专利名称：治疗化合物及相关的使用方法
技术领域：
本申请要求2009年12月31日 提出的题目为“治疗化合物及相关的使用方法”美国临时申请号61/291，544 ;2009年12月31日提出的题目为“治疗化合物及相关的使用方法”的61/291，550 ;和2009年12月31日提出的题目为“治疗化合物及相关的使用方法”的61/291，554的优先权，将它们的全部内容作为参照引入本说明书中。
背景技术：
突触受体的酪氨酸磷酸化作用和信号分子调节突触的活性。许多在在大脑内特异性表达的蛋白质酪氨酸磷酸酶已被确定，包括STEP(纹状体富含酪氨酸磷酸酶，也称作PTPN5) ο近来的证据暗示STEP在突触可塑性中起着重要的作用，参见(Braithwaite SP,et al. , (2006), Trends Neurosci,29(8) :452 ；Baum ML, et al. , (2010), Commun IntegrBiol,3(5) :419)。STEP在中枢神经系统的神经元内特异性表达。如它的名称所显示的，最高的表达水平是在纹状体内。然而，更多近来的研究发现STEP在包括新大脑皮质、杏仁体、海马、和胚胎脊髓的多个大脑区域中以较低的水平表达。人们已经确定了 STEP调控的4组蛋白质促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)、酪氨酸激酶Fyn、N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体复合物(特别是NR2B亚基)和AMPA受体(特别是 GluR2，(Zhang Y, et al.，(2008)，J Neurosci，28 (42) :10561)) 最近也发现了 STEP的另外3个新的底物富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(Pyk2 ；Xu J，et al.，(2010)，Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)、脆性 X 智力低下蛋白(FMRP)(Goebel-Goody SM, et al. , (2010), Abstracts of the Society for NeuroscienceMeetings)和细胞死亡调解子 Bak(Fox JL, et al.，(2010)，EMBO J，29(22) :3853)。作为MAPK家族中的一个成员的胞外信号调节激酶(ERK)的酪氨酸磷酸化作用对于许多大脑区域中突触可塑性的表达和维持是必需的，且该ERK路径的中断导致学习和记忆的中断。这些src及Pyk2激酶的的功能之一是使NMDA受体磷酸化，从而调节NMDA受体的通道电导性能并促进它们朝向神经元质膜的表面运动。通过酪氨酸残基的磷酸化作用激活Pyk2及Fyn酪氨酸激酶。酪氨酸1452上的NR2B磷酸化作用抑制了受体的内吞作用。通过分别将NR2B或其关联的激酶、Pyk2及Fyn中的任一个去磷酸化，STEP作为NMDAR介导的信号的直接或间接的阻碍而作用。长时程增强(LTP)和长时程抑制(LTD)多种形式的诱导需要AMPA、NMDA受体和MAPK的活化。海马的LTP在缺乏STEP的阿尔兹海默的转基因小鼠模型中增加(Zhang Y，et al. ， (2010)，Proc Natl Acad Sci U S A,107(44) :19014)。 NR2B和 AMPA 受体表面表达在STEP KO小鼠中增加。在组I代谢型谷氨酸受体I (mGluR)介导的LTD中的AMPA受体内吞作用由酪氨酸磷酸酶介导。由组I的mGLuR活化所诱导的AMPA受体内吞作用在STEP KO小鼠中被阻断，这暗示STEP也可能控制了 mGluR介导的LTD。抑制STEP活性的化合物应该模拟使用STEP KO所观察到的效果，且可能对处理由异常的NMDA-受体(NMDA-Rs)及/或MAP激酶通路信号介导的情况有用。这两种情况可能介导认知、学习和记忆、神经发育，并且也有可能影响神经元塑性、痛知觉、情绪和焦虑、及神经内分泌调控。NMDA-Rs 的调节STEP降低了 NMDA-Rs的酪氨酸磷酸化水平。较少的磷酸化NMDA-Rs具有较低的电导状态，从而允许较少的电流和较少的离子通过。因此，该NMDA-Rs较低功能性地活化(Alvestad RM, et al.，(2003)，J Biol Chem,278(13) :11020)，这将导致精神分裂症。NMDA-Rs的机能不足已与精神分裂症相似。例如，在NMDA型谷氨酸受体中苯环己哌啶、氯胺酮、及其他非竞争性拮抗剂可使病人的症状恶化(Lahti AC，et al.，(1995)，Neuropsychopharmacology, 13(1) :9),且可能在志愿者中产生一系列类似于精神分裂症患者的精神病症状。NMDA-R功能不足也和精神病和药物成瘾有关(Javitt DC and Zukin SR，
(1991),AmJ Psychiatry, 148 (10) : 1301)。在小鼠中的非典型的抗精神病药物氯氮平和利培酮的慢性治疗导致由STEP识别的ERK、NR2B和Pyk2在酪氨酸残基上的磷酸化显著增加(Carty NC, et al. , (2010), Abstracts of the Society for Neuroscience Meetings)。 上述抗精神病药的治疗也增强cAMP和STEP磷酸化作用。由于已知PKA介导的STEP的磷酸化作用使STEP失去活性，结果暗示STEP抑制介导抗精神病药物的有益效果。最近的研究已将异常NMDA-R活性和STEP的表达与在阿尔兹海默的疾病或表达突变APP的转基因小鼠(Tg2576小鼠)中观察到的认知衰退联系起来(Snyder EM, et al.，(2005) ,Nat Neurosci,8(8) 1051 ；Hynd MR,et al.，(2004)，J Neurochem,90(4) :913 ；Kurup P,et al.，(2010)，Channels (Austin)，4 (5))。更具体而言，在物体辨识能力测试中，STEP KO小鼠对于PCP诱导的兴奋性运动和PCP诱导的认知缺陷不敏感(Carty NC, et al. , (2010), Abstracts ofthe Society for Neuroscience Meetings)。与表达 STEP 的 Tg2576 小鼠相比，缺乏 STEP基因的Tg2576在海马LTP和不同的行为认知任务中显示了对缺陷的挽救。虽然上述结果表明STEP抑制剂可能代表一类可治疗与精神分裂症相关的阳性症状和认知缺陷的新型药物。经由NMDA-Rs调节谷氨酸能神经传递的药物也可能在治疗情绪和焦虑症中有用。NMDA-R拮抗剂的给予在患有焦虑症的啮齿动物模型中具有抗焦虑效果(Falls let al.，
