑病、关节炎、多发性硬化和炎症性肠病。
以前已经描述，氧化的磷脂可用于治疗医学病症，例如，心血管疾病、脑血管疾病和炎性疾病和障碍。
本发明的受让人的国际专利申请号PCT/IL2004/000453 (公开号WO 04/106486) 描述了用于预防和治疗与内源性氧化的脂质有关的炎症的氧化的脂质。一种示例性的这样的化合物被描述为和称为CI-201 (I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱；在本领域中也称作VB-201)。
本发明的受让人的国际专利申请号PCT/IL01/01080 (公开号WO 02/41827)描述了用于预防和治疗动脉粥样硬化和相关疾病的氧化的脂质。
其它背景技术包括国际专利申请号PCT/IL05/000735 (公开号WO 06/006161)、PCT/IL02/00005 (公开号 WO 02/053092)和 PCT/IL08/000013 (公开号 WO 08/084472)，它们也都属于本发明的受让人。
所有上面引用的专利公开都通过引用并入，如同在本文中完整阐述。
发明内容
发明人现在设计了用于评价I-十六烷基-2- (4’_羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱(VB-201)的药代动力学參数、从而确定有益地治疗炎症所需的剂量和方案的试验。
发明人因而已经披露，VB-201的消除半衰期是在约27至51小时的范围内(即，大于I天)，当每天施用I次VB-201吋，VB-201的血浆浓度是相对稳定的。发明人另外已经披露，每天80mg VB-201或更低的日剂量是安全的且良好耐受的，高百分比(substantialpercentage)的VB-201被吸收进血流中，且受试者最近是否已经进食不会强烈地影响所述吸收。发明人另外已经披露，80mg VB-201和更低的日剂量可有效地抑制炎症过程。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了包含Img至IOOmg VB-201和药学上可接受的载体的药物组合物单元剂型(unit dosage form),所述药物组合物单元剂型被配制成用于ロ服给药。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了 VB-201在生产用于治疗或预防炎性疾病或障碍的药剂的单元剂型中的用途，所述单元剂型包含Img至IOOmg VB-201，且被配制成用于ロ服给药。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了一种治疗或预防银屑病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防炎症的方法，所述炎症选自颈动脉炎症和主动脉炎症，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了一种治疗或预防银屑病的方法， 所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防炎症的方法，所述炎症选自颈动脉炎症和主动脉炎症，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含IOmg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含20mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含30mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含40mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含50mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含60mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含70mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含80mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含90mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含IOOmg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含IOmg至30mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含15mg至25mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含18mg至22mgVB_201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含70mg至90mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述单元剂型包含75mg至85mg VB-201。
根据本发明的有些实施方案，所述药物组合物单元剂型被包装在包装材料中，且在所述包装材料中或表面上用印刷字体标识(identified)其用于治疗或预防炎性疾病或障碍。
根据本发明的有些实施方案，所述药物组合物单元剂型被标识为每天使用I次。[0037]根据本发明的有些实施方案，所述药物组合物单元剂型被标识为这样使用日剂量由I或2个单元(unit)的药物组合物单元剂型组成。
根据本发明的有些实施方案，所述药物组合物单元剂型被标识为这样使用日剂量由I个单元的药物组合物单元剂型组成。
根据本发明的有些实施方案，所述药物组合物单元剂型被标识为在进食过程中或之后使用。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量的VB-201每天施用I次。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是IOmg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是20mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是30mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是40mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是50mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是60mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是70mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是80mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是90mg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是IOOmg VB-201/天。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是在IOmg至30mg VB-201/天范围内。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是在15mg至25mg VB-201/天范围内。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是在18mg至22mg VB-201/天范围内。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是在70mg至90mg VB-201/天范围内。