(1992),J Neurosci,12(3) 854 ；Miserendino MJ, et al., (1990), Nature,345(6277)716) ο如氯胺酮等NMDA-Rs拮抗剂已显示对耐药的单相抑郁症有效(Machado-Vieira R,et al. , (2009), Pharmacol Ther,123(2) :143)。已提出在细胞和亨廷顿病(HD)的小鼠模型中，在突触(与ERK活化相关的促存活)与突触外(与P38活化相关的促凋亡)位置的INMDA受体的活性的平衡异常(Milnerwood AJ, et al. ,Neuron, 65 (2) :178)。HD 的 YAC 128 小鼠模型(在亨廷顿蛋白上含有多个谷氨酰胺重复)显示了突触外的NMDA受体(NR2B亚基)的活性增加且需要p38及胱天蛋白酶-6分裂活化。在YAC128小鼠中，NR2B突触的表达与STEP的高表达和活性及 NR2B 表达和憐酸化作用的减少有关(Gladding CM, et al. , (2010), Abstracts of theSociety for Neuroscience Meetings)。突触外的NMDA受体对经由I丐蛋白酶介导的STEP切割和P38的活化而优选地与兴奋性中毒有关(Xu J，et al. , (2009), J Neurosci，29 (29)9330)。STEP活性的抑制可能因此将平衡移向NMDA受体/ERK突触的促存活信号通路。ERK通路的调节例如在中枢神经系统(CNS)中，STEP抑制可能转化为ERK1/2激酶的活化。在CNS中ERK通路的活化能够调节参与细胞弹性的神经营养通路。ERK信号经由STEP的抑制作用直接影响Bak磷酸化以促进细胞存活(Fox JL, et al.，(2010), EMBO J，29(22) :3853)。BDNF和其他神经营养蛋白能够抑制细胞凋亡，并经由ERK通路的刺激在体外和体内增加不同类型的CNS神经元的细胞存活。对于双相性精神障碍有效的情绪稳定剂例如丙戊酸盐和锂，可以为ERK活性的有效激活剂。认为上述对于ERK活化的效果是在经治疗的双相性精神障碍患者的体外或脑内观察到的情绪稳定剂的神经营养作用的原因，参见(Engel SR，et al. , (2009), Mol Psychiatry, 14 (4) :448 ；Chen G and Manji HK, (2006), Curr OpinPsychiatry,19 (3) :313 ;Machado_Vieira R, et al., (2009), Bipolar Disord,llSuppl292)。显示在体内STEP活性的破坏激活了 MAPK通路，导致在毛果芸香碱诱导的癫痫持续状态之后显著地挽救了神经元细胞凋亡(Choi YS, et al.，(2007)，J Neurosci，27 (11)2999)。细胞弹性增加可因此限制或减少在许多神经障碍中的神经元损失。最近的研究表明STEP抑制在脆性X染色体综合征(FXS)中的积极作用。该疾病起因于编码脆性X智力低下蛋白(FMRP)的fmrl基因的突变。STEP与FMRP结合且其表达在FXS中失调。FMR KO小鼠模型显示出听源性癫痫发作。缺少STEP基因的FMR KO小鼠的上述癫痫发作显著减 少(Goebel-Goody SM, et al. , (2010), Abstracts of the Society for NeuroscienceMeetings)，暗示STEP调节剂可能是FXS的治疗方式。现有技术公开了多种取代杂环化合物。例如，W002/062767公开了喹唑啉衍生物；W003/000188公开了喹唑啉和其用途；W02005/042501公开了治疗中枢神经系统疾病的去甲肾上腺素重摄取抑制剂；W02006/058201公开了杂环和双环化合物、组合物及方法；W02007/104560公开了取代的4-氨基-喹唑啉衍生物作为代谢型谷氨酸受体和使用其制备药物的用途；W02007/133773公开了 CDKI通路抑制剂；W02008/009078公开了治疗病毒感染有用的4，6-01^-及2，4，6-三取代喹唑啉衍生物；W02009/000085公开了作为门控离子通道的调节剂有用的喹啉和喹唑啉衍生物；US2009/0143399公开了蛋白激酶抑制剂；及日本公开号2007-084494A公开了取代双环化合物。
发明内容
本发明的课题在于公开一种化合物、含有该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗精神分裂症或认知缺陷等疾病的方法。本发明公开的化合物包括调节(例如抑制)STEP活性的含有喹啉及喹唑啉的化合物。如下述项I 42所述，本发明提供一种治疗化合物、含有该化合物的药物组合物、该化合物的用途及治疗或预防下述项I至42中所描述的疾病的方法。项I.式⑴表示的化合物或其盐，
权利要求
1.式(I)表示的化合物或其盐，
2.如权利要求I所述的通式(I)表示的化合物或其盐， 其中 A为CR4或N ;B为芳基、环基或5元或6元杂芳基； m 为 0、1、2、3、4 或 5 ； η 为 0、1、2、3 或 4 ; E为芳基或5元杂芳基； 当E为芳基时，η为0、1、2、3或4 ;当E为5元杂芳基时，η为0、1、2或3 ; L为NR5、S、O或直接键合； X及Z中的一个为N，另一个为CH;P 为 0、1、2、3 或 4 ; R1 > R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2, -C(O) 0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环; R4为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烧基、烧基氣基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb\ -NRcC(Y)Rc\ _NRbRb’、-OC(O)NRbRb’、-NRcC (O) 0RC’、-SO2NRbRb,、-NRcSO2Rc,、-NRcC (Y) NRbRb’、_0Rd、_SRd’、-C (Y) Re 或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代； R5为氢；或者当m不为O时，R5及I个R1可以与它们连接的原子一起形成选择性取代的杂芳基环或杂环基环； R6各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R7取代； R7各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基 烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R9取代； R9各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb ’、-ORd、-SRd’、-C (Y) Re 或-S (0) qRf ； Y为0或S ; q为I或2 ;及 Ra、Rb、Rb’、Rc、R。’、Rd、Rd’、Re 及 Rf 各自独立地为氢、C1-C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8 炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代、卤代烷基、齒代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲娃氧基、甲娃氧基烧基、甲娃烧基烧氧基或甲娃烧基烧氧基烧基； 其中，当B为苯基时，2个R1未一起形成吡唑环； 当B为苯基时，R2不为
3.如权利要求2所述的通式(I)表示的化合物或其盐， 其中 A为CH或N ; B为芳基、环基或5元或6元杂芳基； m 为 0、1、2、3 或 4 ; E为芳基或5元杂芳基； η为0、1或2 ; 当E为芳基时，η为0、1或2，当E为5元杂芳基时，η为O或I ; P为0、1或2 ; R1 > R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烧基、烧基氣基烧基、_■烧基氣基烧基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、氧代、-NO2, -C(O)ORa、-C (Y) NRbRb’、-NRbRb ’、-OC (O) NRbRb’、-NRcC (Y) Rc ’、-SO2NRbRb ’、_0Rd、_SRd’、-C (Y) Re 或-S (0)qRf,所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代；其中，2个R1与它们连接的原子一起可以形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环； R6各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、杂环基烷基、羟基烷基、齒代、齒代烷基、齒代烷氧基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2, -C (O) 0R\ -C (Y) NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>、_NRbRb’、-ORd 或-C (Y)R%所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代； R7各自为氧代 '及 Ra、Rb、Rb’、Rc、R。’、Rd、Rd’、Re 及 Rf 各自独立地为氢、C1-C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8 炔基、酰基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基、杂环基烷基、卤代烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基。
4.如权利要求3所述的通式(I)表示的化合物或其盐， 其中 B或2个R1与B可以一起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己稀基、色稀基、四氣喧喔琳基、四氣异喧琳基、四氣喧琳基、_■氣喧琳基、喧琳基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、二氢异苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并苯硫基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基； E为苯基、噻吩基或吡咯基； 当E为苯基时，η为I或2 ;当E为噻吩基时，η为O或I ; R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、批啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌淀基、批略烧基、吗琳基、~■氧戍环基、苯基烧基、硫代吗琳基烧基、批略烧基烧基、吗琳基烧基、喊淀基烧基、喊嚷基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烧基、烧基氣基烧基、_■烧基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)ORa、-C (Y) NRbRb’、-NRcC (Y) Rc ’、_NRbRb’、-OC (O) NRbRb ’、-SO2NRbRb ’、_0Rd、_SRd’、-C (Y) Re 或-S (0),Rf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代； R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2, -C(O) 0R\ -NReC⑴Rc>、-C (Y) NRbRb’、_NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd 或-C (Y) Re ;及 R\Rb、Rb’、R。、R。’、Rd>Rd’、Re 及 Rf 各自独立地为氢、C1-C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8 炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、齒代烷基或烷氧基烷基。