根据本发明的有些实施方案，所述治疗有效量是在75mg至85mg VB-201/天范围内。
根据本发明的有些实施方案，本文所述的方法包括施用I或2个单元的本文所述的药物组合物单元剂型。
根据有些实施方案，本文所述的方法包括施用I个单元的本文所述的药物组合物单元剂型。
根据有些实施方案，所述治疗有效量的VB-201是在进食过程中或之后施用。
根据本发明的有些实施方案，所述炎性疾病或障碍与内源性氧化的脂质有夫。
根据本发明的有些实施方案，所述炎性疾病或障碍选自特发性炎性疾病或障碍、慢性炎性疾病或障碍、急性炎性疾病或障碍、自身免疫疾病或障碍、传染性的疾病或障碍、炎性的恶性疾病或障碍、炎性的移植相关的疾病或障碍、炎性的变性疾病或障碍、超敏反应相关的疾病或障碍、炎性的心血管疾病或障碍、炎性的脑血管疾病或障碍、周围血管疾病或障碍、炎性的腺性疾病(inflammatory glandular diease)或障碍、炎性的胃肠道疾病或障碍、炎性的皮肤疾病或障碍、炎性的肝脏疾病或障碍、炎性的神经学疾病或障碍、炎性的肌肉-骨骼疾病或障碍、炎性的肾脏疾病或障碍、炎性的生殖疾病或障碍、炎性的全身性疾病或障碍、炎性的结缔组织疾病或障碍、炎性的肿瘤、坏死、炎性的植入物相关的疾病或障碍、炎性的衰老过程、免疫缺陷疾病或障碍、增生性疾病(proliferative disease)或障碍和炎性的肺疾病或障碍。
根据本发明的有些实施方案，所述炎性疾病或障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、动脉粥样硬化、颈动脉炎症和主动脉炎症。
除非另有定义，本文所用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员公知的相同含义。尽管在本发明的实施方案的实践或试验中可以使用与本文所述的那些类似的或等效的方法和材料，下面描述了示例性的方法和/或材料。在相矛盾的情况下，以本书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是示例性的，不是限制性的。
本文仅通过实施例并參考附图描述本发明的有些实施方案。现在具体地參考附图的细节，应当强调的是，显示的细节仅仅作为实例，为了示例性地讨论本发明的实施方案。在这方面，结合附图所做出的说明，使得本领域技术人员显而易见如何实践本发明的实施方案。
在附图中
图I 的图显示了在 Img (组群(cohort)l)、3mg (组群 2)、10mg (组群 3)、30mg (组群4)和50mg (组群7)VB-201胶囊的单剂量ロ服给药以后，随时间而变化的平均VB-201血浆浓度；
图2的图显示了在5mg (组群I)、IOmg (组群2)、20mg (组群3b)和30mg (组群4)VB-201的每天ロ服给药以后，在第I天和第14天随时间而变化的平均VB-201血浆浓度；
图3的图显示了将I个(1x10)或2个(10+10)10mg胶囊(肠溶包衣胶囊(Coat)和无包衣胶囊(UnCoat))单剂量施用给禁食受试者(Fast)或进食受试者(Fed)以后，随时间而变化的平均VB-201血浆浓度；
图4的图显示了在每天ロ服给药40mg VB-201 (组群I)以后第I天和第14天，以及在每天ロ服给药80mg VB-201 (组群2)以后第14天，随时间而变化的平均VB-201血浆浓度；
图5A-5C的图显示了每天ロ服给药40mg VB-201持续14天(图5A)、80mg VB-201持续14天(图5B)或80mg VB-201持续28天(图5C)之前(第O天)和之后(第14天或第28天)的平均C-反应蛋白(CRP)血浆水平，这通过高灵敏度CRP (hsCRP)试验来测定(N指示受测受试者的数目，显示了 CRP水平的降低百分比)；
图6A-6D的图显示了在受试者中的白介素-23 (IL-23)血浆水平(图6A和6C)和干扰素-Y (IFN- Y )水平(图6B和6D)，所述受试者预施用(第O天)可检测水平的IL-23，并且每天施用40mg VB-201持续14天(图6A-6B)和每天施用80mg VB-201持续28天(图6C-6D);和
图7的图显示了人⑶14细胞(用8 μ M VB-201或对照溶剂预处理30分钟)在3. 5小时时程内向 RANTES (100ng/ml),MIP-I a (50ng/ml)、MCP_l (50ng/ml)或 MCP-3 (50ng/ml)的迁移程度(表示为迁移的细胞的数目)。
具体实施方式
本发明在其一些实施方案中涉及氧化的磷脂VB-201的新颖剂型和治疗方案，它们可以有效地用于治疗或预防炎性疾病和障碍，例如，动脉粥样硬化和相关障碍、炎性肠病和自身免疫疾病或障碍诸如银屑病和关节炎。
参考附图及
，可以更好地理解本发明的原理和应用。
在详细解释本发明的至少ー个实施方案之前，应当理解，本发明的应用不限于在以下描述中叙述的或在实施例中例证的细节。本发明能够具有其它实施方案，或者能够以各种方式实施或进行。另外，应当理解，本文所用的短语和术语仅用于描述目的，不应认为是限制性的。
VB-201 (在本文中和在本领域中也称作CI-201)已经在炎性病症的不同体外模型和体内动物模型中表现出作为治疗活性剂的巨大希望。
在改善炎性疾病和障碍的治疗的尝试中，发明人已经详细地研究了 VB-201在人受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。为此，发明人已经在设计药理学试验中做出了大量工作，所述试验用于测定VB-201在人受试者中的安全性、耐受性和药代动力学。在下面的实施例部分中，详细描述了这些试验的方案。基于在进行的临床研究中得到的数据，发明人已经开发了优化的治疗方案和单元剂型。
现在參考附图和表，图I显示了在ロ服给药l_50mg VB-201以后，VB-201的血浆浓度的时间分布(在本文中也称作“浓度-时间曲线”)。在实施例部分中所示的表I提供了从浓度-时间曲线衍生出的各种药代动力学參数的值。例如，表I表明，高百分比的VB-201被吸收进血流中。
图2显示了在每天ロ服给药5_30mg VB-201的方案的第I天和第14天时的浓度-时间曲线。其中清楚地显示了 VB-201在血液中的积累。在实施例部分中所示的表2提供了第I天和第14天的各种药代动力学參数的值。
图3表明，受试者是否在进食或禁食时施用VB-201，不会显著影响VB-201的血浆浓度水平。图3进ー步表明，在VB-201胶囊上的肠溶包衣减少了吸收的VB-201的量，且所述肠溶包衣延迟了 VB-201的吸收，特别当受试者在给药前进食吋。在实施例部分中所示的表3提供了进食和禁食受试者和有包衣的和无包衣的胶囊的各种药代动力学參数的值。
图4显示了在每天ロ服给药40或80mg VB-201的方案的第14天时的浓度-时间曲线。显示了在40mg/天VB-201的第I天时的浓度-吋间曲线，因此其中清楚地显示了VB-201在血液中的积累。在实施例部分中所示的表4提供了源自第I天和第14天的数据的各种药代动力学參数的值。
上述的图1-4和表1-4进ー步表明，VB-201的血浆浓度与VB-201的给药剂量相对线性地成比例。