5.如权利要求3所述的通式(I)表示的化合物或其盐， 其中 B或2个R1与B —起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异~■氧氣杂却基、_■氧异苯并咲喃基、苯并咲喃基、苯并唾吩基、苯并间_■氧杂环戍稀基、Π引噪基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、二氢环戊苯硫基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基或吡啶基； E为苯基、噻吩基或吡咯基； 当E为苯基时，η为0、1或2 ;当E为噻吩基时，η为O或I ; R1、R2及R3各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌淀基、批略烧基、吗琳基、~■氧戍环基、苯基烧基、硫代吗琳基烧基、批略烧基烧基、吗琳基烧基、喊淀基烧基、喊嚷基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烧基、烧基氣基烧基、_■烧基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2、氧代、-C(O)0Ra、-c (Y) NRbRb’、-NRbRb ’、-NRcC (Y) Rc’、-OC (O) NRbRb ’、-SO2NRbRb ’、_0Rd、_SRd’、-C (Y) Re 或-S (O),Rf，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代； R6各自独立地为C1-C8烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、吗啉基烷基、二烷基氨基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、氧代、-CN、-NO2, -C(O) 0R\ -NReC⑴Rc\-C⑴NRbRb’、-NRbRb’、烷氧基烷基、-ORd或-C⑴R%所述基团中的每一个选择性地被1_3个R7取代； R7为氧代；及 R\Rb、Rb’、R。、R。’、Rd>Rd’、Re 及 Rf 各自独立地为氢、C1-C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8 炔基、C3-C8环烷基、苯基、吡啶基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、硫代 吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、噻唑基烷基、吡唑基烷基、吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、二烷基氨基烷基、哌啶基烷基、苯并间二氧杂环戊烯基烷基、二氢苯并二氧杂环己烯基烷基、苯并 噻吩基烷基、C3-C8环烷基烷基、噁唑烷基烷基、齒代烷基或烷氧基烷基。
6.如权利要求5所述的通式(I)表示的化合物或其盐， 其中 R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C (O) ORa、-C (Y) NRbRb’、-NRcC (Y)Rc>、-S02NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (O) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R6取代； R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、吡咯烧基烧基、吗琳基烧基、喊淀基烧基、喊嚷基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-NO2, -C (O) 0Ra、-C ⑴ NRbRb’、_NRbRb’、-OC (O) NRbRb’、-ORd 或-C ⑴ Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R6取代； R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、_NRbRb’或-0Rd，所述基团中的每一个选择性地被n个R6取代。
7.如权利要求4或6所述的通式(I)表示的化合物或其盐， 其中 R1为C1-C8烷基、苯基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、C3-C8环烷基、二氧戊环基、苯基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2、-C (O) ORa、-C (Y) NRbRb’、-NRcC (Y)Rc’、-SO2NRbRb,、-ORd, -SRd’、-C ⑴ Re 或-S (O) qRf ； R2为C1-C8烷基、C2-C8炔基、苯基、噻吩基、吡啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、呋喃基、嘧啶基、异噁唑基、吡唑基、C3-C8环烷基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基烷基、批咯烷基烷基、吗啉基烷基、哌啶基烷基、哌嗪基烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、甲硅氧基炔基、-CN、-N02、-C (O) ORa、-C (Y) NRbRb’、_NRbRb’、-OC (O) NRbRb’、-ORd、-C (Y) Re 或-S (O) qRf ； R3为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、_NRbRb’或-ORd。