图2和4进ー步表明，当每天I次地定期施用VB-201时，VB-201的血浆浓度在一天时程期间是相对稳定的。因而，在24小时时段内的最小浓度是相同时间段内的最大浓度的至少约66. 7%。[0084]图5A-5C表明，40mg/天和80mg/天VB-201的施用会显著降低C-反应蛋白水平(即ー种炎症标志物)。图6A-6D表明，40或80mg/天VB-201的施用会降低促炎症细胞因子白介素-23和干扰素-Y的水平。这些结果指示，本文所述的剂量可有效地抑制炎症过程。
如在下面的实施例部分中所示的实验结果所证实的，以80mg日剂量重复ロ服施用的VB-201被受试者良好耐受，且没有观察到实质的毒性。
因此，根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201。治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。任选地,治疗有效量的范围是IOmg/天至IOOmg/天。
本文所述的治疗有效量是指，用于施用给成年受试者的治疗有效量。任选地，根据例如儿童的体重,调节施用给儿童的VB-201的量。
根据有些实施方案，本文所述的治疗有效量是绝对的，且不取决于受试者的体重，任选的例外是，体重远离成年人平均值(例如，儿童)的受试者。
根据替代实施方案，认为本文所述的治疗有效量适合平均体重(例如，70kg)的受试者，并根据接受VB-201的受试者的体重，调节要施用的量。例如，在本文中列举的IOOmg/天的剂量任选地理解为是指，姆70kg体重姆天IOOmg的剂量(即，I. 43mg/kg/天)。
如在下面的实施例部分中所示的实验结果所进一步证实的，VB-201的消除半衰期(T1/2)是在约27至51小时的范围内(即，大于I天)。另外，VB-201在给药后逐渐进入血流中，峰血浆浓度通常发生在给药后大约6-11小吋。作为VB-201血浆浓度的前述动力学的結果，当每天施用I次VB-201吋，VB-201的血浆浓度是相对稳定的，且预期当每天施用2次VB-201吋，VB-201的血浆浓度是甚至更稳定的。
因此，根据本发明的有些实施方案的ー个方面，提供了ー种治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者ロ服施用治疗有效量的VB-201，其中VB-201的施用姆天进行I或2次。
根据示例性的实施方案，VB-201的施用每天进行I次。
当所述药剂的药代动力学适合这样的方案时，包括每天施用治疗上有效的药剂I或2次(且具体地，每天施用I次)在内的方案是特别方便的和有用的，因为所述给药可容易地并入日常惯例中。结果，发生忘记施用所述药剂的可能性更低。此外，每天施用药剂I或2次，对于施用所述药剂的受试者或任何其它人(例如，医学专业人员)而言不是特别麻烦的。结果，发生拒绝接受和/或提供给药的可能性更低。作为前述因素的结果，每天给药I或2次的方案可能诱导对所述方案的高顺应性。每天给药I次的方案特别可能诱导高顺应性。
根据有些实施方案，VB-201的治疗有效量是在Img/天至IOOmg/天范围内，任选地在IOmg/天至IOOmg/天范围内，且施用该量姆天进行I或2次(这取决于使用的单元剂型，如在下文中所详述的)，且任选地每天进行I次。
在有些实施方案中，所述治疗有效量是IOmg/天，在有些实施方案中，它是20mg/天，在有些实施方案中，它是30mg/天，在有些实施方案中，它是40mg/天，在有些实施方案中，它是50mg/天，在有些实施方案中，它是60mg/天，在有些实施方案中，它是70mg/天，在有些实施方案中，它是80mg/天，在有些实施方案中，它是90mg/天，且在有些实施方案中，它是IOOmg/天。也预见到在I-IOOmg/天之间的任意整数。[0096]根据ー些示例性的实施方案,所述治疗有效量是大约20mg/天(例如,在IOmg/天至30mg/天的范围内)。任选地，所述量是在15mg/天至25mg/天的范围内，且任选地在18mg/天至22mg/天的范围内。
根据其它示例性的实施方案,所述治疗有效量是大约80mg/天(例如,在70mg/天至90mg/天的范围内)。任选地,所述量是在75mg/天至85mg/天的范围内，且任选地在88mg/天至92mg/天的范围内。
根据有些实施方案，在进食过程中或进食之后施用所述治疗有效量的VB-201。
本文使用的术语“在……过程中”是指这样的时间段从开始进食之前60分钟，任选地从餐前30分钟，任选地从餐前10分钟，且任选地从餐前5分钟，直到进食结束之后60分钟，任选地餐后30分钟，任选地餐后10分钟，且任选地餐后5分钟。
根据有些实施方案，短语“餐后”是指这样的时间段持续至进食结束之后6小吋，任选地餐后4小时，任选地餐后3小时，且任选地餐后2小吋。
替换地或额外地，“餐后”包括这样的时间段在这期间，受试者感到“胃满”而不是“胃空”的感觉。
不受任何具体理论的约束，据信，在进食过程中或进食之后的给药会减少可能发生VB-201的副作用的机会。
如在下述的实施例部分中所例证的，VB-201可以在包衣(例如，肠溶包衣)内施用。用于形成包衣的示例性的材料包括Eudragit 、Opadry (例如，Opadry amb)和Acryl-.Eze ,它们可以单独地或组合地使用，以形成肠溶包衣。
所述包衣可以用于，例如，保护消化系统的一部分(例如，胃)免于接触VB-201 (例如，为了使副作用最小化)或与VB-201共同施用的任何物质(例如，载体)，以掩蔽VB-201或与VB-201共同施用的任何物质(例如，载体)的味道(例如，为了增加适ロ性)，和/或以控制VB-201的释放和/或吸收(例如，延迟释放和/或吸收)(例如，为了提供更稳定的VB-201的血浆浓度)。
如在实施例部分中所证实的，当将VB-201施用给进食的受试者时，肠溶包衣会最显著地延迟VB-201的吸收。结果，在其中希望用包衣(例如，肠溶包衣)来延迟吸收的实施方案中，任选地在进食过程中或进食之后施用VB-201。
在其中施用没有肠溶包衣的VB-201的实施方案中，可以将VB-201施用给禁食的受试者或进食的受试者。
根据本发明的实施方案发现适合的相对狭窄的剂量范围，允许生产药剂(例如，药物组合物)的单元剂型，所述单元剂型设计成可以容易地且方便地施用本文所述的治疗有效量的VB-201。可能有益的是，所述治疗有效量由不超过2个单元剂型组成，因为一次施用超过2个单元剂型(dosage forms)可能是更困难的。例如,通常难以吞咽超过2个固体单元剂型(例如，丸剂、片剂、胶囊等)。此外，一次施用超过2个单元剂型会増加混乱和施用不适当剂量的可能性。
因此，根据任选的实施方案，所述方法包括在每次给药时施用I或2个单元的单元剂型。任选地，在毎次给药时施用I个单元的单元剂型。
根据有些实施方案，所述方法如下实现施用I或2个单元(任选地，I个单元)的本文所述的单元剂型。[0110]考虑到适当单元剂型的上述益处，根据本发明的实施方案的另ー个方面，提供了VB-201在生产用于治疗或预防炎性疾病或障碍的药剂(例如，药物组合物)的单元剂型中的应用，所述单元剂型包含Img至IOOmg VB-201,且被配制成用于ロ服给药。任选地,所述单元剂型包含IOmg至IOOmg VB-201。
在本文所述的任意方法和用途中，VB-201可以自身使用，或作为药物组合物的一部分来使用，所述药物组合物另外包含药学上可接受的载体。
因此，根据本发明实施方案的另ー个方面，提供了药物组合物单元剂型，其包含Img至IOOmg VB-201和药学上可接受的载体。所述药物组合物单元剂型被配制成用于ロ服给药。任选地，所述药物组合物单元剂型包含IOmg至IOOmg VB-201。