8.如权利要求7所述的通式(I)表示的化合物或其盐，其中 B或2个R1与B —起形成的基团为苯基、二氢茚基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并二氧杂环己烯基、色烯基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢吲哚基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、异二氢氮杂茚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、四氢苯并噻吩基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噻二唑基或吡啶基；m 为 1、2、3 或 4 ； R1为C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、-CN、氧代、-NO2, -C(O)ORa、-C (Y) NRbRb ’、-NRcC (Y) Rc ’、-SO2NRbRb,、-ORd、或-S (O) qRf ； R2为C1-C8烷基、C3-C8环烷基、硫代吗啉基烷基、吡咯烷基烷基、吗啉基烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基烷基、-CN、-N02、-C (O) ORa、-C (Y) NRbRb’、_NRbRb’、-ORd、-C (Y) Re 或-S (O) qRf ； R\Rb、Rb’、R。、R。’、Rd>Rd’、Re 及 Rf 各自独立地为氢、C1-C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8 炔基、C3-C8环烷基、苯基、二氢茚基、吗啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基、苯基烷基、噻吩基烷基、吡啶基烷基、四氢吡喃基烷基、二氢茚基烷基、四氢呋喃基烷基、羟基烷基、吗琳基烧基、卩比略烧基烧基、_■烧基氣基烧基、喊淀基烧基、苯并间_■氧杂环戍稀基烧基、_■龜!苯并~■氧杂环己稀基烧基、C3-C8环烧基烧基、齒代烧基或烧氧基烧基。
9.如权利要求I所述的通式(II)表示的化合物或其盐， 其中L 为 CR4R5、O、C (O)、NR6C (O)或 NR7 ； A为N ; X1、X2、X3、X4及X5各自独立地为CH或N，条件是X1、X2、X3、X4及X5中的至少两个为N ； η 为 0、1、2、3 或 4 ;P 为 0、1、2 或 3 ； R1为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基、环基烷基或杂环基烷基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代；其中，R1或R9选择性地与R4、R5> R6或R7中的一个、及它们连接的原子一起形成选择性地被1-3个R10取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环； R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R11取代；R4> R5> R6及R7各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烷氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (O) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb ’、-ORd、-SRd’、-C (Y) Re 或-S (0) qRf ； R9> R10及Rn各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-0Rd、-SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R12取代；其中，2个R8、2个R9、2个Rltl或2个R11选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环；R12 为-ORd ； Y为O或S ; q为I或2 ;及 Ra、Rb、Rb’、Rc、R。’、Rd、Rd’、Re、Re’ 及 Rf 各自独立地为氢、C「C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
10.如权利要求9所述的通式(II)表示的化合物或其盐， L 为 NR7 ; η为0、1或2 ; P为O ; R1为C1-C8烷基、芳基或杂芳基； R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、芳基、卤代、杂环基烷基、-NRcC(Y)Rc, _NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代； R7为氢；及 R\R10及R11各自独立地为C1-C8烷基、杂环基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C (O)0Ra、-C (Y) NRbRb’、-ORd 或-C (Y) Re ； Y为O; R\ Rb、Rb’、Rc> Rc>、Rd> Rd’、R% Re>及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基或杂芳基。
11.如权利要求10所述的通式(II)表示的化合物或其盐， 其中 R1为C1-C8烧基、苯基或苯并间_■氧杂环戍稀基； R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)R\ _NRbRb’或-ORd ； R9独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C(O)0Ra、-C (Y) NRbRb’、-ORd 或-C (Y) Re ;及 Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基。