根据本发明的任选的实施方案，这样的药物组合物单元剂型被包装在包装材料中，且在所述包装材料中或表面上用印刷字体标识其用于治疗或预防炎性疾病或障碍。在有些实施方案中，多个单元剂型被包装在包装材料中，且在所述包装材料中或表面上用印 刷字体标识其用于治疗或预防炎性疾病或障碍。在本文别处更详细地讨论了合适的炎性疾病和障碍。
本文使用的“药物组合物”是指，VB-201 (作为活性成分)或其生理上可接受的盐或前体药物与其它化学组分的制品(preparation),所述其它化学组分包括、但不限于生理上合适的载体、赋形剂、润滑剤、缓冲剂、抗细菌剂、填充剂(例如甘露醇)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸或亚硫酸氢钠)等等。所述药物组合物的目的是，促进VB-201向受试者的给药。
本文使用的术语“单元剂型”描述了物理上离散的単元，每个单元含有经计算会产生希望的治疗效果的预定量的VB-201以及至少ー种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
在本文中，短语“生理上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”可互換使用，描述了对受试者不会造成显著刺激并且不会消除VB-201的生物活性和特性的载体或稀释齐 。
本文使用的术语“载体”是指，与治疗剂一起施用的稀释剂、辅料(adjuvant)、赋形剂或媒介物。
在本文中，术语“赋形剂”是指，添加到药物组合物中以进ー步促进活性成分施用的惰性物质。
配制和施用药物的技术可以參见“Remington，sPharmaceutical Sciences^MackPublishing Co. , Easton, PA,最新版,它通过引用并入本文。
因此，使用一种或多种药学上可接受的载体(包括赋形剂和助剂)，可以按常规方法配制用于ロ服给药的根据本发明使用的药物组合物，所述载体会促进将所述化合物加工成可供药用的制品。
通过组合VB-201和本领域众所周知的药学上可接受的载体，可以容易地配制根据有些实施方案的药物组合物单元剂型。使用这样的载体，将活性成分(VB-201)配制成，例如，药囊、丸剂、囊片(cap I et)、胶囊、片剂、糖衣丸芯(dragee core ),或粉末、颗粒或在水或非水性介质中的悬浮液或溶液的离散的(例如，单独包装的)单位。增稠剂、稀释剂、调味剂、分散助剂、乳化剂或粘合剂可能是合乎需要的。
可以如下制备用于ロ服给药的药理学制品使用固体赋形剂，任选地研磨所得混合物，如果需要的话，在加入合适的辅料后，加工颗粒的混合物，以得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂具体地是填充剂，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如，玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍树胶、甲基纤维素、羟丙甲基-纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理上可接受的聚合物，例如聚こ烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要的话，可以添加崩解剂，例如交联的聚こ烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
为糖衣丸芯提供合适的包衣。为了该目的，可以使用浓缩的糖液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚こ烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚こニ醇、ニ氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加到片剂或糖衣丸包衣中，用于鉴别或表征活性剂量的不同組合。
可ロ服使用的药物组合物包括推入配合式(push-fit)明胶胶囊剂以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨醇)制备的软密封式胶囊剂。推入配合式胶囊剂可含有与下述物质混合的活性成分填充剂例如乳糖，粘合剂例如淀粉，润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，活性成分可溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体 石蜡或液态聚こニ醇。另外，可以添加稳定剂。优选地，供ロ服给药的制剂另外包括保护涂层，其目的是，保护或减慢制品在胃肠道中的酶降解。
如果需要的话，根据本发明的实施方案的组合物单元剂型可以存在于包装或分配器装置中，例如FDA (美国食品和药品管理局)批准的试剂盒，所述装置可含有ー个或多个含VB-201的单元剂型。所述包装或分配器装置可以包括例如金属箔或塑料箔，例如但不限于泡罩包装。所述包装或分配器装置可以带有给药说明书。所述包装也可带有与容器结合在一起的说明书(notice)，其形式符合管理药品的生产、使用或销售的政府部门的规定，该说明书反映出政府部门对用于人用的组合物形式的批准。例如，这样的说明书可以是美国食品和药品管理局关于处方药批准的标签，或者可以是批准的产品插页。也可以制备包含VB-201并在相容的药用载体中配制的组合物单元剂型，其放置在合适的容器中，并且贴有用于治疗本文定义的炎性疾病或障碍的标签。
根据有些实施方案，所述单位剂量被标识(例如，在上述的给药说明书中)每天使用I或2次,任选姆天I次。
根据有些实施方案，所述单位剂量被标识(例如，在上述的给药说明书中)这样使用日剂量由I或2个单元的单元剂型组成,任选地由I个单元的单元剂型组成。
根据有些实施方案，所述单位剂量被标识(例如，在上述的给药说明书中)在进食过程中或之后使用，如本文所述。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含IOmg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用IOmg VB-201/天或20mg VB-201/天(例如,通过姆天施用I个单元剂型2次,或姆天施用2个单元剂型I次)。这样的单元剂型也相对适合施用30mg或40mg VB-201/天(例如，通过姆天施用3或4个单元剂型,任选地通过姆天施用I或2个单元剂型2次)。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含20mg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用20mg VB-201/天或40mg VB-201/天(例如,通过姆天施用I个单元剂型2次,或姆天施用2个单元剂型I次)。这样的单元剂型也相对适合施用60mg或80mg VB-201/天(例如，通过姆天施用3或4个单元剂型,任选地通过姆天施用I或2个单元剂型2次)。[0131]在有些实施方案中，所述单元剂型包含30mg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用30mg VB-201/天或60mg VB-201/天(例如,通过姆天施用I个单元剂型2次,或姆天施用2个单元剂型I次)。这样的单元剂型也相对适合施用90mg VB-201/天(例如,通过姆天施用3个单元剂型,任选地通过姆天施用I或2个单元剂型2次)。