12.如权利要求10所述的通式(II)表示的化合物或其盐， 其中R1为C1-C8烧基、苯基或苯并间_■氧杂环戍稀基； R2及R3各自独立地为氢、C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y)R\ _NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R11取代； R9> R10及Rn各自独立地为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、-CN、-C (O) ORa、-C (Y) NRbRb’、-ORd 或-C (Y) Re ;及 Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd’、Re、Re’及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、四氢吡喃基、苯基或吡啶基。
13.如权利要求12所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中 R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC(Y) Rc\ -NRbRb’或-ORd，所述基团中的每-个选择性地被1-3个R11取代； R3为氢； R9为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C (O) ORa或-C (Y) NRbRb’ ；及 R11为C1-C8烷基、吗啉基、四氢吡喃基、齒代、-CN、-ORd或-C⑴P。
14.如权利要求11或13所述的通式(II)表示的化合物或其盐，其中 R2为C1-C8烷基、苯基、卤代、吗啉基烷基、-NRcC⑴Rc"、-NRbRb’或-ORd ； R3为氢；及 R9 为卤代、卤代烷氧基、-CN、-C (O) ORa 或-C (Y) NRbRb’。
15.如权利要求I所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 A为CH或N ; L为O、直接键合或NH; X1、X2、X3、X4及X5中的一个为N，其它为CH ； m为1、2或3 ; η 为 1、2、3 或 4 ; R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、-C(Y)R'环基、环基烷基或杂环基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代； R2为芳基或杂芳基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代； R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个Rw取代；R7> R9及Rltl各自独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd、-SRd’、-C⑴Re或-S (O) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R12取代；其中，2个R7或2个R9选择性地与它们连接的原子一起形成选择性取代的环基环、杂环基环、芳基环或杂芳基环； R12独立地为C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、芳基、杂芳基、环基、杂环基、芳基烧基、杂芳基烧基、环基烧基、杂环基烧基、齒代、齒代烧基、齒代烧氧基、氣基烧基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、甲硅氧基、甲硅氧基烷基、甲硅烷基烷氧基、甲硅烷基烷氧基烷基、氧代、硫代、-CN、-NO2, -C(O)0R\ -C(Y)NRbRb’、-NRcC (Y) Rc>, _NRbRb’、-OC (0) NRbRb’、-NRcC (0) ORc\ -SO2NRbRb^ -NRcSO2Rc^ -NRcC (Y)NRbRb’、-ORd, -SRd’、-C⑴Re或-S (0) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1_3个R13取代；R13独立地为C1-C8烷基、卤代烷基、卤代、杂环基、环基、氧代或_C(Y)NRbRb’ ； Y为O或S ; q为I或2 ;及 Ra、Rb、Rb’、Rc、R。’、Rd、Rd' Re 及 Rf 独立地为氢、C1-C8 烷基、C2-C8 链烯基、C2-C8 炔基、酰基、环基、杂环基、芳基、齒代烧基、烧氧基烧基、烧基氣基烧基、_■烧基氣基烧基、杂芳基、环基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。
16.如权利要求15所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 m为I ; η为I ; R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、环基烷基、杂芳基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基或-C(O) R%所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代； R2为芳基、杂芳基或苯并呋喃基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代； R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd ； R6为氢或C1-C8烷基； R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、芳基、杂芳基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2、-C (O) 0R\ -C (O) NRbRb’、_NRbRb’、-ORd, -C (O) Re 或-S (O) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代； R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-^-^。)·1^’* -C (0)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代； R13独立地为C1-C8烷基、卤代或杂环基；及 R\ Rb、Rb’、Rc> Rc>、Rd> Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、环基、杂环基、芳基烷基、烷氧基烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
17.如权利要求16所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基异吲哚基、-C(O)R%二氢茚基、C3-C8环烷基、C3-C8环烧基烧基、喊淀基、吗琳基、批略烧基、氣杂环丁基或喊嚷基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代；R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基，所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代； R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd ； R6为氢或C1-C8烷基； R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、齒代、齒代烷基、齒代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2, -C (O) 0R\ -C (O) NRbRb’、_NRbRb’、-ORd, -C (O) Re 或-S (O) qRf ;及 R\ Rb、Rb’、Rc> Re’、Rd> Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
18.如权利要求16所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、噻唑烷基、异吲哚基、-C (O) R6、二氢茚基、C3-C8环烧基、C3-C8环烧基烧基、喊淀基、吗琳基、批略烧基、氣杂环丁基或喊嚷基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代； R2为苯基、萘基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烯基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、异噁唑基、吡唑基、二氢吲哚基或苯并异噁唑基、所述基团中的每一个选择性地被1-5个R9取代； R3或R4各自独立地为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基或-ORd ； R6为氢或C1-C8烷基； R7及R9各自独立地为C1-C8烷基、苯基、齒代、齒代烷基、齒代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、氧代、-CN、-NO2, -C(O) 0R\ -C(O)NRbRb’、_NRbRb’、-ORd, -C(O) Re 或-S (O) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代； R12独立地为C1-C8烷基、氧代、卤代、卤代烷基、-^-^。)·1^’* -C (0)Re，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R13取代； R13独立地为C1-C8烷基、卤代或吡咯烷基；及 R\ Rb、Rb’、Rc> Re’、Rd> Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
19.如权利要求18所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 A为N ; R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd ； R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd ；R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C (O) 0Ra、-C(0)NRbRb’或-ORd，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代； R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-NO2, -C (O) NRbRb’、-C (O) 0R\ _NRbRb’、-ORd, -C (O) Re 或-S (O) qRf,所述基团中的每一个选择性地被1-3个R12取代；及 R\ Rb、Rb’、Rc> Re’、Rd> Rd’、Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、二氢苯并噁嗪基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
20.如权利要求17或19所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 A为N ; R3为氢、C1-C8烷基、卤代、卤代烷基、或-ORd ； R4为氢、C1-C8烷基、卤代、或-ORd ； R7为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、氧代、-C(O) 0R\ -C(0)NRbRb’或-ORd ； R9为C1-C8烷基、苯基、卤代、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基烷基、烷氧基烷基、-CN、-N02、-C (O) NRbRb’、-C (O) ORa、_NRbRb’、-ORd、-C (O) Re 或-S (O) qRf ;及 R\ Rb、Rb’、Rc> Re’、Rd> Rd’、Re及Rf独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、苯基烷基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、噁唑烷基烷基、咪唑基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、吡唑基烷基、四唑基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、苯并噁唑基烷基、吲唑基烷基、四氢呋喃基烷基、四氢呋喃基、二氢苯并噁嗪基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基或苯基。