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含40mg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用40mg VB-201/天或80mg VB-201/天(例如,通过姆天施用I个单元剂型2次,或姆天施用2个单元剂型I次)。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含50mg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用50mg VB-201/天或IOOmg VB-201/天(例如,通过姆天施用I个单元剂型2次,或姆天施用2个单元剂型I次)。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含60mg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用 60mg VB-201/天。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含70mg VB-201，在有些实施方案中，它包含80mg VB-201，在有些实施方案中，它包含90mg VB-201，在有些实施方案中，它包含IOOmgVB-201。这样的单元剂型特别适合分别施用70mg/天、80mg/天、90mg/天和IOOmg/天的VB-201。
在有些实施方案中，所述单元剂型包含80mg VB-201。这样的单元剂型特别适合施用80mg VB-201/天，每天I次。
根据ー些示例性的实施方案，所述单元剂型包含大约20mg VB-201 (例如，在IOmg至30mg的范围内)。任选地，VB-201在单元剂型中的量是在15mg至25mg的范围内，且任选地在18mg至22mg的范围内。
根据其它示例性的实施方案，所述治疗有效量是大约80mg (例如，在70mg至90mg的范围内)。任选地，VB-201在单元剂型中的量是在75mg至85mg的范围内，且任选地在88mg至92mg的范围内。
任选地，将单元剂型设计成，促进单元剂型分裂成2个半份单元剂型。例如，可以给丸剂、片剂或囊片刻痕，从而容易地分成两半。
根据本发明的实施方案的VB-201 (I-十六烷基-2-(4’_羧基丁基)-甘油_3_磷酸胆碱)可以是I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱的手性对映异构体，即，(R)-对映异构体((R) -I-十六烷基-2- (4’ -羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱)或
(S)-对映异构体((S)-I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-甘油-3-磷酸胆碱)或它们的混合物(例如，外消旋物)。根据示例性的实施方案，VB-201是(R)-I-十六烷基-2-(4’ -羧基丁基)-sn-甘油-3-磷酸胆碱。
根据本文所述的方法、用途和药物组合物单元剂型的任选实施方案，根据本发明的实施方案可治疗的炎性疾病或障碍是与内源性氧化的脂质有关的炎性疾病或障碍。
本文使用的短语“内源性氧化的脂质”是指，作为炎性过程和其它细胞或体液介导的过程的结果，在体内存在的或形成的一种或多种氧化的脂质。氧化的低密度脂蛋白(氧化的-LDL)是与炎性疾病或障碍有关的内源性氧化的脂质的实例。
根据本发明的示例性实施方案可治疗的炎性疾病或障碍包括银屑病(例如，斑块状银屑病)、类风湿性关节炎和动脉粥样硬化和相关病症，诸如动脉的炎症(例如，颈动脉炎症和/或主动脉炎症)。
根据本发明的示例性实施方案可治疗的炎性疾病或障碍的其它实例包括多发性硬化和炎性肠病(例如，慢性炎性肠病)。
根据本发明的实施方案可治疗的代表性的炎性疾病和障碍包括，例如，特发性炎性疾病或障碍、慢性炎性疾病或障碍、急性炎性疾病或障碍、自身免疫疾病或障碍、传染性疾病或障碍、炎性的恶性疾病或障碍、炎性的移植相关的疾病或障碍、炎性的变性疾病或障碍、超敏反应相关的疾病或障碍、炎性的心血管疾病或障碍、炎性的脑血管疾病或障碍、周围血管疾病或障碍、炎性的腺性疾病或障碍、炎性的胃肠道疾病或障碍、炎性的皮肤疾病或障碍、炎性的肝脏疾病或障碍、炎性的神经学疾病或障碍、炎性的肌肉-骨骼疾病或障碍、炎性的肾脏疾病或障碍、炎性的生殖疾病或障碍、炎性的全身性疾病或障碍、炎性的结缔组织疾病或障碍、炎性的肿瘤、坏死、炎性的植入物相关的疾病或障碍、炎性的衰老过程、免疫缺陷疾病或障碍、增生性疾病和障碍和炎性的肺疾病或障碍，如下文详述。
超敏反应的非限制性实例包括1型超敏反应、II型超敏反应、III型超敏反应、IV 型超敏反应、速发型超敏反应、抗体介导的超敏反应、免疫复合物介导的超敏反应、T淋巴细胞介导的超敏反应、迟发型超敏反应、辅助T淋巴细胞介导的超敏反应、细胞毒性T淋巴细胞介导的超敏反应、THl淋巴细胞介导的超敏反应和TH2淋巴细胞介导的超敏反应。
炎性心血管疾病或障碍的非限制性实例包括阻塞性疾病或障碍、动脉粥样硬化、心脏瓣膜病、狭窄、再狭窄、支架内狭窄、心肌梗塞、冠状动脉病、急性冠状综合征、充血性心カ衰竭、心绞痛、心肌局部缺血、血栓形成、,格纳肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)、高安动脉炎(Takayasu' s arteritis)、川崎综合征、抗因子VIII自身免疫性疾病或障碍、坏死性小血管脉管炎、显微镜下多血管炎、Churg和Strauss综合征(Churg and Strausssyndrome)、微量免疫(pauci-immune)局灶性坏死性肾小球性肾炎、新月体性肾小球性肾炎、抗磷脂综合征、抗体诱发的心カ衰竭、血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、心肌自身免疫、Chagas氏疾病或障碍和抗辅助T淋巴细胞自身免疫。
狭窄是血管的阻塞性疾病，通常是由动脉粥样化斑块和增加的血小板活性所致，最主要影响冠状血管。
再狭窄是通常狭窄血管阻塞減少后的进行性再阻塞。在血管开放需要支架的机械支持的情况下，可发生支架内狭窄，重新阻塞经治疗的血管。
脑血管疾病或障碍的非限制性实例包括中风、脑血管炎症、脑出血和脊椎动脉功g.E小全(vertebral arterial insufficiency)。
周围血管疾病或障碍的非限制性实例包括坏疽、糖尿病性血管病、缺血性肠病、血栓形成、糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病。
自身免疫性疾病或障碍的非限制性实例包括由免疫应答(例如针对自身抗原等的自身抗体或细胞介导的免疫)引起的所有疾病。代表性实例是慢性类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、混合性结缔组织病、结节性多动脉炎、多肌炎/皮肌炎、干燥综合征、白塞病、多发性硬化、自身免疫性糖尿病、桥本病、银屑病、原发性粘液性水肿、恶性贫血、重症肌无カ、慢性活动性肝炎、自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板減少性紫癜、葡萄膜炎、脉管炎(vasculitides)和肝素诱发的血小板減少症。
炎性腺性疾病或障碍的非限制性实例包括胰腺疾病或障碍、I型糖尿病、甲状腺疾病或障碍、格雷夫斯病、甲状腺炎、自发性自身免疫性甲状腺炎、桥本甲状腺炎、特发性粘液性水肿、卵巢自身免疫、自身免疫性抗精子不育症、自身免疫性前列腺炎和I型自身免疫性多腺综合征。