21.如权利要求20所述的通式(III)表示的化合物或其盐， 其中 R1为氢、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基、羟基烷基、咪唑基、呋喃基烷基、吡啶基烷基、苯基烷基、噁唑基烷基、噻吩基烷基、异吲哚基、-C (O) R6、二氢茚基、C3-C8环烧基、C3-C8环烧基烧基、喊淀基、吗琳基、批略烧基、氣杂环丁基或喊嚷基，所述基团中的每一个选择性地被1-3个R7取代； R2为选择性地被1-5个R9取代的苯基；及 Ra、Rb、Rb’、Rc、Rc’、Rd、Rd' Re及Rf各自独立地为氢、C1-C8烷基、吡咯烷基、吗啉基、四氢吡喃基、烷氧基烷基、吗啉基烷基、四氢吡喃基烷基、吡啶基烷基、噻唑基烷基、吡咯基烷基、四氢呋喃基、烷基氨基烷基或苯基。
22.一种药物组合物，含有权利要求I 21中任一项所述的化合物或其盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
23.如权利要求22所述的药物组合物，用于预防或治疗中枢神经系统疾病。
24.如权利要求23所述的用于预防或治疗中枢神经系统疾病的药物组合物，其中，所述中枢神经系统疾病选自下述疾病组成的组精神分裂症；难治型、顽固型或慢性精神分裂症；情绪紊乱；精神障碍；情感障碍；双相I型障碍；双相II型障碍；抑郁症；内因性抑郁症；严重抑郁症；忧郁型和难治型抑郁症；情绪障碍；循环性情感障碍；恐慌发作;惊恐性障碍；广场恐怖症；社交恐惧症；强迫症；创伤后应激障碍；广泛性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转换障碍；疼痛障碍；疑病症；造作性精神障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性食欲缺乏；暴食症；睡眠障碍；适应障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏；医源性快感缺乏；心理或精神原因的快感缺乏；与抑郁症相关的快感缺乏；与精神分裂症相关的快感缺乏；精神错乱；认知缺损；与阿尔茨海默症、帕金森氏病及其它神经退行性疾病相关的认知缺损；由阿尔茨海默症引起的认知缺损；帕金森氏病及相关的神经退行性疾病；精神分裂症的认知缺损；由难治型、顽固型或慢性精神分裂症引起的认知缺损；呕吐；晕动病；肥胖；偏头痛；疼痛(持续性疼痛)；智力迟钝；自闭症障碍(自闭症)；妥瑞氏症；抽动障碍；注意力不足/过动症；品行障碍；及唐氏综合征。
25.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求I 21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐与药学上可接受的载体混合。
26.权利要求I 21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为药物的应用。
27.权利要求I 21中任一项所述的通式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐作为STEP抑制剂的应用。
28.一种治疗疾病的方法，得益于在受试者中STEP的调节，例如通过STEP抑制的活化，所述方法包括给予权利要求I 21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐。
29.如权利要求28所述的方法，其中，所述疾病为精神分裂症。
30.如权利要求28所述的方法，其中，所述疾病为认知缺陷。
31.如权利要求28所述的方法，其中，将式(I)、(II)或(III)表示的化合物与额外的治疗剂联合给予。
32.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为非典型抗精神病药物。
33.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂选自下述试剂阿立哌唑、氯氮平、齐拉西酮、利培酮、喹硫平、奥氮平、氨磺必利、阿塞那平、伊潘立酮、美哌隆、帕潘立酮、哌罗匹隆、舍吲哚及舒必利。
34.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂为典型抗精神病药物。
35.如权利要求28所述的方法，其中，所述额外的治疗剂选自下述试剂氟哌啶醇、吗茚酮、洛沙平、甲硫达嗪、吗茚酮、氨砜噻吨、哌咪清、氟奋乃静、三氟拉嗪、美索达嗪、氯普噻吨、氯丙嗪、奋乃静、三氟丙嗪及氯哌噻吨。
36.一种试剂盒,含有权利要求I 21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表不的化合物或其盐以及可接受的载体。
37.一种含有药物组合物的试剂盒，所述药物组合物包含权利要求I 21中任一项所述的式(I)、(II)或(III)表示的化合物或其盐及药学上可接受的载体。
38.式(IV)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药
39.式(V)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
40.式(VI)表示的化合物或其药学上可接受的衍生物或前药，
41.本发明所述的化合物。
全文摘要
本发明公开了一种使用化合物治疗障碍的方法，所述化合物调节纹状体富含酪氨酸磷酸酶(STEP)。典型的障碍包括精神分裂症和认知缺陷。
文档编号A61K31/52GK102883723SQ201080060265
公开日2013年1月16日 申请日期2010年12月30日 优先权日2009年12月31日
发明者铃木征希, 近藤一见, 栗村宗明, K·R·瓦尔卢鲁, 高桥彰, 黑田武志, 高桥永, 福岛多惠, 宫村伸, I·高希, A·道格拉, G·哈里曼, A·埃尔德, 清水聪, K·J·霍杰茨, J·S·纽科姆 申请人:大塚制药株式会社