炎性的胃肠道疾病或障碍的非限制性实例包括结肠炎、回肠炎、克罗恩氏病、慢性炎性肠病、炎性肠综合征、炎性肠病、乳糜泻、溃疡性结肠炎、溃疡、皮肤溃疡、褥疮、胃溃瘍、消化性溃瘍、口腔溃瘍、鼻咽溃瘍、食管溃瘍、十二指肠溃瘍和胃肠溃瘍。
炎性皮肤疾病或障碍的非限制性实例包括痤疮、自身免疫性大疱性皮肤病、寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、落叶型天疱疮、接触性皮炎和药疹。
炎性肝脏疾病或障碍的非限制性实例包括自身免疫性肝炎、肝硬化和胆汁性肝硬化。
炎性神经学疾病或障碍的非限制性实例包括多发性硬化、阿尔茨海默氏病、帕金森病、重症肌无力、运动神经病、格-巴二氏综合征、自身免疫性神经病、朗-爱二氏肌 无力综合征、副肿瘤性神经学疾病或障碍、副肿瘤性小脑萎缩、非副肿瘤性僵体综合征、进行性小脑萎缩、罗斯默森脑炎(Rasmussen’ s encephalitis)、肌萎缩性侧索硬化、小舞蹈病(Sydeham chorea)、抽动秽语综合征、自身免疫性多内分泌腺病、免疫异常性神经病、获得性神经性肌强直、多关节弯曲、亨廷顿病、AIDS相关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML)、多发性硬化、中风、炎性视网膜病或障碍、炎性眼病或障碍、视神经炎、海绵状脑病、偏头痛、头痛、丛集性头痛和僵体综合征。
炎性结缔组织疾病或障碍的非限制性实例包括自身免疫性肌炎、原发性干燥综合征、平滑肌自身免疫性疾病或障碍、肌炎、腱炎、韧带炎、软骨炎、关节炎症、滑膜炎、腕管综合征、关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、骨骼炎、自身免疫性耳部疾病或障碍和内耳自身免疫性疾病或障碍。
炎性肾脏疾病或障碍的非限制性实例包括自身免疫性间质性肾炎和/或肾癌。
炎性的生殖性疾病或障碍的非限制性实例包括习惯性流产、卵巢囊肿或月经相关的疾病或障碍。
炎性的全身性疾病或障碍的非限制性实例包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、脓毒性休克、中毒性休克综合征和恶病质。
传染性疾病或障碍的非限制性实例包括慢性传染性疾病或障碍、亚急性传染性疾病或障碍、急性传染性疾病或障碍、病毒性疾病或障碍、细菌性疾病或障碍、原生动物性疾病或障碍、寄生虫性疾病或障碍、真菌性疾病或障碍、支原体性疾病或障碍、坏疽、脓毒病、朊病毒性疾病或障碍、流感、肺结核、疟疾、获得性免疫缺陷综合征和严重急性呼吸综合征。
炎性的移植相关的疾病或障碍的非限制性实例包括移植物排斥、慢性移植物排斥、亚急性移植物排斥、急性移植物排斥、过急移植物排斥和移植物抗宿主疾病或障碍。示例性的植入物包括假体性植入物、乳房植入物、硅酮植入物、牙植入物、阴茎植入物、心脏植入物、人造关节、骨折修复装置、骨置换植入物、药物递送植入物、导管、起搏器、人造心脏、人造心脏瓣膜、药物释放植入物、电极和呼吸器插管。
炎性肿瘤的非限制性实例包括恶性肿瘤、良性肿瘤、实体瘤、转移瘤和非实体瘤。
炎性的肺疾病或障碍的非限制性实例包括哮喘、变应性哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病或障碍、结节病和支气管炎。
增生性疾病或障碍的一个实例是癌症。
本文使用的术语“约”是指±10%。
术语“包含”、“包括”、“具有”和它们的变化形式是指“包括但不限于”。
术语“由……组成”是指“包括且不限于”。
词语“示例性的”在本文中用于表示“充当一个实施例、实例或例证”。被描述为“示例性的”任意实施方案不一定解释为，与其它实施方案相比优选的或有利的，和/或排除 来自其它实施方案的特征的并入。
词语“任选地”在本文中用于表示“在有些实施方案中提供，且在其它实施方案中不提供”。本发明的任意具体实施方案可以包括多个“任选的”特征，除非这样的特征相矛盾。
除非上下文另外清楚地指明，本文使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数所指。例如，术语“一种化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括它们的混合物。
在本申请中，本发明的不同实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应当理解为对本发明范围的硬性限制。因此，范围的描述应当视作具有具体公开的所有可能的子范围以及在该范围内的单个数值。例如，诸如从I至6的范围的描述，应当视作具有诸如从I至3、从I至4、从I至5、从2至4、从2至6、从3至6等具体公开的子范围以及诸如1、2、3、4、5和6等在该范围内的单个数值。无论范围的宽度，这同样适用。
每当在本文中指示数值范围时，意在包括在指示范围内的任意引用的数值(分数或整数)。短语“范围是(第一个指示数字)至(第二个指示数字)/范围在(第一个指示数字)和(第二个指示数字)之间”和“范围是(第一个指示数字)至(第二个指示数字)/范围从(第一个指示数字)至(第二个指示数字)”在本文中互换使用，意在包括第一个和第二个指示数字和其间的所有分数和整数数值。
本文使用的术语“方法”是指完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括、但不限于，化学、药理学、生物学、生化和医学领域的从业人员已知的那些方式、手段、技术和程序或可以从已知的方式、手段、技术和程序容易地开发出的那些。
本文使用的术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转病症的进展，基本上改善病症的临床或美学症状，或基本上预防病症的临床或美学症状的出现。
应当理解，为了清晰在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征同样可以在单个实施方案中组合提供。相反，为了简洁，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以分开地或以任何合适的亚组合形式提供，或在适合本发明的任意其它 所述实施方案时提供。在不同实施方案的上下文中描述的某些特征不应当视作那些实施方案的必要特征，除非该实施方案在没有那些元素时不可实现。
上文描述的和在下面的权利要求
书部分中要求保护的本发明的不同实施方案和方面，可以得到下述实施例的实验支持。
实施例
现在参考下述实施例，所述实施例与以上的描述一起以非限制性方式例证本发明的有些实施方案。
实验方法
血浆浓度测量
使用HPLC-MS/MS (高效液相色谱法和串联的质谱测定法检测)试验，测定血浆中的VB-201浓度。关于5-500ng/ml (对于低剂量)和50_5000ng/ml (对于高剂量)的范围，进行校正。
药代动力学分析
使用非房室法，估测药代动力学参数，但是AUC (曲线下面积)除外，使用(log-)梯形法则作为在以前的波谷水平以上的面积，测定所述AUC。
使用PKWizard (由Russell Barbare和Shayne Gad博士开发)，进行所有计算，所 述 PKWizard 经过针对 WinNonlin (Pharsight Corp.)的验证,所述 WinNonlin 是 FDA 认可的有效程序。根据本领域使用的标准方法，由所述程序计算出药代动力学参数。
将前剂量时间设定为零，基于实际采血时间(按小时计算)，计算药代动力学特征。在LLOQ (定量下限；4.974ng/ml)以下的浓度假定为零。
高灵敏度C-反应蛋白(hsCRP)试验
使用CRP Latex试验试剂盒(Olympus)和AU400 .免疫分析仪(Olympus),测量血浆样品中的C-反应蛋白(CRP)水平。
细胞因子试验
根据生产商说明书，使用用于下述细胞因子的FlowCytomix人单一试剂盒(Bender Medsystems)，测定白介素-23 (IL-23)和干扰素-γ (IFN-γ)的血浆水平。使用 FacsCalibur(Becton Dickinson),获取样品。使用 FlowCytomix Pro 2. 2 软件,分析结
果O
迁移试验
从健康供体的全血中分离出人单核细胞(⑶14+细胞)。在使用Ficoll-Paque和leucosep试管从全血中分离出PBMC (外周血单核细胞)以后，使用特异性的⑶14微珠(Miltenyi Biotech)分离CD14+细胞。通过FACS分析，使用特异性的单克隆CD14抗体，验证⑶14+群体的纯度。对于化学引诱物(chemoattractant)而言，将RANTES (IOOng/ml)、MIP-la (巨噬细胞炎性蛋白-Ia ; 50ng/ml )、MCP_1 (单核细胞趋化蛋白-I; 50ng/ml)或MCP-3 (50ng/ml)溶解于2%胎牛血清/RPMI-1640中，并置于QCM 24-孔迁移试验板(Corning-Costar)的下室处。用溶剂(1%乙醇/PBS)或8 μ M (或在I. 7-17 μ M之间的不同浓度，未显示)的VB-201，预温育⑶14+细胞30分钟。如下进行迁移试验将300，000个处理过的细胞接种在上室中，随后温育3-4小时，然后通过FACS (荧光活化细胞分选)测定迁移的细胞的数目。
安全性和耐受性评价
通过评价异常发现在下述测量中的发生率，判断VB-201的安全性和耐受性
生命体征收缩压和舒张压、心率、呼吸频率、体温；
体格检查；
12导心电图；
血液样品的实验室试验全血细胞计数、凝血酶原时间/部分凝血致活酶时间、LDL-和HDL-胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、葡萄糖、血尿素氮、钠、钾、肌酸酐、钙、磷、肌酸酐磷酸激酶、乳酸脱氢酶、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶、Y -谷氨酰基转移酶、碱性磷酸酶、蛋白、白蛋白、总胆红素、总IgM和IgG抗体、白介素-12/23p40、肿瘤坏死因子-α和白介素_6、以及常规尿分析；和
根据良好临床试验规范的标准，评价所有不利事件是否认为严重，是否认为与所研究的药剂有关。
将治疗突发性不利事件定义为，在施用第一剂量的VB-201当时或之后且在施用最后剂量以后不超过30天开始的任何不利事件，或者，在第一剂量时处于进行中且在治疗过程中发生严重性或频率方面的恶化的任何不利事件。
实施例I
单次剂量的VB-201的安全性、耐受性和药代动力学
研究设计
进行随机的、双盲的、安慰剂对照的研究，以便研究口服施用的单次剂量的VB-201的安全性、耐受性和药代动力学。
所有受试者都是健康的男性志愿者。5个组群(各自6位受试者)接受1、3、10、30或50mg VB-201的单次剂量。 ο位受试者接受安慰剂。所述vb-201配制在具有Eudragit 肠溶包衣的明胶胶囊中。
在给药前和给药后O. 25,0. 5、1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、4、4· 5、5、6、7、8、10、12、16、48、72和168小时，采集血液样品。
临床药代动力学
在图I中显示了 VB-101随时间的平均血浆浓度。
从所述数据计算出各种药代动力学参数，并显示在下面的表I中。关于主要靶参数AUC (浓度-时间曲线下面积)和Cmax (最大血浆浓度)，进行相对生物利用度的评价。
将主要靶参数的log-转化值应用于具有下述效应的方差分析(ANOVA)模型序列(sequence)、序列内的受试者、时段和治疗。基于AN0VA,计算出治疗的90%置信区间。
表I :在单剂量施用1、3、10、30和50mg VB-201以后，血浆中的VB-201的药代动
力学参数(将结果表示为平均值土标准差，范围显示在括号中)
权利要求
1.一种包含Img至IOOmg VB-201和药学上可接受的载体的药物组合物单元剂型,所述药物组合物单元剂型被配制成用于口服给药。
2.VB-201在生产用于治疗或预防炎性疾病或障碍的药剂的单元剂型中的用途，所述单元剂型包含Img至IOOmg VB-201，且被配制成用于口服给药。
3.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 IOmg VB-201。
4.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 20mg VB-201。
5.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 30mg VB-201。
6.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 40mg VB-201。
7.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 50mg VB-201。
8.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 60mg VB-201。
9.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 70mg VB-201。
10.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 80mg VB-201。
11.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 90mg VB-201。
12.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 IOOmg VB-201。
13.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 IOmg 至 30mg VB-201。
14.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 15mg 至 25mg VB-201。
15.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 18mg 至 22mg VB-201。
16.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 70mg 至 90mg VB-201。
17.根据权利要求
1-2中任一项所述的药物组合物单元剂型或用途，其中所述单元剂型包含 75mg 至 85mg VB-201。
18.根据权利要求
I和3-17中任一项所述的药物组合物单元剂型，所述药物组合物单元剂型被包装在包装材料中，且在所述包装材料中或表面上用印刷字体标识其用于治疗或预防炎性疾病或障碍。
19.根据权利要求
18所述的药物组合物单元剂型，所述药物组合物单元剂型被标识为每天使用I次。
20.根据权利要求
18-19中任一项所述的药物组合物单元剂型，所述药物组合物单元剂型被标识为这样使用日剂量由I或2个单元的药物组合物单元剂型组成。
21.根据权利要求
20所述的药物组合物单元剂型，所述药物组合物单元剂型被标识为这样使用日剂量由I个单元的药物组合物单元剂型组成。
22.根据权利要求
18-21中任一项所述的药物组合物单元剂型，所述药物组合物单元剂型被标识为在进食过程中或之后使用。
23.一种治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
24.一种治疗或预防银屑病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
25.一种治疗或预防类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
26.一种治疗或预防炎症的方法，所述炎症选自颈动脉炎症和主动脉炎症，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述治疗有效量的范围是Img/ 天至 IOOmg/ 天。
27.根据权利要求
23-26中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的VB-201每天施用I次。
28.一种治疗或预防炎性疾病或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
29.根据权利要求
28所述的方法，其中所述施用每天进行I次。
30.根据权利要求
28和29中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的范围是Img/ 天至 IOOmg/ 天。
31.一种治疗或预防银屑病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
32.—种治疗或预防类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
33.一种治疗或预防炎症的方法，所述炎症选自颈动脉炎症和主动脉炎症，所述方法包括给有此需要的受试者口服施用治疗有效量的VB-201，其中所述施用每天进行I或2次。
34.根据权利要求
31-33中的任一项所述的方法，其中所述施用每天进行I次。
35.根据权利要求
31-34中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量的范围是Img/天至IOOmg/天。
36.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是IOmgVB-201/天。
37.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是20mgVB-201/ 天。
38.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法其中所述治疗有效量是30mgVB-201/天。
39.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是40mgVB-201/ 天。
40.根据权利要求
23-3 5中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是5 OmgVB-201/ 天。
41.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是60mgVB-201/天。
42.根据权利要求
2 3-3 5中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是7 OmgVB-201/天。
43.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是80mgVB-201/ 天。
44.根据权利要求
23-3 5中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是9 OmgVB-201/天。
45.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是IOOmgVB-201/ 天。
46.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是在IOmg至30mg VB-201/天的范围内。
47.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是在15mg至25mg VB-201/天的范围内。
48.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是在18mg至22mg VB-201/天的范围内。
49.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是在70mg至90mg VB-201/天的范围内。
50.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，其中所述治疗有效量是在75mg至85mg VB-201/天的范围内。
51.根据权利要求
23-35中的任一项所述的方法，所述方法包括施用I或2个单元的根据权利要求
I和3-17中任一项所述的药物组合物单元剂型。
52.根据权利要求
51所述的方法，所述方法包括施用I个单元的所述药物组合物单元剂型。
53.根据权利要求
23-51中的任一项所述的方法，其中治疗有效量的VB-201是在进食过程中或之后施用。
54.根据权利要求
18-22中任一项所述的药物组合物单元剂型、根据权利要求
2-16中任一项所述的用途或根据权利要求
23和28-30中的任一项所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍与内源性氧化的脂质有关。
55.根据权利要求
18-22中任一项所述的药物组合物单元剂型、根据权利要求
2-16中任一项所述的用途或根据权利要求
23和28-30中的任一项所述的方法，其中所述炎性疾病或障碍选自特发性炎性疾病或障碍、慢性炎性疾病或障碍、急性炎性疾病或障碍、自身免疫性疾病或障碍、传染性疾病或障碍、炎性的恶性疾病或障碍、炎性的移植相关的疾病或障碍、炎性的变性疾病或障碍、超敏反应相关的疾病或障碍、炎性的心血管疾病或障碍、炎性的脑血管疾病或障碍、周围血管疾病或障碍、炎性的腺性疾病或障碍、炎性的胃肠道疾病或障碍、炎性的皮肤疾病或障碍、炎性的肝脏疾病或障碍、炎性的神经学疾病或障碍、炎性的肌肉-骨骼疾病或障碍、炎性的肾脏疾病或障碍、炎性的生殖疾病或障碍、炎性的全身性疾病或障碍、炎性的结缔组织疾病或障碍、炎性的肿瘤、坏死、炎性的植入物相关的疾病或障碍、炎性的衰老过程、免疫缺陷疾病或障碍、增生性疾病或障碍和炎性的肺疾病或障碍。
56.根据权利要求
55所述的药物组合物单元剂型、用途或方法，其中所述疾病或障碍选自银屑病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、动脉粥样硬化、颈动脉炎症和主动脉炎症。
专利摘要
本文公开了被配制成用于口服给药的、包含1mg至100mgVB-201和药学上可接受的载体的单元剂型，以及用于治疗炎性疾病或障碍的治疗方案，所述治疗方案包括每天1次或2次地口服施用VB-201。
文档编号A01N57/00GKCN102834011SQ201180009408
公开日2012年12月19日 申请日期2011年1月5日
发明者Y·科亨, N·谢尔, I·门德尔, N·雅各布, E·布赖特巴特 申请人:脉管生物生长有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan